陳柏良　　江明榮　　周曙明　　黃循斌　　謝曉彬

1.廣東省深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院　梅隴鎮(zhèn)社康中心，廣東深圳　518131；2.廣東省深圳市龍崗中心醫(yī)院兒科，廣東深圳　518116；3.廣東省深圳市龍崗中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東深圳　518116

鼠神經(jīng)生長因子對(duì)危重型小兒手足口病患者體液免疫和細(xì)胞因子的影響

陳柏良1江明榮2周曙明2黃循斌2謝曉彬3

1.廣東省深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院梅隴鎮(zhèn)社康中心，廣東深圳518131；2.廣東省深圳市龍崗中心醫(yī)院兒科，廣東深圳518116；3.廣東省深圳市龍崗中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東深圳518116

目的探討鼠神經(jīng)生長因子（mNGF）對(duì)危重型小兒手足口?。℉FMD）患者體液兔疫和細(xì)胞因子的影響。方法選取2014年6月～2015年10月深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院收治的危重型HFMD患兒88例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各44例。對(duì)照組給予雙黃連常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上注射mNGF進(jìn)行治療。比較治療前后兩組患兒兔疫球蛋白M（IgM）、IgG、IgA，及CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；比較兩組治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療前兩組患兒IgM、IgG、IgA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患兒血清IgM、IgG、IgA水平顯著升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前兩組患兒CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患兒CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均有所升高，且與本組治療前比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。觀察組總有效率（93.18%）明顯高于對(duì)照組（70.45%），差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。觀察組2例患兒出現(xiàn)注射部位輕微疼痛，停藥后癥狀自行消失。兩組患兒治療期間肝腎等臟器功能檢查，均未發(fā)現(xiàn)異常。結(jié)論mNGF治療危重型HFMD患兒效果顯著，能明顯改善患兒體液兔疫功能和細(xì)胞因子的水平，且不良反應(yīng)少，值得臨床進(jìn)一步推廣。

鼠神經(jīng)生長因子；危重型小兒手足口?。惑w液免疫；細(xì)胞因子

［Abstract］Objective To exp1ore the effects of mouse nerve growth factors（mNGF）on humora1 immunity and cytokines in chi1dren with severe hand foot and mouth diseases（HFMD）.Methods From June 2014 to October 2015，88 chi1dren with severe HFMD treated in Longhua New District Peop1e's Hospita1 of Shenzhen were se1ected and divided into observation group and contro1 group according to the random digita1 tab1e method，with 44 cases in each group.The contro1 group were given conventiona1 symptomatic treatment by Shuang Huang Lian Ora1 So1ution，and the observation group were given the injection of mNGF based on the contro1 group.Leve1s of IgM，IgG，IgA，and CD4+，CD8+，CD4+/ CD8+before and after treatment were compared；treatment effects and adverse reactions of the two groups were compared.Results There were no significant differences in IgM，IgG and IgA before treatment between the two groups （P＞0.05），which were significant1y increased after treatment，IgM，IgG and IgA of the observation group after treatment were significant1y higher than those of the contro1 group，the differences were statistica11y significant（P＜0.01）.There were no significant differences in CD4+，CD8+and CD4+/CD8+before treatment between the two groups（P＞0.05），which were significant1y increased after treatment（P＜0.01）；compared with before treatment，the differences were statistica11y significant（P＜0.01）；CD4+，CD8+and CD4+/CD8+of the observationgroupaftertreatmentweresignificant1yhigher than those of the contro1 group，the differences were statistica11y significant（P＜0.01）.The tota1 effective rate of the observation group（93.18%）was significant1y higher than that of the contro1 group（70.45%），the difference was statistica11y significant（P＜0.01）.There were 2 cases with s1ight pain in the injection site in the observation group，and disappearance of symptoms after drug withdrawa1.There was no function abnorma1，such as 1iver，kidney and other organ in the two groups during the treatment.Conclusion The effect of mNGF in the treatment of chi1dren with severe HFMD is remarkab1e，which can obvious1y improve the humora1 immune function and the 1eve1s of cytokines，and with 1ess adverse reactions，it is worthy of further promotion in c1inica1.

［Key words］Mouse nerve growth factors；Severe hand foot and mouth diseases；Humora1 immunity；Cytokines

手足口?。╤and-foot-mouth disease，HFMD）多發(fā)于3歲以下的學(xué)齡前兒童，是由腸道病毒所引起的常見急性傳染病，其中以柯薩奇A16型病毒（Cox A16）和腸道71型病毒（EV71）為主［1］。臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)熱、口腔潰瘍、手足等部位皮疹、皰疹等，一般情況下7 d可自愈。危重型患兒會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫、心肌炎、肺出血、急性遲緩性麻痹、無菌性腦膜炎等并發(fā)癥，病情進(jìn)展極快，若治療不及時(shí)，會(huì)危及患兒的生命。目前該病的治療尚沒有標(biāo)準(zhǔn)特效的方法，主要以保護(hù)患兒重要臟器、抗病毒、退熱止驚，及降低顱內(nèi)壓等綜合治療為主［2］。鼠神經(jīng)生長因子（mouse nerve growth factors，mNGF）具有促進(jìn)生長發(fā)育、分化及再生，促進(jìn)外周和中樞神經(jīng)元復(fù)活作用的神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要治療各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)損傷。本研究采用鼠神經(jīng)生長因子治療危重型小兒HFMD，療效滿意，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年6月～2015年10月深圳市龍華新區(qū)人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的危重型HFMD患兒88例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各44例。其中觀察組男24例，女20例；年齡4～45個(gè)月，平均（2.45±1.32）歲；病程23d～3個(gè)月，平均（1.82± 0.61）個(gè)月。對(duì)照組男23例，女21例；年齡5～48個(gè)月，平均（2.70±1.25）歲；病程1～3個(gè)月21 d，平均（2.01± 0.77）個(gè)月。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照原衛(wèi)生部《手足口病診療指南》［3］及《實(shí)用兒科學(xué)》［4］中HFMD診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有易驚、嗜睡、精神差等神經(jīng)受累表現(xiàn)。②體溫≥39℃持續(xù)2～7 d。③眼球運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、肌陣攣、肢體抖動(dòng)。④急性遲緩性麻痹，驚厥、無力。⑤體征可見腱反射減弱或消失，腦膜刺激征陽性。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述危重型小兒HFMD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡4個(gè)月～4歲；③患兒家屬簽署研究知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有心、肝、腎等重要臟器先天性疾病者；②有藥物過敏史者。

1.4治療方法

對(duì)照組入院后立即給予雙黃連口服液進(jìn)行抗病毒治療，雙黃連口服液（規(guī)格：10 mL，生產(chǎn)批號(hào)：國藥準(zhǔn)字號(hào)Z10920053，哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司），10 mL/次，3次/d；采用布洛芬混懸液進(jìn)行退熱治療，布洛芬混懸液（規(guī)格：100 mL，生產(chǎn)批號(hào)：國藥準(zhǔn)字號(hào)H19991011，上海強(qiáng)生制藥），3 mL/次，3次/d。有顱內(nèi)壓增高癥狀者給予20%甘露醇注射液50 mL靜脈滴注，甘露醇注射液（規(guī)格：250 mL，生產(chǎn)批號(hào)：國藥準(zhǔn)字號(hào)H20053865，山東威高藥業(yè)股份有限公司），1次/d，常規(guī)補(bǔ)液以糾正離子紊亂和酸堿平衡等。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予mNGF（規(guī)格：20 μg，生產(chǎn)批號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20060051，武漢海特生物制藥股份有限公司）肌內(nèi)注射，20 μg/次，1次/d，2周為1個(gè)療程。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.5觀察指標(biāo)

患兒入院1 d內(nèi)及治療后1 d，抽取靜脈血5 mL，置于肝素鈉抗凝管，水平離心機(jī)分離血清，3000 r/min離心5 min，留取血清以備用。①采用兔疫比濁法檢測(cè)兩組患兒血清細(xì)胞因子水平，包括兔疫球蛋白M （IgM）、兔疫球蛋白G（IgG）、兔疫球蛋白A（IgA）②采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患兒細(xì)胞兔疫功能指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+）。③觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6療效判定

顯效：治療2 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，恢復(fù)進(jìn)食。有效：治療3 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，5 d內(nèi)無流涎現(xiàn)象，癥狀好轉(zhuǎn)，能正常進(jìn)食。無效：治療后4 d內(nèi)發(fā)熱繼續(xù)，癥狀無緩解或加重，且有嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生?？傆行?有效+顯效。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用X2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患兒體液免疫指標(biāo)比較情況

治療前兩組患兒血清IgM、IgG、IgA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患兒血清IgM、IgG、IgA水平均顯著升高，且觀察組水平明顯高于對(duì)照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1　兩組患兒治療前后各項(xiàng)體液免疫指標(biāo)比較（μg/L，±s）

表1　兩組患兒治療前后各項(xiàng)體液免疫指標(biāo)比較（μg/L，±s）

組別　IgM治療前　治療后t值P值　t值P值　t值P值IgG治療前　治療后IgA治療前　　治療后觀察組對(duì)照組t值P值0.82±0.12 0.79±0.17 0.945 0.345 1.51±0.30 1.33±0.26 2.973 0.003 14.003 11.399 0.000 0.000 4.45±0.25 4.40±0.16 1.105 0.269 9.55±1.09 8.40±0.87 5.407 0.000 29.905 29.652 0.000 0.000 0.83±0.24 0.82±0.21 0.206 0.837 2.87±0.71 1.46±0.28 12.115 0.000 17.849 11.991 0.000 0.000

2.2兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較

治療前兩組患兒CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患兒CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均有所升高，且與本組治療前比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2　兩組患兒細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表2　兩組患兒細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（±s）

組別　CD4+（%）治療前　　治療后t值　P值CD8+（%）治療前　　治療后t值　P值CD4+/CD8+治療前　　治療后　t值　P值觀察組對(duì)照組t值P值0.90±0.12 0.95±0.17 1.576 0.115 33.36±4.57 26.38±4.62 7.043 0.000 46.560 36.070 0.000 0.000 14.30±1.95 14.46±1.77 0.398 0.690 26.37±3.84 22.11±3.92 5.091 0.000 18.378 11.663 0.000 0.000 0.86±0.24 0.83±0.15 0.695 0.487 1.59±0.11 1.45±0.64 3.414 0.007 5.660 26.792 0.000 0.000

2.3治療后兩組療效比較

治療后觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3　治療后兩組療效比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組2例患兒出現(xiàn)注射部位輕微疼痛，均未給予任何特殊處理，停藥后癥狀自行消失。治療期間兩組患兒肝腎等臟器功能檢查，均未發(fā)現(xiàn)異常。

3　討論

mNGF是從小鼠頜下腺中提取出來的細(xì)胞生長因子，有2條118個(gè)氨基酸態(tài)組成，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)中的正常細(xì)胞具有良好的營養(yǎng)作用［5-6］。神經(jīng)生長因子是生物活性物質(zhì)之一，能促進(jìn)合成代謝，增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的活性，維持神經(jīng)細(xì)胞的分化及成熟。它既能夠作為逆向營養(yǎng)因子對(duì)上一神經(jīng)元產(chǎn)生影響，還能夠通過順軸突對(duì)其它遠(yuǎn)端靶細(xì)胞產(chǎn)生影響。有研究指出［7］，mNGF與人神經(jīng)生長因子具有90%的同源性。另有學(xué)者指出［8］，mNGF對(duì)于重癥病毒性腦炎患者的臨床癥狀具有顯著的改善效果。多項(xiàng)研究證實(shí)［9-10］，mNGF對(duì)腦出血及新生兒缺氧缺血性腦病等腦損傷有顯著的修復(fù)作用。但是臨床上將mNGF用于危重型小兒HFMD的研究較少，本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率（93.18%）明顯高于對(duì)照組（70.45%），所以該藥物能夠顯著改善危重型小兒HFMD的臨床癥狀。

細(xì)胞因子是由兔疫細(xì)胞（TBNK細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞等）和非兔疫細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等）經(jīng)過刺激而合成，該類因子分泌出的具有廣泛生物活性的小分子多肽和蛋白質(zhì)能夠在細(xì)胞間傳遞信號(hào)，調(diào)節(jié)兔疫應(yīng)答，介導(dǎo)炎性反應(yīng)，參與兔疫細(xì)胞的分化、發(fā)育，還可以刺激造血功能，參與修復(fù)受損組織等［11］。細(xì)胞因子可通過血液到達(dá)全身靶器官，但是病毒、細(xì)菌等微生物與化學(xué)或物理因素對(duì)機(jī)體的損傷均能夠激發(fā)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)細(xì)胞因子可以抑制病毒，殺滅細(xì)菌，達(dá)到保護(hù)機(jī)體的作用。細(xì)胞因子之間存在連鎖反應(yīng)，一個(gè)因子被激活，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子共同參與機(jī)體防御反應(yīng)，所以細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)在感染性發(fā)病機(jī)制中有重要作用［12］。本研究結(jié)果顯示，HFMD患兒入院后各項(xiàng)兔疫指標(biāo)均較低，經(jīng)治療后均有恢復(fù)，且觀察組恢復(fù)情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。由此可知，患兒感染腸道病毒后，機(jī)體內(nèi)兔疫水平紊亂，各項(xiàng)兔疫球蛋白水平均大幅低于正常水平，病毒無法清除，組織受損。IgM是體液兔疫中生存時(shí)間最短、出現(xiàn)最早的兔疫球蛋白，患兒機(jī)體會(huì)因受病毒影響而發(fā)生兔疫紊亂，兔疫水平下降，進(jìn)而影響IgM的形成與分泌［13］。IgG為下呼吸道保護(hù)性抗體，對(duì)細(xì)菌感染水平及呼吸道黏膜病毒防御有敏感反應(yīng)［14］。IgA是肺黏膜、鼻黏膜、氣管黏膜等分泌的抗體，可預(yù)防和監(jiān)測(cè)呼吸系統(tǒng)局部感染，當(dāng)呼吸系統(tǒng)遭到感染時(shí)，黏膜便無法正常分泌IgA抗體，導(dǎo)致機(jī)體兔疫能力下降［15］，患兒HFMD出現(xiàn)的口腔黏膜皮疹就是該原因所致。

目前臨床常通過T細(xì)胞亞群測(cè)定途徑判斷患者機(jī)體細(xì)胞兔疫功能。很多學(xué)者研究表明［16-17］，T細(xì)胞能夠釋放出多種細(xì)胞因子，對(duì)于機(jī)體抗感染及抗病毒的兔疫應(yīng)答發(fā)揮著重要作用，所以對(duì)腸道病毒感染也具兔疫介導(dǎo)作用。CD4+、CD8+對(duì)T細(xì)胞的兔疫功能均具有調(diào)節(jié)作用，CD4+可刺激抗體產(chǎn)生，調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞的分化功能，而CD8+對(duì)抗體的分泌及合成也有明顯抑制作用，同時(shí)CD8+還對(duì)T細(xì)胞增殖具有抑制作用，兩細(xì)胞相互協(xié)調(diào)時(shí)，機(jī)體兔疫應(yīng)答維持正常水平［18］。CD4+對(duì)誘導(dǎo)性T細(xì)胞亞群具有輔助作用，其上的細(xì)胞抗原受體可以識(shí)別抗原肽-Ⅱ類分子復(fù)合物，進(jìn)而參與Th2細(xì)胞的激活，所以CD4+又稱Th細(xì)胞。CD8+是細(xì)胞毒性（Tc）和抑制性（Ts）細(xì)胞亞群，對(duì)抗原肽-Ⅱ類分子復(fù)合物也有識(shí)別作用，同時(shí)激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞［19］。CD4+/CD8+的比值是機(jī)體兔疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要檢測(cè)指標(biāo)，能夠反映Tc和Th之間的平衡狀態(tài)［20］。本研究中兩組HFMD患兒治療前CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+等T細(xì)胞亞群水平均低于正常水平，由此可知，HFMD患兒機(jī)體兔疫功能下降，T淋巴細(xì)胞減少，所以病毒入侵，出現(xiàn)了細(xì)胞兔疫功能紊亂。本組患兒均為危重型HFMD，有研究指出［21-22］，隨著患兒病情加重，機(jī)體兔疫功能會(huì)逐步下降，筆者分析其可能與重癥患兒兔疫應(yīng)答異常激烈，在恢復(fù)疾病及兔疫保護(hù)功能的同時(shí)，造成兔疫損傷更加嚴(yán)重有關(guān)。

綜上所述，mNGF能夠顯著增強(qiáng)危重型HFMD患兒體液兔疫和細(xì)胞因子的功能和水平，促進(jìn)疾病轉(zhuǎn)歸。但是本研究樣本選取有限，且未做長遠(yuǎn)分析，結(jié)果難兔有不足之處，故臨床尚需進(jìn)一步探究。

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Effects of mouse nerve growth factors on humoral immunity and cytokines in children with severe hand foot and mouth diseases

CHEN Bailiang1JIANG Mingrong2ZHOU Shuming2HUANG Xunbin2XIE Xiaobin3
1.Longhua New District Peop1e's Hospita1 of Shenzhen Mei1ong Town Community Center，Guangdong Province，Shenzhen518131，China；2.Department of Pediatrics，Longgang Centra1 Hospita1 of Shenzhen，Guangdong Province，Shenzhen518116，China；3.Department of Obstetrics and Gyneco1ogy，Longgang Centra1 Hospita1 of Shenzhen，Guangdong Province，Shenzhen518116，China

R725.1

A

1673-7210（2016）04（c）-0121-04

廣東省深圳市龍崗區(qū)科技計(jì)劃醫(yī)療衛(wèi)生項(xiàng)目（YS2013120）。

2016-01-10本文編輯：任 念）