楊鳴華，劉 祎，孔令義

（中國藥科大學中藥學院 南京 210009）

基于中藥有效單體成分的新藥研究

楊鳴華，劉 祎，孔令義＊

（中國藥科大學中藥學院 南京 210009）

編者按

2015年10月5日，從瑞典斯德哥爾摩傳來喜訊，我國藥學家屠呦呦教授因發(fā)現(xiàn)青蒿素而榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，這是我國科學家首次獲得諾貝爾獎，我國幾代科學家的夢想終于成為現(xiàn)實。以屠呦呦教授為代表的我國科學家經(jīng)過長期的努力，發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)制了具有顯著抗瘧作用的青蒿素及其衍生物，在全世界挽救了數(shù)以萬計的生命，這是我國科學史上具有里程碑意義的事件，并得到了國際科學界的高度認可和最高褒獎。青蒿素獲諾獎充分說明中醫(yī)藥是一個偉大的寶庫，對其充分挖掘并努力提高，對繼承和發(fā)展中醫(yī)藥，使中醫(yī)藥為中國乃至全世界做出重大貢獻具有重要意義。

中國科學家從黃花蒿中發(fā)現(xiàn)青蒿素的過程實際上就是用現(xiàn)代科學技術(shù)研究和發(fā)展中醫(yī)藥，對中藥物質(zhì)基礎(chǔ)成功開展深入研究的典型范例。眾所周知，中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的研究是闡明中藥治療疾病的科學內(nèi)涵、實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的前提和基礎(chǔ)，也是創(chuàng)制源于中藥有效成分的化學實體類新藥的有效途徑。長期以來，對中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的研究和新藥開發(fā)大致有兩種思路，一是按照中醫(yī)藥理論和臨床應(yīng)用的特點，闡明傳統(tǒng)中藥多成分、多靶點協(xié)同作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，據(jù)此開發(fā)中藥有效部位、組分中藥或進行傳統(tǒng)中藥的二次開發(fā)，這可以認為是在繼承的基礎(chǔ)上發(fā)展中醫(yī)藥；二是以中藥臨床療效為線索，對其中的單體化學成分的結(jié)構(gòu)和生物活性進行深入研究，尋找具有藥用價值的化合物，開發(fā)源于中藥有效成分的化學實體類藥物，也就是青蒿素的研發(fā)模式，這可以認為是在發(fā)展的基礎(chǔ)上繼承中醫(yī)藥。我們認為這兩條研究開發(fā)思路和途徑相互補充，相得益彰，構(gòu)成了具有中國特色的新藥創(chuàng)制的模式。

本刊將在2016年“專論”欄目，邀請相關(guān)學者撰寫文章，重點介紹我國學者進行的源于中藥和天然藥物單體有效成分的新藥創(chuàng)制工作和臨床應(yīng)用的相應(yīng)藥物，以便讀者比較全面地了解我國在這個領(lǐng)域取得的主要成果，認識到這是實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化和國際化的重要途徑之一，也希望對以后中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的研究工作有一定的借鑒和幫助作用。

中藥有效成分研究是中藥開發(fā)與應(yīng)用的關(guān)鍵科學問題，是新藥創(chuàng)制的重要源泉，基于中藥有效單體成分的新藥開發(fā)是研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)新藥的一條重要途徑。一直以來，中國科學家們在這方面開展了大量的工作，也取得了許多 令我們稱贊和驕傲的佳績。一些從研究中藥有效單體成分出發(fā)而成功開發(fā)為化學實體類新藥的代表性工作，更值得我們學習和借鑒，本文對此做一概括性地介紹，希望為新世紀、新形勢下的中藥新藥開發(fā)提供一些參考。

中藥 有效單體成分 新藥研究

中醫(yī)藥是中華民族與疾病長期斗爭的智慧結(jié)晶，是中華文化的瑰寶，對中華民族的繁衍生息做出了巨大的貢獻。千余種常用中藥和以此為基礎(chǔ)的浩瀚古今方劑都是長期實踐應(yīng)用的產(chǎn)物，具有確切的療效和較高的安全性，對現(xiàn)今的新藥創(chuàng)制是不可多得的寶貴資源。中藥之所以能防治疾病，是有物質(zhì)基礎(chǔ)的，并非空穴來風，其具有防治作用的物質(zhì)即是中藥的有效成分。故開展中藥有效成分的深入研究對闡明傳統(tǒng)中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)，解決中藥研究和應(yīng)用中的關(guān)鍵科學問題，對創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的化學實體類新藥具有極其重要的意義。

中國對中藥有效成分的研究開始于20世紀上半葉，藥理學家陳克恢從中藥麻黃中得到麻黃堿，驚動了全世界醫(yī)藥界。此后的幾十年間中國學者又繼續(xù)從常用中藥中分離得到多個有代表性的有效成分，如從青黛中分離得到具有治療慢性粒細胞白血病的靛玉紅，從青蒿中分離得到具有顯著抗瘧效果的青蒿素等。每一項突破性的研究發(fā)現(xiàn)都讓人驚嘆于中藥的神奇力量，也同時給中國的新藥開發(fā)提供了源源不斷的資源。闡明中藥有效成分無疑是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分，也是中藥新藥開發(fā)需解決的根本問題。

基于中藥有效成分的新藥開發(fā)總體來說可以概括為以下兩個主要方面：一是從中藥中發(fā)現(xiàn)新的有效單體化合物并研制成新藥。中國科學家從傳統(tǒng)中藥中發(fā)現(xiàn)了 小檗堿、穿心蓮內(nèi)酯、川芎嗪、 青藤堿等至今仍在臨床一線使用的藥物，也從民族或民間藥物中也發(fā)現(xiàn)了如石杉堿甲、丁苯酞、胡椒堿、燈盞乙素、山梔苷甲酯等藥物或國際上關(guān)注的活性化合物（圖1）。有些藥物則是對中藥有效成分的結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，是典型的源于中藥有效成分的化學合成藥物，如雙環(huán)醇、喜樹堿衍生物、他汀類藥物等。二是研究單味中藥及中藥復方的有效部位或有效成分組，開發(fā)成新藥。中藥，特別是中藥復發(fā)，發(fā)揮療效的不僅僅是單個或幾個有效成分，而往往是多種成分通過不同途徑實現(xiàn)協(xié)同作用，達到治療疾病的目的，這就是人們常說的多成分、多靶點的協(xié)同作用，因此以有效部位成藥具有中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)和特色。代表性的新藥開發(fā)品種如：成功在歐盟上市的地奧心血康；國內(nèi)上市且已進入FDA三期臨床實驗復方丹參滴丸、康萊特注射液、扶正化瘀膠囊；直接獲得FDA二期臨床研究批準的銀杏靈、威麥寧、雙靈固本膠囊等。這兩種新藥研發(fā)的途徑都是對中藥的繼承和發(fā)展，不能以偏概全，更不能用一種途徑否定另一種途徑，兩種途徑的互補構(gòu)成了具有中國特色的新藥創(chuàng)制之路。

然而隨著藥品審評要求的逐步嚴格，特別是中藥新藥審評從臨床非劣效性向優(yōu)效性的轉(zhuǎn)變，使得原來中藥新藥只要進入臨床試驗，就基本能獲得批準的局面一去不復返，很多中藥新藥在申報生產(chǎn)中被退審。另一方面，隨著中國國力的不斷強盛，中醫(yī)藥科學在全球范圍內(nèi)不斷被認同，基于中藥的新藥開發(fā)日益受到各方的關(guān)注。近期，耶魯大學研究人員便根據(jù)具有1 800多年歷史的“經(jīng)方”黃芩湯制備了實驗室配方P HY906，用于提高伊立替康、卡培他濱和吉西他濱等抗癌藥物在治療肺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌等的療效[1]。如何在競爭激烈的新藥研發(fā)領(lǐng)域，利用現(xiàn)代化的研究思路和方法更好的傳承光大具有獨特優(yōu)勢的中藥寶庫，研制出符合新時期新藥開發(fā)要求，能夠“安全、有效、穩(wěn)定、可控”服務(wù)人類的創(chuàng)新藥物，是現(xiàn)今每一位中醫(yī)藥科學工作者都無法回避的問題。在充滿機遇和挑戰(zhàn)的21世紀，這個問題更值得大家深思。

在剛剛過去的2015年，中國藥學家屠呦呦因在從中藥青蒿中發(fā)現(xiàn)青蒿素的過程中做出的卓越貢獻而獲得了2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這一消息一經(jīng)發(fā)布便激起了全世界對青蒿素類藥物及其發(fā)現(xiàn)過程的廣泛關(guān)注，也極大的激起了人們對中藥研發(fā)歷史的關(guān)注和對現(xiàn)今中藥研究的思考[2]。如何在中國科研水平快速發(fā)展的今天像從青蒿中發(fā)現(xiàn)青蒿素一樣，從其他中藥中發(fā)現(xiàn)新的活性單體并開發(fā)成造福世界的新藥，已成為人們熱議的話題。中國的科學工作者在這方面開展了大量的工作，也做出了巨大的貢獻。他們的研究工作或許能給我們新的思考和啟發(fā)，下面就源于中藥中有代表性的化學實體類新藥做一概括性的介紹，以供讀者參考。

1 青蒿素（Artemisinin）

青蒿素是上世紀70年代我國科學家從中藥青蒿（基原植物為黃花蒿Artemisia annuaLinn.）中發(fā)現(xiàn)的抗瘧特效藥物，它的發(fā)現(xiàn)是中國科學家在近代歷史上對人類社會健康事業(yè)做出的一項杰出貢獻。青蒿素的發(fā)現(xiàn)源于1964年我國應(yīng)戰(zhàn)爭中的越南方面提出協(xié)助解決瘧疾困擾的請求，而開展的“抗美援越”抗瘧新藥研制工作。在當時全國大協(xié)作的背景下，以屠呦呦教授為代表的中國眾多科研院所工作者參與了青蒿素的研發(fā)工作?？茖W家們通力合作，破解了青蒿抗瘧有效成分不穩(wěn)定的難題，克服了分離鑒定的困難，最終成功發(fā)現(xiàn)并通過X射線單晶衍射確證了具有顯著抗瘧活性的青蒿素的結(jié)構(gòu)[3，4]。為了解決青蒿素不溶于水，生物利用度差等缺點，中國科學家又成功對其進行合理結(jié)構(gòu)修飾和衍生化，并在由此出發(fā)合成的一系列青蒿素衍生物中，誕生了影響世界的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯等化合物（圖2）[5-7]。直到30年后的今天，世界衛(wèi)生組織倡導的“基于青蒿素的聯(lián)合療法”（artemisinin-based combination therapies，ACTs）依然是治療瘧疾最有效的策略，青蒿素類藥物仍然在全球31個國家有銷售，僅非洲每年就有2.5億人次需要這種藥物。30多年的時間里，世界范圍內(nèi)的科學家仍然對青蒿素類藥物進行著廣泛深入的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究。不斷有對其全合成、生物合成和藥理作用等方面的重要研究成果報道，如：中國科學家以青蒿酸為原料，接近60%總收率合成青蒿素[8]；國外學者通過基因工程菌工業(yè)化半合成青蒿素[9，10]；瘧原蟲的青蒿素類藥物耐藥性基因突變等[11，12]，均在世界范圍內(nèi)受到廣泛關(guān)注。青蒿素的發(fā)現(xiàn)是藥物化學在20世紀下半葉最突出的成就之一，也是從中藥中探索有效成分并進而開發(fā)成新藥的成功典范，榮獲了2015年度諾貝爾醫(yī)學或生理學獎。這也是中國本土科學家首次獲得諾貝爾獎，在中國科學界具有劃時代的重要意義。

圖1 一些已開發(fā)利用成新藥的中藥有效單體成分結(jié)構(gòu)

2 丁苯酞（Butylphthalide）

丁苯酞是 由中國醫(yī)學科學院藥物研究所與石藥集團共同研制、生產(chǎn)的用于治療急性缺血性腦卒的國家一類新藥，是中國心、腦血管領(lǐng)域第一個擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新藥。丁苯肽（恩必普）擁有17項國內(nèi)及國際PCT專利，也是中國第一個通過專利授權(quán)走向國際市場的原創(chuàng)藥物。丁苯肽的研究始于1978年中國科學家對一個民間驗方——用芹菜籽治療癲癇的研究，研究工作成功分離得到了具有廣譜抗驚厥作用的丁苯肽。但隨后發(fā)現(xiàn)其有效劑量接近毒性劑量，限制了進一步的開發(fā)，直到1986年才轉(zhuǎn)為開展其用于腦缺血治療的研究[13]。隨后幾十年間的研究表明，丁苯酞具有多靶點抗腦缺血、血栓形成、血小板聚集，改善腦缺血區(qū)微循環(huán)和血流量及腦功能代謝、清除自由基等作用[14-16]。2002年丁苯酞成功獲得新藥證書，2005年獲得生產(chǎn)批件。如今，恩必普軟膠囊及注射液2014年一年的總銷售額即可達14多億元。

3 雙環(huán)醇（Bicyclol）

雙環(huán)醇片（百賽諾）是中國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類抗肝炎新藥。該藥歷經(jīng)15年的不斷研制，目前已在15個國家和地區(qū)獲得藥品發(fā)明專利保護。雖然雙環(huán)醇的化學結(jié)構(gòu)很難讓人與五味子素類化合物相聯(lián)系，但其研發(fā)的本源的確是建立在中藥五味子治療肝炎研究的基礎(chǔ)之上的。上世紀70年代中國學者發(fā)現(xiàn)中藥五味 子（Sc hisandrachinensis）提取物具有降血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用，并成功中分離得到活性最好的新化合物五味 子丙素（Schisandrin C）[17]。對五味子丙素進行合成的過程中發(fā)現(xiàn)其合成中間體聯(lián)苯雙酯（Bifendatatum）[18，19]具有很好的抗肝炎作用，進而開發(fā)成了中國首創(chuàng)的一種治療肝炎新藥，并至今仍在臨床使用。80年代初，中國科學家進一步對聯(lián)苯類結(jié)構(gòu)進行深入分析及改造研究，最終發(fā)現(xiàn)了雙環(huán)醇（圖3）[20，21]。雙環(huán)醇化學的結(jié)構(gòu)更簡單，藥效顯著，反跳率低，于2001年獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書。以五味子丙素為先導化合物，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化發(fā)展成聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇兩個抗肝炎新藥，是源于中國中藥活性成分研究和開發(fā)的化學藥物的一個典型代表。

圖2 青蒿素的衍生物合成

4 石杉堿甲（Huperzine A）

石杉堿甲是從中藥千層塔（LycopodiumserratumThunb.）中提取到的一種高效、高選擇性的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑。1972年中國科學家首次報道千層塔中所含生物堿在動物試驗中有松弛橫紋肌的作用[22]，隨后的研究工作成功發(fā)現(xiàn)了石杉堿甲以及其高效、低毒的乙酰膽堿酯酶抑制作用[23-26]。石杉堿甲是中國自行開發(fā)的新藥，用于臨床改善老年性記憶障礙，美國FDA于1999年批準石杉堿甲在美國作為食品添加劑的使用。石杉堿甲在千層塔中的含量僅為萬分之一左右，而千層塔植物來源困難而且生長周期長，提取操作煩瑣艱辛且成本較高[27]。在對其進行的系列結(jié)構(gòu)優(yōu)化中，研究者發(fā)現(xiàn)石杉堿與5-氯鄰香草醛縮合而成的希夫堿希普林（Schiprine）（見圖 4）對改善老年性記憶障礙的藥效優(yōu)于石杉堿及他克林（Taclin）[28]，目前正在進行臨床試驗。該化合物已申請了專利，可望成為另一個新的治療老年癡呆癥的新藥。

5 穿心蓮內(nèi)酯（Andrographolide）

穿心蓮內(nèi)酯屬二萜內(nèi)酯類天然產(chǎn)物?；谄溟_發(fā)的藥品歷經(jīng)幾十年，仍然是臨床常用的清熱解毒、抗菌消炎藥物，特別是針對上呼吸道感染療效顯著，被譽為天然抗生素藥物。穿心蓮內(nèi)酯的發(fā)現(xiàn)源于對《本草綱目》記載的傳統(tǒng)中藥穿心蓮的研究。中藥穿心蓮為爵床科植 物穿心蓮（Andrographispaniculata（Burm. f.）Nees）的干燥地上部分，具清熱解毒，涼血消腫功效，中醫(yī)臨床用于治急性菌痢，胃腸炎，感冒，流腦，氣管炎，肺炎等[29-31]。中國科學工作者在上世紀70年代即開始研究穿心蓮的廣譜抗菌有效物質(zhì)，并成功發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯。隨后，藥物及有機化學工作者在穿心蓮內(nèi)酯的修飾與改造方面做了大量的工作，主要集中在α，β-不飽和內(nèi)酯雙鍵的Michael加成、3個羥基的選擇性酯化、氧化和取代反應(yīng)，雙鍵的氧化還原以及分子內(nèi)環(huán)化、內(nèi)酯環(huán)替換等反應(yīng)[32-34]。進而開發(fā)出了一系列新藥品種，如脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯、穿琥寧注射液、蓮必治注射液等（見圖5）。

6 川芎嗪（Tetramethylpyrazine）

川芎嗪是另一個基于常用中藥的傳統(tǒng)功效而研制開發(fā)的新藥。上世紀七十年代初，中國科學家在研究用含川芎（LigusticumchuanxiongHort.）的活血化瘀中藥復方治療冠心病心絞痛取得較好療效的基礎(chǔ)上，逐步開展了對川芎有效成分的研究，并成功分離得到川芎嗪[35]。川芎嗪被證實具有擴張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種作用，臨床上被廣泛用于缺血性腦血管病的治療并取得較好療效[36，37]。目前市場銷售的川芎嗪存在兩種鹽的形式，即鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪。由于在臨床上川芎嗪與丹參素療效確切，近年來常將二者結(jié)合制備成參芎葡萄糖注射液、丹參川芎嗪注射液等復方制劑治療心腦血管疾病，其降壓作用和負性肌力作用等均高于單味藥，具有顯著的療效及較高的臨床應(yīng)用價值[37-39]。但由于川芎嗪代謝快、半衰期短、生物利用度低等缺點，為維持有效的藥物治療濃度，須頻繁給藥，易致積蓄中毒，如何為川芎嗪的臨床應(yīng)用提供一個方便有效的給藥系統(tǒng)仍需進一步研究開發(fā)。

除前面提及 和重點介紹的中藥單體有效成分外，還有很多中藥單體成分也以各種形式被開發(fā)成新藥，如冬凌草素、粉防己堿、鶴草酚、山莨菪堿、延胡索乙素、一葉萩堿、關(guān)附甲素、長春新堿等（圖1）。這些單體成分的有效開發(fā)都是對我國傳統(tǒng)中藥的傳承和發(fā)揚光大，都值得我們學習和借鑒。

圖3 雙環(huán)醇結(jié)構(gòu)的發(fā)展過程

中藥是中華民族是對浩瀚自然資源歷經(jīng)數(shù)千年篩選而得，是對天然藥物的獨特使用形式；中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)中蘊藏著豐富的生物活性分子，研究開發(fā)中藥中的單體有效成分顯然是研發(fā)一類新藥的一條捷徑，上述的幾個例子便是很好的證明。當然，我們也必須清楚的認識到尋找、開發(fā)中藥單體有效成分的復雜性和艱巨性。開發(fā)過程中，我們應(yīng)該重視中藥傳統(tǒng)功效，以對應(yīng)的多種病癥模型來篩選化合物，有的 放矢的開展研究，穿心蓮內(nèi)酯和川芎嗪的成功開發(fā)便是循此模式成功的。另一方面，許多中藥成分的溶解度、穩(wěn)定性和毒性等往往會限制進一步的開發(fā)利用，進行合理有效的結(jié)構(gòu)修飾甚至結(jié)構(gòu)改造才能夠?qū)⑵溟_發(fā)成符合現(xiàn)代新藥標準的藥品。從中藥中篩選尋找新藥顯然是一項長期與艱苦的工作，需要有大量人力物力的投入，才可能會獲得突破?，F(xiàn)代科學的發(fā)展日新月異，新的藥物靶點，篩選技術(shù)和給藥方式等極大的豐富了新藥開發(fā)的手段，也大大提高了化合物篩選開發(fā)的速度，加大了競爭的激烈程度。因此基于中藥有效單體的新藥開發(fā)也必須按照現(xiàn)代的思維方法，應(yīng)用化學、生物學的現(xiàn)代技術(shù)手段，按照新藥研究的程序，才能創(chuàng)制出符合現(xiàn)代社會要求的藥物，這也是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的最重要的途徑之一。

圖4 希普林的合成

圖5 穿心蓮內(nèi)酯衍生物的合成

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The Innovative Drug Research base on Effective Monomer Compositions from Traditional Chinese Medicine

Yang Minghua, Liu Yi, Kong Lingyi
(College of Traditional Chinese Medicine, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009,China)

The effective composition of Traditional Chinese Medicine (TCM) is the key scientific issues of TCM development and application, and is an important source of new drug discovery. Developing effective monomer compositions from TCM could be significant ways to discover drugs with independent intellectual property rights. Therefore, our scientists have long been working in this area, and also have made manypraise and proud successes. Representative works among those researches, especially of new chemical entitiesoriginated from monomer compositions of TCM, are worthy for us to learn and reference for the ongoing drug developments of TCM.

Traditional Chinese Medicine, effective monomer compositions, new drug research

10.11842/wst.2016.03.001

R284

A

（責任編輯：馬雅靜 張志華，責任譯審：楊鳴華）

2016-02-01

修回日期：2016-02-01

＊ 通訊作者：孔令義，本刊編委，教授，博士生導師，主要研究方向：中藥和天然藥物活性成分研究及在此基礎(chǔ)上的新藥開發(fā)。