郭　偉，高明松，李　偉，周　楊，謝海鷹

（湖北省武漢市第一醫(yī)院內分泌科，湖北武漢430022）

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二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療糖耐量減低合并非酒精性脂肪肝病患者的療效觀察

郭偉，高明松，李偉，周楊，謝海鷹

（湖北省武漢市第一醫(yī)院內分泌科，湖北武漢430022）

摘要：目的探討二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓膠囊對糖耐量減低（IGT）合并非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）患者的影響。方法選取IGT合并NAFLD患者72例。對照組36例，予以飲食及運動治療；觀察組36例，在飲食及運動治療基礎上，聯(lián)合使用二甲雙胍片及水飛薊賓膠囊口服，療程均為12周。治療前及治療12周后，所有患者進行肝臟CT檢查，比較兩組臨床指標、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、肝脂肪變等的變化。結果治療12周后，與治療前及對照組治療后比較，觀察組體重指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、空腹血漿胰島素（FIN）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、TNF-α均明顯改善（P＜0.05）；觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。觀察組肝脂肪變的程度與BMI、HOMA-IR、TG、TC、TNF-α呈正相關（P＜0.05）。結論二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓膠囊能夠有效改善胰島素抵抗、降低肝酶及炎癥因子TNF-α水平，減少肝臟脂肪變程度。

關鍵詞：二甲雙胍；水飛薊賓膠囊；糖耐量減低；非酒精性脂肪肝??；肝脂肪變

隨著人們生活水平的不斷提高，糖耐量減低（abnormal glucose tolerance，IGT）、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢。NAFLD易發(fā)展為IGT甚至T2DM，NAFLD的IGT發(fā)病率比普通人群高3.8～11.0倍，NAFLD合并IGT的發(fā)病率高達34％～74％［1］，如何防治IGT、NAFLD成為研究的熱點及難點。本研究觀察二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療前后，IGT合并NAFLD患者血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和肝脂肪變程度的變化，并探討二甲雙胍、水飛薊賓膠囊改善IGT合并NAFLD患者胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及肝脂肪變等的可能機制。

1　資料與方法

1.1 病例資料

選取2011年5月-2014年5月在武漢市第一醫(yī)院內分泌科診治的IGT合并NAFLD患者72例。IGT診斷標準：所有患者行75 g口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），符合2010年《中國2型糖尿病防治指南》中IGT的診斷標準［2］，NAFLD診斷標準：①符合NAFLD超聲診斷標準［3］。肝臟超聲檢查具備≥2項表現(xiàn)者為彌漫性脂肪肝：a.肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟；b.肝內管道結構顯示不清；c.肝臟遠場回聲逐漸衰減。②符合以下條件：a.年齡18～70歲；b.近3個月內未使用調脂藥物；c.谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉氨酶（aspertate aminotransferase，AST）水平≤2倍正常參考上限；d.簽署知情同意書。排除標準：①除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾??；②過量酒精攝入者（飲酒量折合乙醇量：男性每周＞140 g，女性＞70 g）；③心、肝、腎功能不全患者；④合并嚴重的高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q冠心?。⒎涡牟〉葍瓤苹A疾病患者；⑤妊娠期、哺乳期婦女；⑥精神病患者。72例患者隨機分為觀察組和對照組。觀察組36例，其中男性20例，女性16例；年齡38～68，平均（47.1±10.2）歲；合并高血壓患者12例，血脂異常25例，冠心病2例。對照組36例，其中男性21例，女性15例；年齡39～69，平均（47.6±10.8）歲；合并高血壓患者13例，血脂異常26例，冠心病3例。兩組患者能夠生活自理，無功能障礙，冠心病患者心電圖為輕度ST-T改變，心功能Ⅰ級。所有患者為初次確診IGT合并NAFLD，未接受任何治療措施，包括飲食、運動及藥物治療。兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組、觀察組均進行IGT及NAFLD的健康教育?？刂骑嬍?，包括嚴格禁酒，總熱量攝入≤125.52 kJ/（kg/·d）。改變飲食組分，無糖低脂的平衡膳食，中等量有氧運動，每周＞4次，累計鍛煉時間150 min/周。對照組36例，予以飲食及運動治療；觀察組36例，在飲食及運動治療基礎上，聯(lián)合使用二甲雙胍片（商品名：格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司），20 mg/（kg/·d），及水飛薊賓膠囊（商品名：水林佳，天津天士力制藥有限公司），105 mg，3次/d口服，療程均為12周。每2周復診1次，對不良事件進行記錄。

1.3 觀測指標

治療前后，測量受試者的身高、體重等，計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）。受試者均隔夜空腹12 h，清晨靜脈采血5 ml，用于測BMI、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹血漿胰島素（fasting plasma insulin，F(xiàn)IN）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、三酰甘油（Triglyceride，TG）、膽固醇（Cholesterol，TC）、ALT、AST、TNF-α。FBG測定采用氧化酶法，試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司；TG、TC采用酶比色法，試劑盒購自寧波瑞源生物科技有限公司；FBG、ALT、AST、TG、TC采用美國貝克曼公司的AU2700生化分析儀進行檢查；HbA1c采用高效液相色譜法，由美國伯樂公司的D10糖化血紅蛋白分析儀進行檢查；FIN測定采用電化學發(fā)光法，試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司，采用美國羅氏公司C601電化學發(fā)光分析儀進行檢查；TNF-α測定采用化學發(fā)光法，采用德國西門子Immulite 1000化學發(fā)光免疫分析儀進行檢查。以上檢測由專人嚴格按照說明書進行操作，試劑盒批內變異系數(shù)（coefficient variations，CV）及批間CV＜10％。IR的評估采用胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，HOMA-IR），HOMA-IR=FBG×FIN/22.5。CT判斷肝脂肪變的標準［3］：肝臟密度彌漫性降低，肝臟與脾臟的CT值之比≤1.0即可診斷脂肪肝。①輕度：肝/脾CT比值0.7～1.0；②中度：肝/脾CT比值0.5～0.7；③重度：肝/脾CT比值≤0.5。

1.4 療效標準

1.4.1 顯效CT顯示肝/脾CT比值＞1.0，或由重度轉為輕度。

1.4.2 有效CT分度減輕一級。

1.4.3 無效未達到上述顯效或有效標準。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100％。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗，組間比較用t檢驗。其中，治療前觀察組和對照組的比較、治療后觀察組和對照組的比較用獨立樣本t檢驗；觀察組治療前后的比較、對照組治療前后的比較用配對t檢驗。相關性分析用Spearman等級相關分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1 生化指標比較

治療前，觀察組和對照組BMI、FBG、FIN、HbA1c、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療12周后，觀察組BMI、FBG、FIN、HbA1c、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α與治療前比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療12周后明顯改善。治療12周后，對照組BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC與治療前比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療12周后對照組略下降。治療12周后，對照組FIN、ALT、AST、TNF-α與治療前比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療12周后對照組無明顯改善。觀察組BMI、FBG、FIN、HbA1c、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α與對照組比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組較對照組明顯改善。見表1。

表1　兩組治療前后生化指標比較（n=36，±s）

表1　兩組治療前后生化指標比較（n=36，±s）

注：t1值、P1值：治療前觀察組與對照組比較；t2值、P2值：對照組治療前后比較；t3值、P3值：觀察組治療前后比較；t4值、P4值：治療后觀察組與對照組比較

組別　BMI/ （kg/m2）FBG/ （mmol/L）?。é蘄U/L）　HOMA-IR　 HbA1c/ ％ FIN/TG/ （mmol/L）TC/ （mmol/L）ALT/ （mmol/L）AST/ （mmol/L）TNF-α/ （pg/ml）對照組治療前　28.96±0.92 6.89±0.42 22.39±0.73 8.00±0.84　 6.59±0.69　 4.64±0.55　 6.34±0.25 58.88±2.90 48.96±2.40 16.43±0.74治療后　27.62±0.97 5.99±0.55 22.38±0.69 6.30±0.94　 5.68±0.71　 3.78±0.61　 5.93±0.31 58.84±2.94 48.95±2.43 16.41±0.76觀察組治療前　28.71±0.94 7.00±0.84 22.52±1.17 7.70±1.10　 6.62±0.64　 4.40±0.72　 6.27±0.31 58.95±4.06 48.49±4.10 16.61±1.26治療后　26.33±0.84 4.97±0.73 18.89±0.99 5.23±0.85　 5.07±0.63　 2.03±0.58　 4.90±0.34 38.87±3.76 35.03±3.87 10.27±1.04 t1值　1.146　 -0.655　 -0.563　 1.278　 -0.167　 1.629　 0.981　 -0.088　 0.599　 -0.728 P1值　0.256　 0.515　 0.575　 0.206　 0.868　 0.108　 0.330　 0.930　 0.551　 0.469 t2值　7.216　 8.640　 0.475　 9.051　 6.771　 7.304　 7.999　 0.489　 0.084　 0.244 P2值　0.000　 0.000　 0.638　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.628　 0.934　 0.809 t3值　11.985　 13.117　 14.020　 11.323　 12.138　 15.809　 16.528　 20.916　 13.445　 23.404 P3值　0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000 t4值　6.045　 6.748　 17.283　 5.052　 3.924　 12.517　 13.309　 25.089　 18.267　 28.524 P4值　0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000　 0.000

2.2 肝脂肪變程度比較

治療12周后，對照組總有效率為36.11％，低于觀察組的66.67％（χ2=6.727，P=0.009）。見表2。

2.3 不良反應

觀察組患者服藥過程中，輕度胃腸脹氣、惡心等反應3例，均可耐受。

表2　兩組患者肝脂肪變程度比較（n=36）

2.4 相關性分析

Spearman等級相關分析顯示，觀察組肝脂肪變的程度與BMI、HOMA-IR、TG、TC、TNF-α呈正相關（P＜0.05），與其他指標無關。見表3。

表3　肝脂肪變程度與臨床指標的相關性分析

3　討論

NAFLD是我國僅次于慢性病毒性肝炎的第二大肝病，是以肝細胞脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，但其發(fā)病機制尚未完全明確。目前，認為啟動因素是IR和游離脂肪酸增加引起的糖脂代謝紊亂，在此基礎上發(fā)生氧化應激和脂質過氧化反應，造成肝細胞損傷和炎癥反應［4-5］，而IR也是T2DM發(fā)病的基礎。前瞻性研究顯示，IR在T2DM出現(xiàn)前10～20年就存在［6］，所以IGT患者普遍存在IR，IR是IGT、NAFLD的共同病理生理基礎［7-8］。肝臟組織損傷時，可影響細胞因子的分泌，其中TNF-α可誘導加重炎癥反應，引起肝細胞的變性、壞死和纖維化，也可能通過降低胰島素敏感性和誘導氧化反應等方式，促使肝細胞炎癥壞死發(fā)生，導致不可逆的肝臟損傷，對整個疾病進程起至關重要的作用［9］，減少TNF-α的分泌或抑制其活性，可改善NAFLD狀況。

NAFLD的治療主要包括運動療法、飲食療法等基礎治療，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的單一治療方法。二甲雙胍能夠改善IR，是臨床指南推薦可用于治療NAFLD的常用藥物［3，10］，也是IGT治療的一線用藥，可以在受體水平提高外周和肝臟胰島素敏感性，調節(jié)糖脂代謝紊亂，減少肝臟脂肪累積，減輕脂肪對肝細胞的損傷，改善脂肪肝的病理狀態(tài)，改善IR［11-12］。但由于研究有限，其具體療效尚待進一步臨床試驗證實［3］。

水飛薊賓膠囊是一種天然植物保肝藥，主要成份水飛薊賓是從菊科植物水飛薊果實中提取的一種二氫黃酮類成分，其進入機體后，能特異性地與肝細胞膜結合，保護、修復肝細胞膜，促進肝細胞再生，增加肝細胞膜對病毒、藥物、毒物和自由基的防御能力，通過改善IR、維持肝臟線粒體功能完整及調節(jié)肝臟脂質氧化三大作用途徑調節(jié)脂質的攝取和儲存，改善肝臟脂肪沉積，促進肝臟合成代謝及增強肝臟解毒功能，已經(jīng)廣泛應用于NAFLD的治療［13］。楊丕堅等［14］的研究結果表明，水飛薊賓膠囊不僅能提高胰島素敏感性，改善IR，而且能降低肝酶及機體的炎癥反應，與本研究結果一致。

二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療IGT合并NAFLD，可通過改善NAFLD患者的脂代謝，降低FFA和組織酸性氧化產(chǎn)物水平，改善IR，降低TG、TC及肝酶水平。另外二甲雙胍還可通過降低血糖來減輕氧化壓力并減少脂質氧化。在本研究中，二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療12周后，觀察組血清BMI、FBG、FIN、HOMA-IR、TG、TC、HOMA-IR、ALT、AST、TNF-α降低較對照組更明顯（P＜0.05），糖脂代謝、肝酶及肝脂肪變程度較治療前明顯改善，提示二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療IGT合并NAFLD能夠有效改善肝臟IR，調節(jié)糖脂代謝紊亂，降低肝酶及炎癥因子TNF-α水平，減少肝臟脂肪變程度。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療IGT合并NAFLD，彌補二甲雙胍單藥治療需要長療程才能取得臨床顯著效果的缺憾，同時兩藥聯(lián)合從不同的病理生理環(huán)節(jié)改善肝臟IR，降低肝酶及炎癥因子TNF-α水平，與單純飲食配合運動療法比較，可以更有效地改善IR，調節(jié)糖脂代謝紊亂，減輕肝脂肪變程度及肝臟炎性損傷。二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓膠囊可以作為IGT合并NAFLD治療的一線用藥，值得臨床推廣。但本研究樣本量較小，未設二甲雙胍/水飛薊賓膠囊單藥對照組，且觀察時間較短，二甲雙胍聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療IGT合并NAFLD的遠期療效尚需進一步觀察。

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（童穎丹編輯）

Effects of Metformin combined with Silibinin capsule in treatment of patients with impaired glucose tolerance complicated with nonalcoholic fatty liver disease

Wei Guo，Ming-song Gao，Wei Li，Yang Zhou，Hai-ying Xie
（Department of Endocrinology，the First Hospital of Wuhan，Wuhan，Hubei 430022，China）

Abstract:Objective To investigate the effect of Metformin combined with Silibinin on the serum TNF-α and liver steatosis in patients with impaired glucose tolerance（IGT）complicated with nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）. Methods Seventy-two patients were randomly divided into two groups. The control group（n=36）received routine treatment of diet and exercise for 12 weeks，while the treatment group（n=36）received routine treatment of diet and exercise combined with Metformin and Silibinin for 12 weeks. Before treatment and 12 weeks after treatment，BMI，F(xiàn)BG，fasting plasma insulin（FIN），HbA1c，TG，TC，HOMA-IR，ALT，AST and TNF-α were compared between both groups；furthermore，all patients had liver CT examination to evaluate the degree of liver steatosis. Results BMI，F(xiàn)BG，F(xiàn)IN，HbA1c，TG，TC，HOMA-IR，ALT，AST and TNF-α in the treatment group decreased significantly after treatment compared with those before treatment and those of the controls after treatment（P＜0.05）. After treatment，the total effective rate of the treatment group was 66.67％；the total effective rate of the control group was 36.11％，the difference was statistically significant（P＜0.05）. In the treatment group，the degree of liver steatosis was positively correlated with BMI，HOMA-IR，TG，TC and TNF-α（P＜0.05）. Conclusions Metformin combined with Silibinin could improve insulin resistance，regulate glucolipid metabolic disorders，reduce the degree of liver steatosis；thus it is effectivein the treatment of IGT complicated with NAFLD.

Keywords:Metformin；Silibinin capsule；impaired glucose tolerance；nonalcoholic fatty liver disease；liver steatosis

中圖分類號：R575.5；R587

文獻標識碼：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.020

文章編號：1005-8982（2016）11-0093-05

收稿日期：2015-11-09