魏芬芬，何　倩

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤中心，安徽 合肥　230601)

大劑量阿片耐受癌痛患者住院期間爆發(fā)痛的分析及藥物處理

魏芬芬，何倩

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤中心，安徽 合肥230601)

摘要：目的分析大劑量阿片耐受的癌癥患者爆發(fā)痛發(fā)生情況及治療選擇和療效。方法32例住院惡性腫瘤患者，滿足奧施康定(或等效劑量的其他阿片類止痛藥物如芬太尼透皮貼劑或美施康定)劑量達(dá)150 mg·d-1以上，基礎(chǔ)疼痛控制滿意后，采用NRS疼痛模擬評分法觀察每日爆發(fā)痛發(fā)生情況，并對中重度爆發(fā)痛患者采用嗎啡10 mg肌肉注射方法止痛，15～30 min后再次應(yīng)用NRS疼痛模擬評分法評估止痛效果。結(jié)果32例患者的基礎(chǔ)阿片類鎮(zhèn)痛藥物包括奧施康定、美施康定以及芬太尼透皮貼劑，等效劑量為奧施康定(230±96)mg·d-1(160～540 mg·d-1)。總觀察日為560 d，所有患者在觀察期間均有爆發(fā)痛出現(xiàn)，共發(fā)生爆發(fā)痛495次。24 h無爆發(fā)痛者有220 d，24 h爆發(fā)痛1次者有209 d，2次者107 d，3次者24 d，4次及以上者0 d。2次爆發(fā)痛最短間隔為70 min，最長間隔為113 h。爆發(fā)痛的NRS評分為(5.9±1.1)分，其中輕度疼痛25次(5.1%)，中度疼痛367次(74.1%)，重度疼痛103次(20.8%)。采用嗎啡10 mg肌肉注射處理爆發(fā)痛共446次，處理前NRS評分(5.9±1.1)分，處理后15～30 min再評分為(2.4±0.7)分(P<0.05)。結(jié)論應(yīng)用大劑量阿片類止痛藥的癌性疼痛患者，仍然有爆發(fā)痛發(fā)生，爆發(fā)痛次數(shù)主要為每天2次，未見4次及以上者。爆發(fā)痛疼痛程度以中重度為主。采用嗎啡10 mg肌肉注射能有效緩解大劑量阿片類止痛藥耐受的癌痛患者爆發(fā)痛。

關(guān)鍵詞：爆發(fā)性疼痛；嗎啡；藥物耐受性；腫瘤

阿片類控緩釋制劑在臨床的應(yīng)用，成為癌性疼痛患者止痛治療的重要手段[1]。通過WHO三階梯止痛原則，多數(shù)患者的基礎(chǔ)疼痛可以得到控制，但爆發(fā)痛仍是臨床醫(yī)生感到非常棘手的問題。爆發(fā)痛的治療主要包括非藥物治療和藥物治療兩方面，目的是短時間內(nèi)降低爆發(fā)痛的強(qiáng)度，減少爆發(fā)痛的發(fā)作次數(shù)，最終提高癌痛患者的生活質(zhì)量。《NCCN成人癌痛指南》[2]建議，應(yīng)用每日基礎(chǔ)止痛藥物總量的10%～15%的即釋阿片類藥物治療爆發(fā)痛。若每天爆發(fā)痛的發(fā)作次數(shù)超過4次，則上調(diào)基礎(chǔ)止痛藥物用量。阿片類止痛藥物無天花板效應(yīng)，對于重度的難治的疼痛，常需應(yīng)用大劑量阿片類控緩釋制劑進(jìn)行止痛處理。大劑量定義為每日奧施康定(或等效劑量的其他阿片類止痛藥物如芬太尼透皮貼劑或美施康定)劑量達(dá)150mg·d-1以上者。這類患者的爆發(fā)痛發(fā)生情況如何，以及常用的即釋阿片類藥物處理爆發(fā)痛的效果如何，我們進(jìn)行了以下回顧性分析。

1資料與方法

1.1一般資料回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤中心2010年6月至2015年6月收治的32例應(yīng)用大劑量控緩釋阿片類止痛藥物的癌癥患者，即滿足基礎(chǔ)止痛藥物為奧施康定(或等效劑量的其他阿片類止痛藥物如芬太尼透皮貼劑或美施康定)劑量達(dá)150mg·d-1以上。對滿足條件的患者，觀察其住院期間爆發(fā)痛發(fā)生情況及處理效果。所有納入的患者中，男性22例，女性10例，平均年齡(45.5±13.5)歲。鼻咽癌5例，胃癌9例，肺癌5例，結(jié)腸癌4例，多發(fā)性骨髓瘤4例，食管癌3例，宮頸癌2例。其中29例腫瘤分期均為Ⅳ期，3例多發(fā)性骨髓瘤分期為Ⅲ期。觀察期開始患者的KPS評分50分9例，60分6例，70分8例，80分9例。有9例患者在住院期間死亡。

1.2疼痛治療及評效方法觀察期內(nèi)所有患者出現(xiàn)爆發(fā)痛時，采用NRS數(shù)字模擬評分法評估爆發(fā)痛程度。對出現(xiàn)中度及以上爆發(fā)痛的患者，采用即釋嗎啡針10mg肌肉注射的方法緩解疼痛。給藥15～30min后，對接受肌注嗎啡處理的患者進(jìn)行疼痛再評估并決定是否需要再治療。對24h爆發(fā)痛≥4次的患者，增加24h基礎(chǔ)止痛藥物劑量。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用回顧性調(diào)查方法，查閱住院癌痛患者病歷，對滿足入選條件的患者進(jìn)行資料收集。所得數(shù)據(jù)使用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1大劑量阿片耐受的癌痛患者爆發(fā)痛發(fā)生情況32例入組患者的阿片類基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛藥物包括奧施康定、美施康定以及芬太尼透皮貼劑，等效劑量為奧施康定(230±96)mg·d-1(160～540mg·d-1)。觀察期入組患者的總住院日為560d，所有患者在觀察期間均有爆發(fā)痛出現(xiàn)，共發(fā)生爆發(fā)痛495次。以24h為一個觀察周期，24h無爆發(fā)痛者有220d，24h爆發(fā)痛1次者有209d，2次者107d，3次者24d，4次及以上者0d。2次爆發(fā)痛最短間隔為70min，最長間隔為113h，見表1。

2.2大劑量阿片耐受的癌痛患者爆發(fā)痛程度分析記錄到的爆發(fā)痛的NRS評分達(dá)(5.9±1.1)分。以1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛來劃分，輕度疼痛25次(5.1%)，中度疼痛367次(74.1%)，重度疼痛103次(20.8%)。見表2。

表1　32例大劑量阿片耐受患者住院期間爆發(fā)痛發(fā)生頻次

表2　32例大劑量阿片耐受患者住院期間爆發(fā)痛程度

2.3嗎啡10mg肌肉注射處理爆發(fā)痛的效果除去輕度疼痛無需處理，以及部分骨痛患者間斷采用非甾體類止痛藥物止痛外，即釋嗎啡針10mg肌肉注射處理爆發(fā)痛共446次。處理前NRS評分(5.9±1.1)分，處理后15～30min再評分為(2.4±0.7)分，處理前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

爆發(fā)痛最早由Portenoy等[3]于1990年首先提出，即阿片類藥物治療疼痛穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，癌癥患者疼痛的短暫加重。此后世界各地的各個醫(yī)學(xué)協(xié)會、組織對其定義、特征有不同程度的補(bǔ)充。目前普遍認(rèn)為，爆發(fā)痛符合和具有以下特征[4]：(1)患者存在基礎(chǔ)疼痛；(2)基礎(chǔ)疼痛被充分控制(疼痛強(qiáng)度分級為無或輕度，而不是中度和重度)；(3)在此基礎(chǔ)上存在短暫疼痛加重的現(xiàn)象。爆發(fā)痛分為觸發(fā)痛和自發(fā)痛兩種[5]：觸發(fā)痛常由意志或非意志的活動引發(fā)，前者如咳嗽、翻身、行走等，后者如腸道、膀胱的痙攣等；而自發(fā)痛常缺乏可知的誘發(fā)因素，隨機(jī)發(fā)生，不可預(yù)測。通過減少活動、治療患者伴有的咳嗽或便秘等，能夠有效避免患者的觸發(fā)痛。自發(fā)痛則突然出現(xiàn)、不可預(yù)測和避免。

爆發(fā)痛在癌痛患者中普遍存在，也給疼痛控制目標(biāo)帶來挑戰(zhàn)。2011年北歐四國一項多中心研究[6]以發(fā)放問卷的方式調(diào)查了320名癌痛患者爆發(fā)痛的發(fā)生情況，所有患者均來自姑息治療中心或疼痛治療中心。其中83%的患者存在爆發(fā)痛，44%為偶發(fā)性爆發(fā)痛，39%為自發(fā)性爆發(fā)痛，17%的患者2種疼痛都存在。平均每24h出現(xiàn)3次爆發(fā)痛，最長爆發(fā)痛間隔為2次/周，最短間隔為每天24次。按爆發(fā)痛程度劃分，3%的患者為輕度，37%為中度，60%為重度。本研究的觀察對象為接受大劑量阿片類止痛藥物耐受的III至IV期癌癥住院患者，且1/3為臨終前患者，在基礎(chǔ)疼痛得到良好控制的情況下，所有患者均有爆發(fā)痛的發(fā)生，但爆發(fā)痛的發(fā)生頻率低于北歐的研究，爆發(fā)痛程度也以中度為主，爆發(fā)痛最長間隔時間較北歐研究短，但最短間隔時間相仿。

爆發(fā)痛的特點(diǎn)為疼痛強(qiáng)烈、不經(jīng)治療平均持續(xù)60min后能自行減輕[6]。故針對爆發(fā)痛的藥物需要具備起效快、藥效強(qiáng)、代謝快、副作用小的特點(diǎn)。目前，多個國家和地區(qū)都采用即釋阿片類藥物來處理爆發(fā)痛[7-8]，其中即釋嗎啡片劑或針劑為最常用的藥物。口服給藥是癌性爆發(fā)痛最常用的給藥途徑，也是WHO推薦的給藥途徑。但由于其起效時間慢(通常需要30min)和作用時間較長的特點(diǎn)[9]，不適合典型爆發(fā)痛的臨床特征。故本研究中采用肌肉注射嗎啡方法治療爆發(fā)痛。近年來，芬太尼的各種制劑如芬太尼透黏膜口含劑(oraltransmucosalfentanylcitrate，OTFC)、芬太尼口腔泡騰片(fentanylbuccaltablet，F(xiàn)BT)、芬太尼舌下含片(sublingualfentanylcitrate，SLF)和芬太尼鼻噴霧劑(intranasalfentanylspray，INFS)等在國外應(yīng)用較為廣泛[9-10]。

各組織、指南多將前24h服用的基礎(chǔ)阿片類藥物10%-15%的比例確定為爆發(fā)痛的即釋阿片藥物治療劑量[1,11]，但這一劑量缺乏詳細(xì)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Hagen等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)，188例患者用于爆發(fā)痛的解救劑量為整天基礎(chǔ)性鎮(zhèn)痛藥量的1%至72%，平均劑量為12%。且有效解救劑量似乎與治療基礎(chǔ)性疼痛的24h給藥量無關(guān)。上述北歐四國的研究中[6]，嗎啡處理爆發(fā)痛的劑量為24h基礎(chǔ)嗎啡劑量的1/32～1/2，平均為1/6；奧施康定處理爆發(fā)痛的劑量為24h基礎(chǔ)奧施康定用量的1/18～1/2，平均為1/8。76%的患者爆發(fā)痛干預(yù)效果好，12%有時能控制，12%不能控制。本研究中，所有患者基礎(chǔ)止痛藥物包括奧施康定、芬太尼透皮貼劑以及美施康定，治療爆發(fā)痛的嗎啡劑量為前24h基礎(chǔ)止痛藥等效劑量的1/54～1/16，平均為1/21，較推薦劑量及前述幾項研究的劑量均小，也能獲得較滿意的止痛效果。是否提示應(yīng)用大劑量阿片類藥物止痛時，處理爆發(fā)痛的嗎啡用量可以從較小的劑量比例開始，個體化選擇治療劑量。

參考文獻(xiàn)

[1]黃孟芹，李成發(fā)，孔凡良，等.鹽酸羥考酮緩釋片治療中晚期惡性腫瘤疼痛的臨床有效性觀察[J].安徽醫(yī)藥，2015，19(10)：2022-2023.

[2]NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,AdultCancerPain.Version2.2015.Availableat:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pain.pdf.

[3]PortenoyR,HagenN.Breakthroughpain:definition,prevalenceandcharacteristics[J].Pain,1990,41(3):273-281.

[4]MercadanteS.Breakthroughpainincancerpatients:prevalence,mechanismsandtreatmentoptions[J].CurrOpinAnaesthesiol,2015,28(5):559-564.

[5]廖亞勇，陳耀成，陳素紅，等.癌癥爆發(fā)痛治療進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51(4)：15-19.

[6]DaviesA,ZeppetellaG,AndersenS,etal.Multi-centreEuropeanstudyofbreakthroughcancerpain:paincharacteristicsandpatientperceptionsofcurrentandpotentialmanagementstrategies[J].EurJPain,2011,15(7):756-763.

[7]ZeppetellaG.Evidence-basedteatmentofcancer-relatedbreakthroughpainwithopioids[J].NatlComprCancNetw,2013,11 (1):S37-S43.

[8]ShimoyamaN,GomyoI,TeramotoO,etal.Efficacyandsafetyofsublingualfentanylorallydisintegratingtabletatdosesdeterminedfromoralmorphinerescuedosesinthetreatmentofbreakthroughcancerpain[J].JpnJClinOncol,2015,45(2):189-196.

[9]李華,劉巍.癌癥爆發(fā)痛的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展[J].腫瘤,2011,31(1):1046-1049.

[10] 劉小軍,趙達(dá).癌性爆發(fā)痛的評估與處理[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2014,20(4):263-266.

[11]HansGH.Treatmentofbreakthroughcancerpain:totitrateortoproportionate[J].CurrMedResOpin,2013,29(11):1523-1526.

[12]HagenN,FisherK,VictorinoC,etal.Atitrationstrategyisneededtomanagebreakthroughcancerpaineffectively:observationsfromdatapooledfromthreeclinicaltrials[J].PalliatMed,2007,10(1):47-55.

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.05.058

(收稿日期：2016-02-14，修回日期：2016-03-23)