鐘彩玲 王飛 馬永華 陳艷 觀美華

[摘要] 目的 探討全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合三氧化二砷治療成人急性早幼粒細(xì)胞白血病的效果。 方法 選取本院2009年1月～2014年1月收治的57例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分成觀察組（27例）與對(duì)照組（30例）。觀察組采用ATRA聯(lián)合三氧化二砷進(jìn)行治療，對(duì)照組單純采用ATRA進(jìn)行治療。比較兩組的治療效果及相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 兩組的PML-RARα融合基因轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組的達(dá)到CR時(shí)間顯著短于對(duì)照組，CR率顯著高于對(duì)照組，白細(xì)胞峰值顯著小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。所有患者隨訪1年，觀察組的無病生存率顯著高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 ATRA聯(lián)合三氧化二砷治療成人急性早幼粒細(xì)胞白血病效果顯著，可以縮短CR時(shí)間，提高緩解率，且不良反應(yīng)發(fā)生率與復(fù)發(fā)率較低，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 全反式維甲酸；三氧化二砷；成人；急性早幼粒細(xì)胞白血病

[中圖分類號(hào)] R557+.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）03（c）-0081-03

[Abstract] Objective To explore the effect of all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Methods 57 cases of acute promyelocytic leukemia from January 2009 to January 2014 in our hospital were selected and randomly divided into the observation group （27 cases） and the control group （30 cases）.The observation group was treated with all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide，the control group was treated with all trans retinoic acid.The therapeutic effect and the incidence rate of adverse reaction in the two groups was compared. Results There was no significant difference in the negative rate of PML-RAR alpha fusion gene between two groups （P>0.05）.The time of achieving CR in the observation group was shorter than that in the control group，the CR rate of the observation group was higher than that in the control group，the peak value of white blood cell in the observation group was less than that in the control group，with significant different （P<0.05）.The incidence rate of adverse reaction in the observation group was lower than that in the control group，with significant different （P<0.05）.All patients were followed up for 1 years，no disease survival rate in the observation group was higher than that in the control group，the recurrence rate in the observation group was lower than that in the control group，with significant different （P<0.05）. Conclusion The effect of all trans retinoic acid combined with arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia is significant，which can shorten the time of CR and improve the response rate，and the incidence rate of adverse reaction and recurrence rate is low，it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] All trans retinoic acid；Arsenic trioxide；Adult； Acute promyelocytic leukemia

急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leu-kemia，APL）起病較急，部分患者在血液學(xué)完全緩解（CR）前期死于并發(fā)癥，其為第一種通過靶向治療成功的急性白血?。╝cute myeloblastic leukemia，AML）亞型，CR后的預(yù)后情況較好，能夠明顯延長患者的生存年限[1-2]。本病臨床上常采用全反式維甲酸（all trans retinoic acid，ATRA）進(jìn)行治療，能夠取得令人滿意的療效，但是復(fù)發(fā)率較高。若單獨(dú)采用ATRA與三氧化二砷進(jìn)行治療，雖然能夠在很大程度上改善APL的病情，但其達(dá)到CR的時(shí)間需要提高45 d左右，這給患者的病情控制帶來一定影響，因此如何快速降低其復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率成為臨床醫(yī)務(wù)人員研究的重點(diǎn)課題[3-4]。本研究選取本院收治的APL患者作為研究對(duì)象，采用ATRA聯(lián)合三氧化二砷進(jìn)行治療，旨在探討其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2009年1月～2014年1月收治的57例APL患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分成觀察組（27例）與對(duì)照組（30例）。觀察組中，男17例，女10例；平均年齡（36.7±6.2）歲。對(duì)照組中，男16例，女14例；平均年齡（34.9±7.1）歲。所有入選患者均按照FAB協(xié)作組急性非淋巴細(xì)胞白血?。╝cute nonlymphocytic leukemia，ANLL）-M3型的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診[5]，且早幼粒細(xì)胞性白血?。≒ML）/維A酸受體（RAR）α（PML-RARα）融合基因轉(zhuǎn)陰檢查均顯示呈陽性。所有患者均簽署治療同意書，排除合并其他重要器官疾病者。兩組的年齡及性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用ATRA（上海長城藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20140417）口服治療，30 mg/d，3次/d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予三氧化二砷注射液（哈爾濱伊達(dá)藥業(yè)，批號(hào)：20140511）10 mg/d稀釋于5%的葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注4～6 h，4周為1個(gè)療程，每療程可間歇5～7 d，也可以連續(xù)用藥。緩解后按誘導(dǎo)緩解治療劑量與療程進(jìn)行鞏固治療，完全緩解后5～7 d應(yīng)用1個(gè)療程，然后每隔1、2、3、4、5、6個(gè)月分別應(yīng)用1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組的PML-RARα融合基因轉(zhuǎn)陰率、血液學(xué)完全緩解（CR）所需時(shí)間、白細(xì)胞水平及治療過程中的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 誘導(dǎo)緩解治療期間相關(guān)指標(biāo)的比較

兩組的PML-RARα融合基因轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組的達(dá)到CR時(shí)間顯著短于對(duì)照組，CR率顯著高于對(duì)照組，白細(xì)胞峰值顯著小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組復(fù)發(fā)率和無病生存率的比較

所有患者隨訪1年，觀察組的無病生存率顯著高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3 討論

APL形態(tài)學(xué)上的主要表現(xiàn)為骨髓中浸潤了數(shù)量較多的、顆粒增多的早幼粒細(xì)胞[6]，其細(xì)胞遺傳學(xué)中主要表現(xiàn)為第17號(hào)與第15號(hào)染色體發(fā)生了相互易位[7]，在臨床上主要表現(xiàn)為患者的凝血功能出現(xiàn)障礙或者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的出血傾向[8]。本病常采用凋亡藥物及誘導(dǎo)分化進(jìn)行治療，療效較佳[9]，其中最常用的是三氧化二砷。相關(guān)研究顯示，當(dāng)三氧化二砷的使用濃度較低時(shí)，其主要作用為誘導(dǎo)分化；當(dāng)三氧化二砷的使用濃度較高時(shí)，其主要作用為誘導(dǎo)凋亡。不過大量研究顯示，單獨(dú)使用ATRA進(jìn)行治療時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)高白細(xì)胞血癥，且發(fā)生率還很高，同時(shí)在早期就很容易復(fù)發(fā)，給患者的生活及健康安全帶來較大影響。臨床醫(yī)務(wù)人員做了很多相關(guān)的研究和實(shí)踐來克服上述問題，試著將ATRA與其他藥物聯(lián)合進(jìn)行治療，經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)研究證明，ATRA聯(lián)合三氧化二砷治療APL的CR率高達(dá)90%以上。低濃度的三氧化二砷主要作用為誘導(dǎo)分化，而高濃度則能夠誘導(dǎo)凋亡，其根本治療機(jī)制為兩者聯(lián)用降解了PML/RARα 融合蛋白，進(jìn)而起到治療作用[13-14]。此外，兩者聯(lián)合使用還能夠起到協(xié)同作用[15]。很多研究也顯示，采用ATRA聯(lián)合三氧化二砷治療APL的CR率可高達(dá)85%以上。

本研究結(jié)果顯示，兩組的PML-RARα融合基因轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組的達(dá)到CR時(shí)間顯著短于對(duì)照組，CR率顯著高于對(duì)照組，白細(xì)胞峰值顯著小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；全部患者隨訪1年，觀察組的無病生存率顯著高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示ATRA聯(lián)合三氧化二砷治療APL效果肯定，不過APL為有可能治愈的惡性血液疾病，長期治療后，患者的心臟及肝臟的毒性代謝及其血脂問題等都應(yīng)該被密切關(guān)注。本研究中，觀察組的肝損傷較重，其具體原因仍需深入研究；對(duì)照組的血脂水平出現(xiàn)升高現(xiàn)象，可能與ATRA對(duì)患者肝臟具有一定刺激，從而引起肝臟中TG的合成速度加快，導(dǎo)致載脂蛋白的比例失衡有關(guān)。此外，有可能是由于藥物分子對(duì)APL產(chǎn)生的刺激促使其分泌了有關(guān)細(xì)胞因子所致，本研究結(jié)果與李方枚[16]的研究結(jié)果基本相符。

綜上所述，ATRA聯(lián)合三氧化二砷治療成人APL效果顯著，能夠縮短CR時(shí)間，提高緩解率，且不良反應(yīng)發(fā)生率與復(fù)發(fā)率較低，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2015-10-23 本文編輯：祁海文）