余中杰

糖肽腫瘤疫苗的意義與研制進(jìn)展

余中杰

（湖南省長(zhǎng)沙市第一中學(xué) 410005）

免疫治療屬于臨床中治療腫瘤的新型療法，與常規(guī)療法相比，糖肽腫瘤疫苗有著不良反應(yīng)小、特異性高、易于控制的優(yōu)勢(shì)，受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，并開(kāi)始投入臨床使用。本文主要針對(duì)糖肽腫瘤疫苗的研究進(jìn)展進(jìn)行分析。

糖肽腫瘤疫苗；研究進(jìn)展；分析

癌癥又名為惡性腫瘤，對(duì)人類的健康和生命造成了嚴(yán)重的威脅，是一種由控制細(xì)胞增殖機(jī)制失常而引起的細(xì)胞增殖速度過(guò)快且易轉(zhuǎn)移的疾病。當(dāng)今，全世界死于惡性腫瘤的人數(shù)高達(dá)800萬(wàn)，預(yù)計(jì)到2030年死亡人數(shù)可能達(dá)到1320萬(wàn)，雖然對(duì)于惡性腫瘤，臨床中一直在研究新型的治療方法，取得了一定的成效，但是并不理想，惡性腫瘤依然是導(dǎo)致人類死亡的主要原因。手術(shù)治療、放射治療及化學(xué)治療等這些傳統(tǒng)的治療方法在一程度上可以改善病情，延長(zhǎng)患者的生命，但這樣的方法給患者帶來(lái)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也無(wú)法完全保證治療效果。近20年來(lái)免疫學(xué)不斷的發(fā)展，人類充分的認(rèn)識(shí)到人體免疫系統(tǒng)的發(fā)展規(guī)律，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注腫瘤免疫療法這一新課題。在腫瘤免疫療法的發(fā)展過(guò)程中，涌現(xiàn)出大量的新型療法，其中代表性的就是糖肽腫瘤疫苗，得益于特異性高、不良反應(yīng)小以及易于控制等優(yōu)勢(shì)，糖肽腫瘤疫苗成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。

1 糖肽腫瘤疫苗研究熱點(diǎn)

1.1 腫瘤相關(guān)糖抗原

腫瘤細(xì)胞表面重要的分子標(biāo)記稱為腫瘤相關(guān)的糖抗原，抗原特異性疫苗的發(fā)展是由腫瘤相關(guān)糖抗原的發(fā)展推動(dòng)起來(lái)的。腫瘤相關(guān)糖抗原可以與脂類（如神經(jīng)節(jié)苷脂）或蛋白質(zhì)（如黏蛋白）相連。神經(jīng)節(jié)苷脂糖抗原包括 GM2、GD2、GD3、巖藻糖-GM1、Globo-H 和 Lewisy（Ley），糖蛋白糖抗原包括 Tn、TF、Sialyl-Tn（STn）、Globo-H 和 Ley。近幾十年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面會(huì)發(fā)生異常的糖基化，腫瘤細(xì)胞中的一些糖基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)水平發(fā)生變化會(huì)導(dǎo)致異常糖基化問(wèn)題的出現(xiàn)，從而導(dǎo)致寡糖結(jié)構(gòu)上糖基化修飾出現(xiàn)變化。

1.2 腫瘤相關(guān)糖抗原的免疫原理

糖免疫學(xué)是一個(gè)新興起的學(xué)科，處理萌芽狀態(tài)，其中還有很多基礎(chǔ)性問(wèn)題需要解決，要設(shè)計(jì)出糖類相關(guān)疫苗，就必須要解決這些問(wèn)題。臨床研究顯示，B細(xì)胞與輔助T細(xì)胞的結(jié)合可以產(chǎn)生對(duì)腫瘤治療有效果的Ig G型抗體。

1.3 半合成糖肽腫瘤疫苗

分子中含有載體蛋白的糖肽腫瘤疫苗被稱為半合成糖肽疫苗。鑰孔蟲(chóng)戚血蘭素牛血清白蛋白和破傷風(fēng)類毒素等都屬于載體蛋白。載體蛋白還有類似佐劑的性質(zhì)，先天性免疫反應(yīng)可以由它刺激形成，產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子。研究合成含一種糖抗原的單表位糖肽疫苗非常容易，很多已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療黑素瘤及結(jié)腸癌的Livingston及其合作者合成KLH與GM2及sTn的結(jié)合物，雖然這些疫苗都進(jìn)入了臨床治療，但是從目前來(lái)看還沒(méi)有達(dá)到治療全愈的高效疫苗，在治療中存活下來(lái)的患者并非是通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，而是通過(guò)產(chǎn)生的B細(xì)胞介導(dǎo)而出現(xiàn)了免疫效果。

1.4 全合成糖肽腫瘤疫苗

半合成疫苗雖然有較好的免疫原性，但它也有一定的不足性，沒(méi)有明確的結(jié)合物和佐劑結(jié)構(gòu)，還會(huì)產(chǎn)生一些與載體細(xì)胞無(wú)關(guān)的抗體。為解決這些問(wèn)題，分子中不含載體的全合成疫苗成為主要研究對(duì)象。糖抗原免疫細(xì)胞是把腫瘤相關(guān)糖抗原連接到能夠刺激免疫細(xì)胞的受體配體上形成的，有著良好的發(fā)展前景。

2 與MUC1相關(guān)的腫瘤糖肽疫苗

（1）在大多數(shù)腺體腫瘤細(xì)胞中，糖基化異常及黏蛋白往往存在異常表達(dá)的問(wèn)題，由于MUC1的糖基側(cè)鏈變短，新的多肽表位出現(xiàn)，同時(shí)有過(guò)量的Tn、TF、sTn等糖抗原表達(dá)，MUC1成為腫瘤疫苗研究的新焦點(diǎn)。機(jī)體各組織黏膜的表面都有黏蛋白的分布，由于其相對(duì)分子質(zhì)量特別高，所以對(duì)組織黏膜有著保護(hù)和潤(rùn)滑的作用。MUC1分布在大多的組織的上皮細(xì)胞上，是跨膜型的黏蛋白的一種，有著良好的潤(rùn)滑和保護(hù)作用。

（2）最近根據(jù)對(duì)腫瘤抗原的治療作用、免疫原性、致腫瘤性、特異性及表達(dá)水平美國(guó)癌癥研究所研究小組對(duì)腫瘤疫苗抗原表位進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，MUC1肽鏈位列75個(gè)腫瘤相關(guān)抗原的第2位。免疫系統(tǒng)可以對(duì)MUC1上的免疫活性表位和寡糖表位進(jìn)行識(shí)別，所以可以通過(guò)這丙者進(jìn)行疫苗設(shè)計(jì)有著關(guān)鍵性作用，國(guó)外針對(duì)這一方面的研究已經(jīng)非常全面、深入。

（3）與MUC1相關(guān)的臨床試驗(yàn)疫苗，隨著人們對(duì)腫瘤相關(guān)糖抗原的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)以及對(duì)腫瘤發(fā)展過(guò)程中免疫調(diào)節(jié)路徑的深層研究，國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)開(kāi)始轉(zhuǎn)化為腫瘤免疫療法。多肽免疫活性表位和寡糖表位是MUC1相關(guān)的腫瘤糖肽疫苗的成份，能夠識(shí)別特異性的被免疫系統(tǒng)，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生更有效的免疫反應(yīng)。隨著研究的深入，免疫系統(tǒng)和疫苗合成技術(shù)的快速發(fā)展下將會(huì)合成出更多、更有效的與MUC1相關(guān)的糖肽腫瘤疫苗。

3 結(jié)語(yǔ)

國(guó)內(nèi)外科研人員通過(guò)努力合成了大量的糖肽腫瘤疫苗，如：半合成糖肽腫瘤疫苗、全合成兩組分及多組分腫瘤疫苗等，有一部分已經(jīng)投入到臨床試驗(yàn)中。糖肽疫苗雖然還沒(méi)有上市，但是人們?cè)谔请囊呙绲难芯恳讶〉昧撕艽蟮某晒?，相信?jīng)過(guò)深層的研究，糖肽腫瘤疫苗能夠在腫瘤的治療上發(fā)揮出更加顯著的效果。

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1004-7344（2016）27-0322-01

2016-9-1