李興欣　陳雪品　劉彬洋　門秀麗

摘要：糖尿病腎?。―N，Diabetic nephropathy）是臨床上最常見的糖尿?。―M，Diabetes mellitus）并發(fā)癥，目前發(fā)病機(jī)制尚未闡述完全，高血糖介導(dǎo)的代謝失常和血流動(dòng)力學(xué)途徑是主要因素。近年來，實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明DN伴炎癥介質(zhì)水平升高。文章對(duì)DN炎癥機(jī)制進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎??；炎癥機(jī)制；糖尿病并發(fā)癥；高血糖；代謝失常；血流動(dòng)力學(xué) 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R587 文章編號(hào)：1009-2374（2016）28-0063-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.28.032

DM是21世紀(jì)嚴(yán)重危害人類健康的非傳染性疾病，DN是DM的主要并發(fā)癥之一。DN早期出現(xiàn)腎臟系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）逐漸堆積，造成腎小球、腎小管基底膜增厚和腎小球肥大；晚期發(fā)生腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化，最終引起蛋白尿及腎功能不全。近年研究認(rèn)為，DN主要是在遺傳易感性基礎(chǔ)上由多種炎性因子參與引起的腎臟慢性損傷性疾病，炎癥是DN發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，本文主要是綜合文獻(xiàn)資料，對(duì)DN炎癥發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討。

1 炎癥細(xì)胞因子

細(xì)胞因子（cytokines，CK）是主要由激活的淋巴因子和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的多肽類物質(zhì)，參與免疫和炎癥反應(yīng)。炎癥細(xì)胞因子是參與炎癥反應(yīng)的CK。

1.1 白介素-2（IL-2）

IL-2又名T細(xì)胞生長因子（T cell growth factor），為免疫應(yīng)答的重要因子，不僅可促進(jìn)Th0、CTL的增殖和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中白血球的細(xì)胞活性，還能夠清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞，抑制自身免疫系統(tǒng)失衡。研究表明DN患者IL-2水平降低，抗感染能力下降，可能與炎癥發(fā)生機(jī)制有關(guān)。

1.2 白介素-6（IL-6）

IL-6在許多細(xì)胞中均有表達(dá)，是可以調(diào)節(jié)腎小球細(xì)胞有絲分裂并促進(jìn)腎小球細(xì)胞增殖和產(chǎn)生、釋放前列腺素（PG）的重要因子。DN早期和中期，腎小球?yàn)V過率下降和電荷屏障破壞及腎小管上皮細(xì)胞損傷等因素均可引起蛋白尿。安新煥等人通過對(duì)昆明地區(qū)246例T2DM患者的白蛋白尿進(jìn)行檢測，得出IL-6-634G/G基因攜帶者體內(nèi)IL-6含量上升，此基因可能是DN發(fā)生的原因之一。

1.3 白細(xì)胞介素-10（IL-10）

IL-10是負(fù)調(diào)節(jié)因子，參與免疫、炎癥、腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞生物調(diào)節(jié)，在自身免疫疾病、嚴(yán)重感染疾病、腫瘤及移植免疫等多種疾病中發(fā)揮著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)DN的病程越長，IL-10表達(dá)水平越高。肖憬總結(jié)并進(jìn)行臨床研究得出DM患者隨著病情的發(fā)展，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損加重，CK釋放增加，使血管痙攣，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧。其中IL-10在腎小球?qū)觾?nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，是系膜細(xì)胞生長因子，可促進(jìn)系膜細(xì)胞的增生，通過自分泌的方式降低血管內(nèi)皮生成因子的合成，同時(shí)調(diào)節(jié)TH1細(xì)胞的反應(yīng)，抑制血管通透因子的活性，從而導(dǎo)致了腎小球?yàn)V過率降低，尿蛋白量升高?？勺陨矸置谏桑せ顔魏司奘杉?xì)胞等。

1.4 白介素-18（IL-18）

IL-18在多種細(xì)胞中均有表達(dá)，通過激活單核巨噬細(xì)胞，自身分泌生成TNF-γ在自身免疫疾病、炎癥及感染性疾病中起著重要的作用。徐瑩等測定DN患者的血清IL-18含量，發(fā)現(xiàn)其能誘導(dǎo)TNF-α的產(chǎn)生從而促進(jìn)IL-6的生成，與胰島素抵抗呈正相關(guān)。IL-18在DN患者中含量上升，可能會(huì)成為判定該種疾病發(fā)展的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。利用PCR技術(shù)測定DN患者IL-18基因序列得出：帶有-137C等位基因的人DN發(fā)病率高于正常，推測攜帶C等位基因的個(gè)體促進(jìn)IL-18表達(dá)而提高了其患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）

TNF-α具有對(duì)抗胰島素、升高血糖、損傷胰島β細(xì)胞的作用。它可刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，使過氧化物脂質(zhì)代謝產(chǎn)物含量增多，細(xì)胞內(nèi)膜損傷，基底膜損傷，產(chǎn)生蛋白尿。TNF-α促進(jìn)胰島β細(xì)胞觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，起細(xì)胞毒作用。TNF-α的含量隨著DN的病情發(fā)展，表達(dá)水平升高，可以用來判斷糖尿病腎損傷的程度。

2 趨化因子（chemokines）

趨化因子（ chemokines）是指能夠吸引白細(xì)胞移行到感染部位的一些低分子量的蛋白質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。

2.1 單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）

單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）在許多細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)，在DN患者中表達(dá)水平顯著升高。多元醇代謝通路的激活，糖基化氧化應(yīng)激產(chǎn)物的增多等都可以刺激腎臟中的固有細(xì)胞表達(dá)MCP-1。MCP-1激活黏附分子誘導(dǎo)溶酶體的釋放，促進(jìn)超氧陰離子和膠原產(chǎn)生，誘導(dǎo)DN的發(fā)生。張亞麗等用STZ建立DM大鼠模型，通過免疫組化等技術(shù)來觀察MCP-1的表達(dá)水平，檢測到DN組MCP-1mRNA及蛋白的表達(dá)明顯升高，得出MCP-1可促進(jìn)DN的發(fā)生與發(fā)展。

2.2 CXC趨化因子配體16（CXC chemokine ligand 16，CXCL16）

CXCL16是一種新型的由侵入部位的防御性免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可促進(jìn)粒細(xì)胞的遷移和浸潤，最近發(fā)現(xiàn)，它在多種炎癥疾病中表達(dá)水平升高。楊敏等通過臨床研究得出CXCL16在DN患者中表達(dá)水平升高，并提出足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞CXCL16水平升高會(huì)提高其攝取氧化型LDL的能力，提出足細(xì)胞可能與動(dòng)脈粥樣硬化的巨噬細(xì)胞一樣，因攝取過多氧化型LDL而受損的假說。

2.3 白細(xì)胞介素-8（IL-8）

IL-8主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，中性粒細(xì)胞可被其刺激與激活并產(chǎn)生一些活性產(chǎn)物，從而引發(fā)局部炎癥反應(yīng)和殺細(xì)胞作用。IL-8刺激血管內(nèi)皮因子釋放，導(dǎo)致腎小球通透性升高，產(chǎn)生蛋白尿。臨床研究表明DN患者IL-8水平升高，提示IL-8在其發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

3 細(xì)胞黏附分子（cell adhesion molecules，CAM）

CAM是眾多介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱，是免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎(chǔ)。

3.1 整合素家族（integrin family）

整合素家族參與細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)黏附。它與其配體的相互作用為干細(xì)胞的非分化增殖提供了適當(dāng)?shù)奈h(huán)境。當(dāng)β1整合素喪失功能時(shí)，上皮干細(xì)胞逃脫了微環(huán)境的制約，分化成角質(zhì)細(xì)胞。此外，ECM通過調(diào)節(jié)β1整合素的表達(dá)和激活，從而影響干細(xì)胞的分布和分化方向。通過利用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）對(duì)南京DN患者的α2β1Bg1Ⅱ基因多態(tài)性研究表明：α2β1整合素Bg1Ⅱ基因多態(tài)性與DN存在相關(guān)性，Bg1Ⅱ+等位基因可能是DN的危險(xiǎn)因子之一。

3.2 選擇素家族（select family）

選擇素是存在于多種糖蛋白或糖脂分子上的具有唾液酸化的路易斯寡糖或類似結(jié)構(gòu)的分子，并分布于多種細(xì)胞表面，其主要通過凝集結(jié)構(gòu)域識(shí)別配體，因此選擇素分子的配體的分布較為廣泛。

3.2.1 P-選擇素（P-selectin）。P-選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞在機(jī)體炎性反應(yīng)和血栓初步形成中起重要作用。高血糖可使內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)P-選擇素從而導(dǎo)致白細(xì)胞滾動(dòng)、黏附增強(qiáng)，胰島素能明顯抑制P-選擇素功能，故推測DN微血管病變與P-選擇素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附、血栓形成及促進(jìn)炎癥有關(guān)。

3.2.2 E-選擇素（E-selectin）。可溶性E-選擇素參與白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的起始黏附。研究顯示，DN的血清sE-selectin水平高，可作為判斷其病情的指標(biāo)。微血管病常始動(dòng)于內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，而sE-selectin在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)增加，加劇了血液中單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等附于血管內(nèi)皮，使局部生長因子等表達(dá)和釋放增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

3.3 鈣離子依賴的黏附分子家族（Ca2+ dependent cell adhesion molecule family，Cadherin家族）

最初發(fā)現(xiàn)Cadherin家族是一種介導(dǎo)細(xì)胞間相互聚集的黏附分子。隨之發(fā)現(xiàn)，有另外兩種黏附分子與其有同源氨基酸，因此將其命名為鈣離子依賴的黏附分子家族，對(duì)細(xì)胞的選擇性聚集起著重要作用。研究者用PCR和westernblot方法將糖尿病組與對(duì)照組大鼠腎小球內(nèi)的P-cadherin進(jìn)行檢測，得出DN組大鼠腎小球內(nèi)P-cadherin表達(dá)明顯降低（P<0.01），可作為判斷DN進(jìn)展的指標(biāo)。

綜上所述，炎癥機(jī)制已經(jīng)成了研究DN的重要方向。本文通過炎癥細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子研究，闡述了DN發(fā)生的炎癥機(jī)制，為臨床治療DN提供了有效的理論依據(jù)。

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基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81370477）；華北理工大學(xué)省級(jí)創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)（X201641）。

作者簡介：李興欣（1996-），女，湖南岳陽人，華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)生，研究方向：糖尿病并發(fā)癥；門秀麗，華北理工大學(xué)病理生理學(xué)系教授，碩士研究生導(dǎo)師。

（責(zé)任編輯：蔣建華）