季鳴，王麗，金晶，陳曉光

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所，北京 100730)

補(bǔ)體系統(tǒng)藥物研究進(jìn)展

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所，北京 100730)

補(bǔ)體系統(tǒng)作為機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的一部分，在吞噬異源物、清除免疫復(fù)合物和凋亡細(xì)胞以及參與獲得性免疫等方面起著重要的作用。補(bǔ)體系統(tǒng)的異常與感染、自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤等多種疾病密切相關(guān)。近年來，隨著對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的深入研究和分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，補(bǔ)體系統(tǒng)藥物的開發(fā)逐漸活躍，涉及多種補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)的疾病。本文主要從補(bǔ)體系統(tǒng)的組成、補(bǔ)體系統(tǒng)與疾病的關(guān)系以及補(bǔ)體系統(tǒng)藥物研發(fā)現(xiàn)狀等方面進(jìn)行論述。

補(bǔ)體系統(tǒng)；自身免疫系統(tǒng)疾?。荒[瘤；感染；補(bǔ)體抑制劑

補(bǔ)體系統(tǒng)是機(jī)體固有免疫的重要組成部分，由多達(dá)50多種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白組成，在機(jī)體抵御外源物、細(xì)胞裂解、炎性反應(yīng)、免疫復(fù)合物的溶解、清除凋亡細(xì)胞以及增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)等生命活動(dòng)中起著重要的作用[1-2]。

補(bǔ)體系統(tǒng)由通過級(jí)聯(lián)激活發(fā)揮作用的三大途徑組成，分別為由抗原抗體復(fù)合物激活的經(jīng)典途徑，由微生物表面的糖類物質(zhì)激活的凝集素途徑以及由補(bǔ)體成分3(C3)水解產(chǎn)物C3H2O或C3活性片段C3b結(jié)合Properdin而激活的替代途徑。不同補(bǔ)體途徑激活后，形成C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2b或C3bBb)，活化C5，最終經(jīng)過級(jí)聯(lián)反應(yīng)形成膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex，MAC)[1]。

1 補(bǔ)體系統(tǒng)的組成

補(bǔ)體系統(tǒng)成分復(fù)雜，含有50多種蛋白，根據(jù)作用的不同可分為激活因子、調(diào)節(jié)因子和補(bǔ)體受體。

1.1 激活因子 補(bǔ)體激活因子也就是補(bǔ)體固有成分，即參與補(bǔ)體激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)的各成分，包括經(jīng)典的C1-C9，凝集素途徑的MBL、MASP以及Factor B、Factor D等。在生理狀態(tài)下，這些成分都是以無活性的酶前體形式存在。當(dāng)補(bǔ)體系統(tǒng)激活后產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，最終生成膜攻擊復(fù)合物，作用于細(xì)胞膜形成小孔，最終導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡。

1.2 調(diào)節(jié)因子 補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子指可溶性或以膜結(jié)合形式存在的、調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化的一類蛋白，包括C1-INH、Factor I、C4BP、Factor H和Properdin(P因子，又稱備解素)等。補(bǔ)體激活的各個(gè)環(huán)節(jié)中，均受到補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的精細(xì)調(diào)節(jié)，如降解C3b和C4b調(diào)控其介導(dǎo)的調(diào)理作用；嚴(yán)密控制C3轉(zhuǎn)化酶的活性避免補(bǔ)體的持續(xù)激活；調(diào)控MAC的組裝；將過敏毒素C3a和C5a轉(zhuǎn)化為無活性或低活性物質(zhì)[3]。

1.3 補(bǔ)體受體 補(bǔ)體受體是一類膜蛋白，主要表達(dá)在免疫細(xì)胞膜表面，通過與激活的補(bǔ)體成分結(jié)合發(fā)揮包括增強(qiáng)招募白細(xì)胞到炎癥部位、促進(jìn)吞噬清除病原微生物、清除感染部位或血液系統(tǒng)中產(chǎn)生的免疫復(fù)合物等作用。補(bǔ)體受體包括過敏毒素受體、C3b及其衍生物相關(guān)補(bǔ)體受體以及C1q受體，見表1。

過敏毒素受體是C5a受體(C5aR，CD88)和C3a受體(C3aR)。C5aR是分子量為42kD的膜糖蛋白，屬于7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，與C5a和C5a-desarg具有高親和力。人的C3aR與C5aR類似，也屬于7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體，含482個(gè)氨基酸，其配體為C3a。

C3b及其衍生物相關(guān)補(bǔ)體受體，包括1型補(bǔ)體受體(CR1，CD35)、2型補(bǔ)體受體(CR2)、3型補(bǔ)體受體(CR3)、4型補(bǔ)體受體(CR4)，這些受體通過結(jié)合活性C3片段C3b及其降解產(chǎn)物iC3b和C3dg發(fā)揮生物學(xué)作用。

C1q受體又可分為cC1qR、qC1qR和VLA-2。cC1qR和VLA-2主要結(jié)合于C1q的膠原樣區(qū)域，而qC1qR主要結(jié)合于C1q的球狀頭部。

表1 補(bǔ)體受體

2 補(bǔ)體系統(tǒng)與疾病

由于補(bǔ)體系統(tǒng)在機(jī)體防御異源物、清除體內(nèi)免疫復(fù)合物、參與獲得性免疫等方面起著重要作用，補(bǔ)體系統(tǒng)的異常與自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤等多種疾病密切相關(guān)。目前研究報(bào)道的補(bǔ)體系統(tǒng)各成分缺陷的比例很低，西方國(guó)家的發(fā)生率為0.03%，但最新研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體抑制因子Factor H的多態(tài)性與高發(fā)病率的年齡相關(guān)黃斑變性密切相關(guān)。補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷引起的補(bǔ)體活性下降或功能紊亂會(huì)導(dǎo)致許多嚴(yán)重的疾病，如復(fù)發(fā)的嚴(yán)重感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、腎臟疾病、年齡相關(guān)黃斑水腫、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)、血管水腫等[4-8]。此外，補(bǔ)體系統(tǒng)亦與腫瘤密切相關(guān)[9]。

表2 補(bǔ)體蛋白缺陷相關(guān)疾病Tab.2 Complement protein deficiency related diseases

MPGN：膜增生性II型腎小球腎炎；aHUS：非典型性溶血性尿毒癥；AMD：年齡相關(guān)黃斑變性；HAE：遺傳性血管水腫。

2.1 感染

2.1.1 感染風(fēng)險(xiǎn)增加：在補(bǔ)體蛋白缺陷的患者中，增加感染風(fēng)險(xiǎn)是最常見的一類，這些缺陷主要是C2、C3、膜攻擊復(fù)合物(MAC，C5-C9)、Properdin以及Factor I[7,10]。C3的直接缺失使機(jī)體無法發(fā)揮調(diào)理素作用而容易感染革蘭氏陽性菌，而Factor I和Factor H的缺陷會(huì)增加機(jī)體感染化膿性細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)。MAC的缺失則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體無法攻擊細(xì)菌，造成革蘭氏陰性菌的感染。此外，補(bǔ)體受體CR3和CR4的缺陷也會(huì)引起白細(xì)胞粘附功能紊亂和復(fù)發(fā)的化膿性細(xì)菌感染。

2.1.2 全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)：目前，補(bǔ)體相關(guān)炎癥疾病研究較為深入的是敗血癥。敗血癥的特征是由補(bǔ)體介導(dǎo)的強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，即全身炎癥反應(yīng)綜合征。在敗血癥患者中，由于細(xì)菌感染，引起體內(nèi)免疫細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子、趨化因子和補(bǔ)體[11]。雖然補(bǔ)體系統(tǒng)在敗血癥中的具體機(jī)制尚不明確，但補(bǔ)體成分C3a、C4a和C5a在敗血癥患者中顯著增加，并且與其死亡結(jié)局呈正相關(guān)，推測(cè)C5a與其受體C5aR和C5L2在疾病進(jìn)展中發(fā)揮了重要的作用[12]。

2.2 自身免疫系統(tǒng)疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡 補(bǔ)體系統(tǒng)的缺陷也與SLE、脈管炎等自身免疫性疾病密切相關(guān)[7,13]。在補(bǔ)體經(jīng)典途徑中，C1、C2和C4以及C3缺陷的人易患SLE[14]，這與經(jīng)典途徑參與清除免疫復(fù)合物和凋亡細(xì)胞、介導(dǎo)補(bǔ)體依賴的B細(xì)胞耐受有關(guān)。此外， C1q缺陷會(huì)引起凋亡細(xì)胞的聚集，打破機(jī)體穩(wěn)態(tài)，增加體內(nèi)的自身抗原，進(jìn)而促進(jìn)SLE的發(fā)生[15]。

2.3 腎臟疾病

2.3.1 非典型性溶血性尿毒癥(aHUS)：非典型性溶血性尿毒癥的特征為微血管病變?nèi)苎载氀?、血小板減少和急性腎衰。50%以上的aHUS病例與補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子如Factor H、Factor I、MCP、C4BP、Factor B和C3存在突變或多態(tài)性以及產(chǎn)生Factor H自身抗體有關(guān)[16-18]。這些突變或多態(tài)性通常以雜合子的形式出現(xiàn)，并影響這些蛋白的分泌和功能。

2.3.2 膜增生性Ⅱ型腎小球腎炎(MPGN)：MPGN是一類嚴(yán)重的腎臟疾病，典型特征為電鏡下可見的電子密度沉積并伴有腎小球基底膜和系膜細(xì)胞增生。Factor H或C3缺失的人群易患此類疾病，此外機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)替代途徑中C3轉(zhuǎn)化酶的自身抗體(也叫腎炎因子C3NeF)也與MPGN有關(guān)[19]。

2.3.3 腎小球腎炎：腎小球腎炎是由于腎臟血管中免疫復(fù)合物引起補(bǔ)體過度激活而造成腎臟損傷的疾病[20]。C3及其調(diào)節(jié)蛋白Factor I和Factor H與腎小球腎炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[21]。Factor I和Factor H的缺失會(huì)導(dǎo)致C3調(diào)節(jié)的紊亂。此外，C1q敲除的小鼠可產(chǎn)生自身抗體，不能有效的清除凋亡細(xì)胞，易患免疫復(fù)合物引起的腎小球腎炎[22]。

2.4 腫瘤 一直以來，公認(rèn)的補(bǔ)體系統(tǒng)都被認(rèn)為是機(jī)體抵御腫瘤的重要手段[23]，然而隨著研究的不斷深入，這一觀點(diǎn)逐漸被改變，無論是補(bǔ)體系統(tǒng)本身還是補(bǔ)體活化產(chǎn)物，都直接或間接促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[24]。在小鼠黑色素瘤模型中，耗盡補(bǔ)體成分C3后可使T淋巴細(xì)胞激活，增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)[25]。敲除C3基因的小鼠移植卵巢癌后可檢測(cè)到C3，而該C3是由移植的卵巢癌細(xì)胞分泌的[26]，這些結(jié)果提示腫瘤可自分泌補(bǔ)體系統(tǒng)的某些成分促進(jìn)自身的生長(zhǎng)。此外，某些腫瘤細(xì)胞可以通過表達(dá)補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)，從而使腫瘤細(xì)胞逃避補(bǔ)體的攻擊，如結(jié)腸癌細(xì)胞Ls-174T表達(dá)的DAF、肺癌細(xì)胞NCI-H157表達(dá)的CD59等[27-28]。這些研究表明，補(bǔ)體系統(tǒng)激活過程中產(chǎn)生的過敏毒素C3a和C5a，在淋巴癌、卵巢癌、宮頸癌等腫瘤中可以通過作用于腫瘤細(xì)胞表面的相應(yīng)受體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[29-31]，同時(shí)腫瘤細(xì)胞亦可通過自分泌C3a和C5a，增強(qiáng)自身的侵襲能力[32]。此外，補(bǔ)體系統(tǒng)中的MAC存在亞溶解型，可通過激活腫瘤細(xì)胞的PI3K/Akt和ERK通路促進(jìn)腫瘤的惡性增殖[33-34]。隨著研究的深入，補(bǔ)體系統(tǒng)已逐漸成為了腫瘤藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)。

3 補(bǔ)體系統(tǒng)藥物

近年來隨著自身免疫性疾病和腫瘤免疫藥物的開發(fā)，針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的藥物研發(fā)已進(jìn)入了活躍期，但由于補(bǔ)體系統(tǒng)涉及50余種蛋白，調(diào)控機(jī)制復(fù)雜，其藥物的研發(fā)亦具有較大的挑戰(zhàn)[8,23,35-36]。

3.1 針對(duì)補(bǔ)體激活因子的藥物 在補(bǔ)體的經(jīng)典途徑、凝集素途徑以及替代途徑中，目前正在開發(fā)的靶點(diǎn)包括C1(C1q，C1r，C1s)、MASP、C2、C3、C5和C6等。針對(duì)C1q開發(fā)的單克隆抗體ANX005在動(dòng)物上對(duì)神經(jīng)退行性疾病顯示了良好的療效，目前處于臨床前研究階段，而針對(duì)C1s的單抗TNT009擬開發(fā)冷凝血癥、自身免疫性溶血性貧血等適應(yīng)癥，已進(jìn)入I期臨床[35]。Omeros公司同時(shí)開發(fā)了針對(duì)以MASP2為靶點(diǎn)的單抗OMS721和以MASP-3為靶點(diǎn)的單抗OMS902，前者即將開展III期臨床，用于開發(fā)aHUS[35]。針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的重要蛋白C3，多家公司都正在開發(fā)多肽類藥物(如AMY-101，APL-1)或重組酶(CB2782)用于PNH慢性阻塞性肺疾病、COPD、AMD等疾病的治療。

針對(duì)C5開發(fā)的抗體藥物Eculizumab是全球首個(gè)上市的補(bǔ)體系統(tǒng)藥物，通過抑制C5從而阻斷膜攻擊復(fù)合物的形成，目前用于PNH和aHUS的治療。然而由于在部分患者中C5存在多態(tài)性，因此Eculizumab無法完全響應(yīng)。而該特異性藥物的成功上市亦掀起了C5抗體藥物的研發(fā)熱潮，迄今已有Tesidolumab、ALXN1210、SOBI002、Coversin等多個(gè)抗體或重組蛋白藥物進(jìn)入了II期臨床階段，而針對(duì)C5的核酸適配體Zimura已進(jìn)入了III期臨床階段，用于治療AMD[35]。

3.2 針對(duì)補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的藥物 除了補(bǔ)體激活因子外，調(diào)節(jié)因子亦是補(bǔ)體系統(tǒng)藥物研發(fā)的方向之一。以C1-INH為靶點(diǎn)的蛋白藥物Cinryze、Berinert、Cetor和Ruconest均已獲準(zhǔn)上市批準(zhǔn)，用于治療HAE。但由于這類藥物均為廣譜的酯酶抑制劑，特異性不高，亦可同時(shí)阻斷C1r/s、MASP等。

在補(bǔ)體激活過程中，尤其是形成不同途徑C3轉(zhuǎn)化酶時(shí)，補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子如Factor H、Properdin、Factor B、Factor D等對(duì)于調(diào)控轉(zhuǎn)化酶的活性起著重要的作用，因此針對(duì)Properdin、Factor B、Factor D開發(fā)的抗體、小分子、核酸適配體、RNAi等藥物也相繼進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)，特別是針對(duì)Factor D開發(fā)的抗體Lampalizumab在II期臨床研究中顯示了良好的療效(20%患者得到改善)，目前已進(jìn)入III期臨床治療AMD[35]。

3.3 針對(duì)補(bǔ)體受體及配體的藥物 補(bǔ)體發(fā)揮的免疫調(diào)節(jié)、吞噬清除異源物、激活獲得性免疫等功能，需由補(bǔ)體產(chǎn)生的活性產(chǎn)物C3a、C5a、C3b、iC3b及其受體介導(dǎo)，目前針對(duì)這類靶點(diǎn)的特異性抑制劑亦在研發(fā)中。近年來針對(duì)C5a開發(fā)的抗體，如IFX-1、ALXN-1007正在進(jìn)行II期臨床研究，適應(yīng)癥分別為敗血癥和抗磷脂綜合癥。Chemocentryx研發(fā)的CCX168是針對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體C5aR1的小分子抑制劑，其II期臨床試驗(yàn)獲得了積極的結(jié)果，即將開展治療aHUS的III期臨床研究。其他的肽模擬藥物、單抗等藥物的研發(fā)也在相繼展開中[35]。其中，肽模擬藥物PMX205由于具有良好的藥效，且可透過血腦屏障，已被FDA授予孤兒藥認(rèn)證資格。

此外，由于C3a、C5a等過敏毒素可促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，針對(duì)這些靶點(diǎn)及其受體的抑制劑也處于臨床研究階段[37]。

4 結(jié)語

補(bǔ)體系統(tǒng)作為人體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，對(duì)于防御異物、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和保護(hù)機(jī)體起著重要的作用。然而，補(bǔ)體系統(tǒng)的異常與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，這些疾病多屬于罕見病，尚無特效治療藥物。近年來，針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的藥物開發(fā)逐漸活躍，多個(gè)藥物在臨床上展現(xiàn)出了很好的療效和安全性，但由于補(bǔ)體系統(tǒng)成分多樣，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，給藥物開發(fā)帶來了諸多挑戰(zhàn)，尤其是小分子化合物。同時(shí)，補(bǔ)體系統(tǒng)涉及的疾病多樣，患者個(gè)體差異較大，在開發(fā)補(bǔ)體系統(tǒng)藥物時(shí)也需要考慮特定的適應(yīng)癥和患病人群。此外，天然產(chǎn)物如多糖、黃酮類化合物亦可抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活，因此天然產(chǎn)物也將是補(bǔ)體系統(tǒng)藥物研發(fā)的新方向之一。

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(編校：吳茜)

Overview of complement-targeted therapy

JI Ming, WANG Li-yuan, JIN Jing, CHEN Xiao-guangΔ

(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100730, China)

The complement system is a powerful effector arm of innate immunity, which have the roles in phagocytosis of foreign elements, solubilization of immune complexes, apoptotic cell clearance and enhance of humoral immune responses. Dysregulation of complement activity has been connected to various disease including infections，autoimmune diseases and cancers. These triggered a broad of candidates acting at complement activation are currently in clinical development. This review will provide an overview of complement system and related diseases, and update recent development in complement-targeted drug discovery.

complement system; autoimmune diseases; cancer; infection; complement inhibitor

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.002

季鳴，男，博士在讀，助理研究員，研究方向：抗腫瘤分子藥理，E-mail：jiming@imm.ac.cn；陳曉光，通信作者，研究員，研究方向：抗腫瘤分子藥理，E-mail：chxg@imm.ac.cn。

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