王亞利　汪萌芽

【摘 要】神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能是以興奮性和抑制性之間的相對平衡為基礎(chǔ)的。CNS過度興奮會導(dǎo)致失眠、癲癇、感官功能下降等一系列病理狀態(tài)。因此，抑制性作用對人類為維持正常的生理功能是十分重要的。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，抑制性氨基酸及其受體介導(dǎo)的突觸傳遞起著主要的抑制作用，可以作為治療癲癇、疼痛、帕金森綜合癥等疾病的新的作用靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】突觸可塑性；長時(shí)程增強(qiáng)；甘氨酸；GABA；GABAA受體；GABAB受體

20世紀(jì)40年代馮德培教授在貓的骨骼肌神經(jīng)—肌接頭部位記錄到了強(qiáng)直刺激后終板電位增大的現(xiàn)象，增大現(xiàn)象可持續(xù)數(shù)分鐘，被稱為強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）。這是首次發(fā)現(xiàn)突觸傳遞效應(yīng)的實(shí)用性增強(qiáng)現(xiàn)象，是突觸可塑性研究的開端。長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）是突觸強(qiáng)度的的持續(xù)增加，它是包括學(xué)習(xí)和記憶、視覺和體感系統(tǒng)的功能發(fā)育以及藥物成癮所必須的基礎(chǔ)。奮性氨基酸受體和抑制性氨基酸受體，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞，參與突觸可塑性的誘導(dǎo)和維持。GABARs和Glys的抑制作用被認(rèn)為在突觸可塑性中發(fā)著至關(guān)重要的作用。神經(jīng)元的興奮性受抑制的程度越大，其誘導(dǎo)出LTP的幾率就會越低。神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能是以興奮性和抑制性之間相對平衡為基礎(chǔ)的。而本文就抑制性氨基酸受體及其遞質(zhì)對突觸可塑性的影響進(jìn)行綜述。

1 GABA及其受體對突觸可塑性的影響

1.1 GABAA受體對突觸可塑性的影響

γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中最豐富的抑制神經(jīng)遞質(zhì)，對調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動有重要作用。大約30%的突觸以GABA作為發(fā)射器使用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的早期發(fā)育階段，GABA主要作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮作用。這種作用主要與GABAA受體有關(guān)。在不成熟的中樞系統(tǒng)中，ECL-比神經(jīng)元膜電位更積極[1]，這是由NKCC1的活動導(dǎo)致的，Na+ K+ 2Cl -轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)在胚胎期到出生后的第一周表達(dá)，能夠促進(jìn)氯離子在未成熟的神經(jīng)元中的聚集[2]。因此，在這一時(shí)期，GABAA受體激活產(chǎn)生去極化，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中表現(xiàn)出營養(yǎng)作用，在細(xì)胞增殖、遷移、突觸形成以及活性依賴的分化中扮演著重要的角色[3-4]。另一方面，在初級傳入纖維與背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元胞體上KCC1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)在成人仍然存在，GABAA受體激活初級傳入增加其興奮性。

從生理學(xué)的角度來看，CNS中GABAA受體有兩種類型：突觸上和突觸外。突觸上GABAA受體主要介導(dǎo)突觸間的溝通。在成熟的和未成熟的神經(jīng)元中，突觸前囊泡釋放GABA激活這類受體，使膜對Cl-和碳HCO-的通透性增加，從而使神經(jīng)元產(chǎn)生抑制性突觸后電流（IPSP）或者去極化性突觸后電流（DPSP）。最重要的GABAARs是位于神經(jīng)元的胞體、樹突以及軸突膜上的受體[5-7]。這些突觸外GABAARs介導(dǎo)另一種形式的GABA能抑制。使用功能性分析表明，應(yīng)用荷包牡丹堿及gaba鋅能夠阻斷自發(fā)相位電流和強(qiáng)直電流，揭示GABA能強(qiáng)直抑制性作用在許多類型的神經(jīng)細(xì)胞的海馬、丘腦、軀體感覺皮層和小腦中存在[6-8]。這是由于突觸前GABAARs激活會對電導(dǎo)或者是強(qiáng)直分流產(chǎn)生持久性的增加，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外GABA發(fā)揮其作用，使GABAARs強(qiáng)直行激活，介導(dǎo)這一作用的受體廣泛存在于所有的神經(jīng)細(xì)胞，但是它們位于GABA釋放地點(diǎn)較遠(yuǎn)，因此他們被稱為突觸外GABAA受體。當(dāng)GABA能突觸傳遞受阻滯時(shí)可以誘發(fā)海馬錐體神經(jīng)元癲癇樣活動。突觸外的GABAA受體的分子本質(zhì)和強(qiáng)直抑制性電流的產(chǎn)生已在許多腦結(jié)構(gòu)中被發(fā)現(xiàn)，由于其與控制神經(jīng)元興奮性有關(guān)聯(lián)，已經(jīng)成為各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、外延癲癇和帕金森病治療的的藥物靶點(diǎn)。在脊髓，早期的研究發(fā)現(xiàn)，這些受體在麻醉，慢性疼痛，運(yùn)動控制和運(yùn)動中起作用。

近年來，關(guān)于GABAARs在脊髓神經(jīng)元突觸可塑性中的作用的研究已廣泛開展。在雞胚脊髓神經(jīng)元首次獲得了GABA能強(qiáng)直抑制性電流，這個(gè)強(qiáng)直IGABA產(chǎn)生一個(gè)緩慢的去極化[11]。同樣，在脊髓局部應(yīng)用GABAA受體拮抗劑荷包牡丹堿可以抑制由高頻強(qiáng)直刺激初級傳入纖維所誘發(fā)的脊髓背角場電位的長時(shí)程增強(qiáng)[6]。最近，在神經(jīng)元層II GABAARs介導(dǎo)的一個(gè)強(qiáng)直電流被記錄下來，表明這這些受體可抑制疼痛和中樞敏化過程。具體而言，THIP（4，5，6，7-tetrahydroisoxa-zolo（5，4-c）pyridin-3-ol）引起的GABAARs活動增強(qiáng)可降低小鼠脊髓神經(jīng)元興奮性。此外，在哺乳動物的脊髓GABA能強(qiáng)直電流被記錄在膠質(zhì)神經(jīng)元[13]，這個(gè)強(qiáng)直電流可調(diào)節(jié)GABA能自發(fā)性抑制性突觸后電流（sIPSCs）[12]。在小鼠腹側(cè)角中間神經(jīng)元，GABA能強(qiáng)直電流可以通過輸注硫噴妥鈉和荷包牡丹堿阻斷活性，然而這種強(qiáng)直電流目前顯然不能由外周GABA激活[17]。同樣，在成年龜脊髓中間神經(jīng)元突觸活性可被士的寧阻斷但不是由荷包牡丹堿或鋅阻斷，表明自發(fā)的突觸活動可能不能調(diào)節(jié)強(qiáng)直抑制。此外，強(qiáng)直電流可調(diào)節(jié)脊髓黑質(zhì)神經(jīng)元GABA能自發(fā)性抑制性突觸后電流（sIPSCs）。GABAAR介導(dǎo)的強(qiáng)直電流當(dāng)前已被建議作為麻醉劑或鎮(zhèn)靜劑藥物的作用靶點(diǎn)[14]。在這個(gè)方向上的研究表明，咪達(dá)唑侖，一種苯二氮卓類受體激動劑，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[15]。

GABAARs在控制運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性方面也發(fā)揮了重要的作用?？碌偎购退耐率状螌ABA在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用的進(jìn)行研究（1959）。結(jié)果表明，GABA能夠降低中間神經(jīng)元以及刺激初級傳入纖維誘發(fā)出的場電位[16]，GABA能顯著降低逆行電位的幅度，取消順勢電位，降低EPSPs和IPSPs[17]。GABA類似的行為被記錄在γ運(yùn)動神經(jīng)元和Renshaw細(xì)胞[17]。當(dāng)存在100uM荷包牡丹堿，電流的持續(xù)變化也被記錄在成年龜運(yùn)動神經(jīng)元[18]。

1.2 GABAB受體對突觸可塑性的影響

在CNS中，GABAB受體（GABABRs）主要定位于神經(jīng)元，其高密度存在于大腦皮層、丘腦核，小腦和杏仁核。在海馬、韁核、黑質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、蒼白球、下丘腦以及脊髓腹角和背角也有大量GABABRs存在。在外周，GABABRs存在于自主神經(jīng)節(jié)和內(nèi)臟組織如胃、腸、心、脾[19]。GABABRs有三類：位于突觸前、突觸后膜和突觸外，突觸前GABABRs，通過Gi/o的G亞基，抑制N型（CaV2.2）或P/Q型（CA 2通道Cav2.1）鈣離子通道，從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[20]。突觸后GABAB受體，通過G亞基，引發(fā)多種鉀通道的開放，特別是內(nèi)向整流鉀通道（Kir3），導(dǎo)致超極化和緩慢的抑制性突觸后電位（IPSPS）。在突觸后，位于樹突棘的GABAB受體激活，引起慢時(shí)程IPSP，也可拮抗拮抗谷氨酸引起的興奮性突觸后電流（EPSP），抑制蛋白激酶（PKA）的活性以及抑制L-型電壓依賴性鈣通道（CAV1）的活性[21]。

在脊髓背角，通過代謝型GABABRs，GABA能夠調(diào)節(jié)脊髓感覺信息的傳遞[22]。在急性和慢性神經(jīng)病理性疼痛實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，GABAB受體激動劑巴氯芬（baclofen）有鎮(zhèn)痛作用，這種作用也被發(fā)現(xiàn)在人類疼痛如三叉神經(jīng)痛和運(yùn)動障礙如痙攣和肌張力障礙[23]。這些作用可能是由脊髓和刺突上的GABAB受體介導(dǎo)的，涉及突觸前和突觸后機(jī)制。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，突觸前受體含有GABAB1a亞基，將會降低初級傳入纖維痛覺相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)如P物質(zhì)、谷氨酸和神經(jīng)肽的釋放[24]，主要影響C纖維介導(dǎo)的傷害性感受[25]。然而，突觸后GABAB受體含有GABAB 1b亞基，在背角神經(jīng)元的胞體和樹突上表達(dá)，能夠影響胞體和樹突的內(nèi)在特性和興奮性：GABAB受體激活激活Ki3通道，引起突觸后抑制[33]，抑制脊髓背角神經(jīng)元傷害性信息的傳遞[26]。在脊髓損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停蛣┝康陌吐确乙种茊瓮挥|和多突觸反應(yīng)通過突觸前的作用位點(diǎn)[27]。而脊髓機(jī)制可以解釋巴氯芬在肌張力障礙中的有益效果。有證據(jù)表明，GABARs調(diào)節(jié)紋狀體，蒼白球和丘腦底核谷氨酸能和GABA能突觸傳遞，在突觸前和突觸后的水平[28]。研究表明在MPTP猴，GABAB受體功能的變化可能導(dǎo)致蒼白球爆發(fā)性活動，這被稱為帕金森狀態(tài)[29]。

鞘內(nèi)注射GABABRs拮抗劑CGP35348會產(chǎn)生痛覺過敏現(xiàn)象，從而增強(qiáng)脊髓背角神經(jīng)元對傷害性刺激的反應(yīng)[30]。而且GABAB（1）和GABAB（2）基因敲除小鼠也表現(xiàn)出痛覺過敏[31]。這可能是因?yàn)镚ABAB受體有助于外周神經(jīng)損傷后異常性疼痛痛覺過敏和自發(fā)痛行為產(chǎn)生和維持。GABABRs也參與糖尿病神經(jīng)痛的形成過程，激活GABABRs不僅抑制糖尿病大鼠脊髓背角谷氨酸遞質(zhì)的釋放，而且參與脊髓背角甘氨酸受體及M膽堿能受體的鎮(zhèn)痛作用。臨床上，鞘內(nèi)注射巴氯芬已被用來作為一種治療神經(jīng)病理性疼痛輔助鎮(zhèn)痛方法。

2 甘氨酸及其受體對突觸可塑性的影響

1956年Aprison和Waman第一次提出甘氨酸在哺乳動物的CNS中起著神經(jīng)遞質(zhì)的作用，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的突觸傳遞[32]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，甘氨酸是一個(gè)具有雙面生物活性的分子[33]。一方面，在脊髓，腦干，和視網(wǎng)膜，甘氨酸作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，介導(dǎo)神經(jīng)元的抑制作用，從而減少興奮性氨基酸釋放，這種抑制作用是由甘氨酸受體介導(dǎo)的。另一方面，在海馬、大腦皮質(zhì)、小腦、及嗅球細(xì)胞甘氨酸也可作為NMDA受體的刺激調(diào)制器，對NMDA受體的激活是必不可少的[34]。目前公認(rèn)的能與甘氨酸結(jié)合的有四種類型的受體，包括特定的甘氨酸受體（GlyR），離子型谷氨酸受體NMDAR亞型的特異結(jié)合以及γ離子型GABAA受體和GABACR。

甘氨酸能持續(xù)增強(qiáng)或抑制AMPA反應(yīng)通過甘氨酸與NMDA受體和甘氨酸受體結(jié)合[35]。在海馬CA1區(qū)神經(jīng)元，甘氨酸以劑量依賴的方式誘導(dǎo)NMDA受體反應(yīng)的長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）和長時(shí)程抑制（LTD）（Gly-LTP和Gly-LTD）。這些NMDA反應(yīng)的改變依賴于NMDA受體的激活[36]。此外，Gly-LTP的誘導(dǎo)需要甘氨酸與NMDA受體結(jié)合，而Gly-LTD要求甘氨酸與NMDA受體和甘氨酸受體這兩種受體結(jié)合。大多數(shù)的生理?xiàng)l件下，腦脊液中甘氨酸濃度已估計(jì)是在低微摩爾范圍。由于較之于甘氨酸受體NMDA受體對甘氨酸有較高的親和力，所以內(nèi)源性甘氨酸可能主要發(fā)揮其興奮作用，通過激活NMDA受體，進(jìn)而誘導(dǎo)出LTP。然而，在海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元，通過應(yīng)用外源性甘氨酸或者提高內(nèi)源性甘氨酸的聚集獲得較高水平的甘氨酸能夠誘導(dǎo)出興奮性突觸后電流的LTD，聯(lián)合應(yīng)用甘氨酸和選擇性的甘氨酸受體拮抗劑士的寧能夠使甘氨酸誘導(dǎo)的LTD轉(zhuǎn)變?yōu)長TP。通過通過操縱細(xì)胞內(nèi)的氯離子濃度阻斷突觸后的甘氨酸受體門控氯離子通沒有引起興奮性突觸后電流的任何變化。這些結(jié)果表明，甘氨酸受體參與Gly-LTD的誘導(dǎo)。此外，這種新形式的LTD伴隨著突觸后AMPA受體的內(nèi)化，也需要NMDA受體的激活。因此，甘氨酸受體的激活和調(diào)節(jié)對門控突觸可塑性方向具有重要的作用[37]。

NMDA受體在神經(jīng)發(fā)育、學(xué)習(xí)和記憶、感覺、及突觸可塑性方面有關(guān)鍵作用[40]。有越來越多的證據(jù)表明，多巴胺和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)相結(jié)合的功能障礙可能是精神分裂癥關(guān)鍵的臨床和病理生理特征的基礎(chǔ)。具體而言，在大腦關(guān)鍵回路內(nèi)的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）的功能減退似乎是一個(gè)重要的機(jī)制。因此，通過增加突觸間隙谷氨酸共激動劑甘氨酸的可用性調(diào)節(jié)NMDA受體功能的可能為治療精神分裂癥的新治療策略。LTP-GLY的潛在機(jī)制可發(fā)展成為精神分裂癥新的藥物治療的表征。

首次在脊髓中發(fā)現(xiàn)甘氨酸表現(xiàn)在對運(yùn)動神經(jīng)元放電的抑制作用，這種抑制作用能被士的寧拮抗[37]，這也是士的寧在抑制性突觸拮抗作用的第一個(gè)證據(jù)。在脊髓和腦干，甘氨酸能抑制性中間神經(jīng)元控制運(yùn)動時(shí)運(yùn)動基本節(jié)奏的產(chǎn)生[38]。這些抑制性中間神經(jīng)元對脊髓反射動作的協(xié)調(diào)性也起著重要的作用。IA甘氨酸能抑制性中間神經(jīng)元介導(dǎo)牽張反射電路結(jié)構(gòu)中的相互抑制。Renshaw中間神經(jīng)元也釋放甘氨酸，通過負(fù)反饋系統(tǒng)，產(chǎn)生循環(huán)抑制，調(diào)節(jié)運(yùn)動神經(jīng)元的興奮性和放電[39]。甘氨酸受體不僅參與從傳感器神經(jīng)元對運(yùn)動神經(jīng)元信號傳輸；他們也參與疼痛的感知，光信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[41]。士的寧，主要的甘氨酸拮抗表現(xiàn)為對運(yùn)動神經(jīng)元、感受器神經(jīng)元的持續(xù)性興奮以及增強(qiáng)疼痛感阻斷甘氨酸受體，士的寧引起的成倍增加的疼痛感覺。激活甘氨酸受體可減輕疼痛，這是后續(xù)研究任務(wù)在鎮(zhèn)痛和麻醉。通過增強(qiáng)受體產(chǎn)生的電流的方法介導(dǎo)麻醉的可能性是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要問題。

3 展望

對突觸可塑性的研究是近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，LTP也被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的重要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。而受體-遞質(zhì)系統(tǒng)在突觸可塑性中的作用是突觸可塑性研究的重點(diǎn)也是難點(diǎn)。雖然相關(guān)的研究已開展，但是其具體機(jī)制還尚未清楚，有待于進(jìn)一步的研究。在脊髓，對抑制性氨基酸受體的研究多集中在背角感覺神經(jīng)元，能夠調(diào)節(jié)脊髓感覺信息的傳遞，為治療神經(jīng)病理性疼痛提供一個(gè)新的治療方向。而抑制性氨基酸受體及其遞質(zhì)在脊髓運(yùn)動神經(jīng)元中的作用研究較少，還有待于進(jìn)一步的研究，可能成為治療脊髓損傷一個(gè)新的研究目標(biāo)。

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