謝　瑤, 林家皇, 楊坤國(guó), 王治新, 梁光明, 倪青玲

(廣西師范大學(xué) 化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院，廣西 桂林　541004)

?

·快遞論文·

新型哌嗪化合物的合成及其晶體結(jié)構(gòu)

謝瑤, 林家皇, 楊坤國(guó), 王治新, 梁光明, 倪青玲*

(廣西師范大學(xué) 化學(xué)與藥學(xué)學(xué)院，廣西 桂林541004)

摘要：以2-[1,2-二(2-羥基苯甲氨基)-2-(吡啶基)乙基]苯酚和2-[1,2-二(2-羥基苯甲氨基)-4-(吡啶基)乙基]苯酚為原料，分別與乙二醛經(jīng)縮合反應(yīng)，合成了兩個(gè)新型的哌嗪化合物——2-【{12-(2-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基}甲基】苯酚(2a)和2-【{12-(4-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基}甲基】苯酚(2b)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, FT-IR, ESI-MS和X-射線單晶衍射表征。2a(CCDC: 1 439 422)屬單斜晶系，空間群P21/n，晶胞參數(shù)a=12.250 2(16) ?， b=10.299 6(13) ?， c=18.296(2) ?， β=95.798(2)°， V=2 296.6(5) ?3， Dc=1.341 mg·cm-3， Z=4， F(000)=976， μ=0.088 mm-1。

關(guān)鍵詞：乙二醛； 哌嗪； 二氮雜五環(huán)； 合成； 晶體結(jié)構(gòu)

哌嗪是重要的環(huán)胺化合物之一,在藥物、樹(shù)脂、印染和表面活性劑等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用[1-3]。哌嗪的兩個(gè)氮端易與其它官能團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，具有很強(qiáng)的可修飾性。在藥物分子中引入哌嗪片段，不但可以增強(qiáng)其堿性和水溶性，還能通過(guò)哌嗪基與DNA促旋酶B亞基之間的相互作用，提高藥物對(duì)DNA促旋酶的生物親和力[4]，增強(qiáng)其抗菌[5-8]、抗過(guò)敏[9]、抗老年癡呆[10]和抗精神病功效[11-13]。

本文以2-[1,2-二(2-羥基苯甲氨基)-2-(吡啶基)乙基]苯酚(1a)和2-[1,2-二(2-羥基苯甲氨基)-4-(吡啶基)乙基]苯酚(1b)為原料，分別與乙二醛經(jīng)縮合反應(yīng)，合成了兩個(gè)新型的哌嗪化合物——2-【{12-(2-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基}甲基】苯酚(2a， Scheme 1)和2-【{12-(4-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基}甲基】苯酚(2b, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, FT-IR, ESI-MS和X-射線單晶衍射表征。

Scheme 1

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

XT-4型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Avance AV 500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；FI-IR型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Bruker SMART型質(zhì)譜儀；Bruker SMART CCD型X-射線單晶衍射儀。

1a和1b按文獻(xiàn)[14]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.22a和2b的合成

在圓底燒瓶中加入1a 339.1 mg(0.77 mmol)，無(wú)水乙醇15 mL和乙二醛4.0 mL(1.54 mmol)的乙醇(10 mL)溶液，攪拌下滴加濃鹽酸2滴，滴畢，反應(yīng)24 h。升溫至80 ℃，反應(yīng)2 h。旋干溶劑，殘余物用混合溶劑[V(EtOH) ∶V(MeOH)=1 ∶1]10 mL重結(jié)晶得無(wú)色塊狀晶體2a。

用類(lèi)似的方法合成白色固體2b。

2a: 產(chǎn)率87.1%, m.p.222～224 ℃；1H NMRδ: 3.49～3.96(m, 4H, CH2), 4.30(d,J=3.06 Hz, 1H, CH), 4.47(d,J=3.06 Hz, 1H, CH), 5.38～5.53(m, 2H, CH), 6.50～6.59(m, 6H, ArH), 6.79～6.87(m, 6H, ArH), 7.09～7.18(m, 1H, PyH), 7.28～7.33(m, 1H, PyH), 7.57～7.60(m, 1H, PyH), 8.48(d,J=4.11 Hz, 1H, PyH), 9.43(s, 1H, OH);13C NMRδ: 47.3, 51.8, 57.8, 64.9, 85.2, 86.3, 115.8, 116.0, 117.4, 118.9, 119.6, 120.8, 123.7, 127.8,128.6, 129.1, 130.0, 136.2, 149.4, 153.6, 153.8, 156.2, 157.5; IRν: 3 421, 3 083, 2 928, 1 610, 1 586, 1 486, 1 459, 1 348, 1 214, 1 132, 1 030, 1 002, 976, 948, 770, 753 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C29H25N3O3{[M + H]+}464.19, found 464.18。

2b: 產(chǎn)率47.5%, m.p.167～168 ℃;1H NMRδ: 3.22～3.34(m, 2H, CH2), 3.91(d,J=9.65 Hz, 1H, CH), 4.14～4.31(m, 2H, CH2), 4.59(d,J=9.64 Hz, 1H, CH), 5.53～5.76(m, 2H, CH), 6.40(d,J=7.92 Hz, 2H, ArH), 6.77～7.19(m, 10H, ArH), 7.39(d,J=7.59 Hz, 2H, PyH), 8.62(s, 2H, PyH), 9.54(s, 1H, OH);13C NMRδ: 47.8, 48.4, 54.2, 64.4, 84.9, 85.1, 115.1, 116.1, 119.5, 120.3, 121.1, 124.5, 127.8, 128.4, 147.9, 149.4, 153.9, 156.2; IRν: 3 445, 3 067, 2 902, 1 605, 1 586, 1 487, 1 458, 1 339, 1 220, 1 138, 1 034, 989, 953, 817, 754 cm-1; ESI-MSm/z: Calcd for C29H25N3O3{[M + H]+}464.19, found 464.21。

1.3晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定

將2a單晶(0.2 mm×0.15 mm×0.15 mm)置衍射儀上，用經(jīng)石墨單色化的Mo-Kα射線(λ=0.710 73 ?)，于273.15 K以ω/2θ掃描方式收集1.91°≤θ≤24.99°的衍射點(diǎn)11 364個(gè)(其中獨(dú)立衍射點(diǎn)4 024個(gè))。用SHELXTL-97程序通過(guò)最小二乘法定義F2直接解析晶體結(jié)構(gòu)，氫原子坐標(biāo)經(jīng)差值Fourier合成得到，非氫原子坐標(biāo)由直接法得到。氫原子采用各向同性熱參數(shù)修正，其他原子采用各向異性熱參數(shù)修正。晶體結(jié)構(gòu)用全矩陣最小乘法修正[I≥2σ(I)]。2a的CCDC號(hào)為1 439 422。

Scheme 2

2結(jié)果與討論

2.1合成

合成2的反應(yīng)屬于胺縮醛反應(yīng)，該反應(yīng)可分為兩步：第一步在低溫下進(jìn)行，反應(yīng)過(guò)程需加入濃鹽酸，利于生成中間體醛-胺加合物。第二步發(fā)生脫水成醚反應(yīng)(Scheme 2), c吡啶環(huán)上的2-N吸電子作用較強(qiáng)，可使二級(jí)胺堿性變?nèi)酰驶锌赡鼙贿€原為相應(yīng)的醇(d)[15]，有利于下一步的脫水成醚反應(yīng)，使得e的產(chǎn)率相對(duì)較高。

2.2晶體結(jié)構(gòu)

2a的晶體學(xué)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1，部分鍵長(zhǎng)和鍵角數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，氫鍵鍵長(zhǎng)和鍵角數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，2a中酚氧原子(O1)分別與(N1)和(O3)形成分子內(nèi)氫鍵(O1┈H1—N1和O1┈H1—O3)。

表2　2a的主要鍵長(zhǎng)和鍵角

表3　2a的氫鍵鍵長(zhǎng)和鍵角

a0.5-x, 0.5+y, 0.5-z;b0.5-x, 0.5+y, 0.5-z

圖1 2a的分子結(jié)構(gòu)

圖1為2a的晶體結(jié)構(gòu)。由圖1可見(jiàn)，2a包含1個(gè)酚羥基氧原子(O1), 2個(gè)酚醚氧原子(O2， O3), 2個(gè)胺基氮原子(N1， N2)和一個(gè)吡啶環(huán)氮原子(N3)，是一個(gè)潛在的六齒配體。分子中還含有四個(gè)sp3雜化的手性C。由圖1還可見(jiàn)，2a中還有3個(gè)六元環(huán)，分別為環(huán)1(N1, C1, C2, N2, C3, C4),環(huán)2(N1, C1, O2, C12, C17, C4)和環(huán)3(N2, C2, O3, C29, C24, C23)。其中，環(huán)2和環(huán)3分別位于環(huán)1的上下兩面，吡啶環(huán)和苯酚環(huán)也分別位于環(huán)1的上下兩側(cè)，環(huán)1呈穩(wěn)定的椅式構(gòu)象。從2a的整體結(jié)構(gòu)來(lái)看，每個(gè)環(huán)均盡量遠(yuǎn)離其它環(huán)，以減少空間阻力，保持分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。

圖2為2a的晶胞堆積圖。由圖2可見(jiàn)，2a的晶胞堆積圖中沒(méi)有π┉π堆積作用和分子間氫鍵。

合成了兩個(gè)新型的哌嗪化合物——2-{[12-(2-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基]甲基}苯酚(2a)和2-{[12-(4-吡啶基)-3,20-二氧-11,21-二氮雜五環(huán)[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]二十一-4,6,8,14,16,18-六環(huán)-21-基]甲基}苯酚(2b)。 2a和2b均為含4個(gè)手性碳的哌嗪化合物，具有潛在的生物活性和藥理活性。

參考文獻(xiàn)

[1]Waszkielewicz A M, Gunia A, Szkaradek N,etal. Synthesis and evaluation of pharmacological properties of some new xanthone derivatives with piperazine moiety[J].Bioorg Med Chem Lett,2013,23(15):4419-4423.

[2]周杰華,黃焰根. 新型季銨鹽氟碳表面活性劑的合成及其表面活性[J].合成化學(xué),2014,22(5):608-611.

[3]楊耀永. 甲基哌嗪的氣相緩燭能力探討[J].材料保護(hù),2004,37(2):50-51.

[4]王宏飛,楊晴來(lái),左正龍,等. 用a1A-腎上腺素受體色譜研究哌嗪類(lèi)化合物的生物親和作用[J].第二中醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2011,32(1):58-61.

[5]Hatnapure G D, Keche A P, Rodge A H,etal. Synthesis and biological evaluation of novel piperazine derivatives of flavone as potent anti-inflammatory and antimicrobial agent[J].Bioorg Med Chem Lett,2012,22(20):6385-6390.

[6]吳琴,王貞超,魏學(xué),等. 1-取代-4-[5-(4-取代苯基)-1,3,4-噻二唑-2-磺?；鵠哌嗪類(lèi)衍生物的合成及其抑菌活性[J].合成化學(xué),2014,22(4):429-434.

[7]Selvakumar N, Rajulu G G, Reddy K C S,etal. Synthesis,SAR,and antibacterial activity of novel oxazolidinone analogues prossessing urea functionality[J].bioorg Med Chem Lett,2008,18(2):856-860.

[8]Fan H X, Xu G, Chen Y,etal. Synthesis and antibacterial activity of oxazolidinones containing triazolyl group[J].Eur J Med Chem,2007,42(8):1137-1143.

[9]Jobst S, Wijngaart W, Schubert A,etal. Assessment of the eficacy and safety of three dose levels of cetirizine given once daily in children with perennial allergic rhinitis[J].Allergy,1994,49(8):598-604.

[10]Garino C, Tomita T, Pietrancosta N,etal. Naphthyl and coumarinyl biarylpiperazine derivatives as highly potent humanβ-secretase inhibitors:Design，synthesis，and enzymatic BACE-1 and cell assays[J].J Med Chem,2006,49(14):4275-4285.

[11]隋強(qiáng),唐超,劉帥,等. 齊拉西酮有關(guān)物質(zhì)的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,43(12):971-973.

[12]張璞,李中東,焦正. 第二代非典型抗精神病藥一阿立哌唑[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2005,40(3):238-240.

[13]McRobb F M, Crosby I T, Yuriev E,etal. Homobivalent ligands of the atypical antipsychotic clozapine:Design,synthesis,and pharmacological evaluation[J].J Med Chem,2012,55(4):1622-1634.

[14]余榮華,林家皇,倪青玲,等. 新型不對(duì)稱(chēng)雙席夫堿化合物的合成及其晶體結(jié)構(gòu)[J].合成化學(xué),2016,24(1):35-38.

[15]王若,關(guān)燁第. 二級(jí)胺與羰基化合物的一步還原烷基化[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào),1990,11(8):894-896.

Synthesis and Crystal Structures of Novel Piperazine Compounds

XIE Yao,LIN Jia-huang,YANG Kun-guo,WANG Zhi-xin,LIANG Guang-ming,NI Qing-ling*

(School of Chemistry and Pharmaceutical Sciences, Guangxi Normal University, Guilin 541004, China)

Abstract：Two novel piperazine compounds, 2-【{12-(2-pyridyl)-3,20-dioxo-11,21-diazapentacyclo-[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]henicosa-4,6,8,14,16,18-hexahydro-21-yl}methyl】phenol(2a) and 2-【{12-(4-pyridyl)-3,20-dioxo-11,21-diazapentacyclo-[11.7.1.O2,11.O4,9.O14,19]henicosa-4,6,8,14,16,18-hexahydro-21-yl}methyl】phenol(2b) were synthesized by condensation of biformyl with 2-[1,2-bis(2-hydroxybenzylamino)-2-(pyridinyl)ethyl]phenol or 2-[1,2-bis(2-hydroxybenzylamino)-4-(pyridinyl)ethyl]phenol. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, FT-IR, ESI-MS and X-ray single crystal diffraction. 2a(CCDC: 1 439 422) belongs to monoclinic system and space group P21/n. The cell parameters of 2a were a=12.250 2(16) ?, b=10.299 6(13) ?, c=18.296(2) ?, β=95.798(2)°, V=2 296.6(5) ?3, Dc=1.341 mg·cm-3, Z=4, F(000)=976, μ=0.088 mm-1.

Keywords：biformyl; piperazine; diazapentacyclo; synthesis; crystal structure

收稿日期：2016-02-21

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21202024， 21373063， 21462005); 廣西研究生教育創(chuàng)新項(xiàng)目(YCSZ2015092)

作者簡(jiǎn)介：謝瑤(1990-)，女，漢族，湖南邵陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事金屬有機(jī)化學(xué)的研究。 E-mail: 840378868@qq.com通信聯(lián)系人： 倪青玲，副教授， E-mail: niql123@sina.com

中圖分類(lèi)號(hào)：O626.32

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.16036