徐純 米春娟

摘要：有關(guān)運(yùn)動(dòng)心臟發(fā)生的分子機(jī)制是現(xiàn)代運(yùn)動(dòng)心臟研究的熱門話題。MicroRNAs是一類高度保守的非編碼小RNA，它通過降解mRNA或抑制蛋白質(zhì)翻譯而調(diào)控基因的表達(dá)。在人類，約1/3的基因受microRNAs調(diào)控。最新研究表明，microRNAs在心血管病理、生理過程中起了十分重要的調(diào)控作用。本文將總結(jié)目前miRNAs與運(yùn)動(dòng)心臟相關(guān)研究的最新進(jìn)展。探討其在運(yùn)動(dòng)心臟的發(fā)生、發(fā)展及治療方面的相關(guān)作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞：MicroRNAs；運(yùn)動(dòng)性心肌肥大；運(yùn)動(dòng)性心律失常

中圖分類號(hào)：G80-3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-9324（2016）30-0064-02

1993年首次報(bào)道MicroRNAs（miRNAs）以來[1]，大量miRNAs在不同物種相繼發(fā)現(xiàn)。研究表明，miRNAs參與了機(jī)體發(fā)育、干細(xì)胞分化、心血管疾病、腫瘤、病毒感染等生理病理過程。心臟miRNA的研究始于2005年，已明確miRNA在心臟的生成、發(fā)育和功能方面均有著重要作用。以下就miRNA的形成、特點(diǎn)及其在運(yùn)動(dòng)性心肌肥大形成及逆轉(zhuǎn)機(jī)制中的可能作用做一綜述。

一、miRNA概述

1.miRNA的形成及特點(diǎn)。miRNA約18～25nt，廣泛存在于動(dòng)植物和人類細(xì)胞，甚至病毒體內(nèi)，在不同物種間有高度保守性[2]，表達(dá)具時(shí)空特異性。在哺乳動(dòng)物，初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在胞核中被核糖核酸酶ⅢDrosha切割成前體miRNA，轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)由另一核糖核酸酶ⅢDicer進(jìn)一步切割為成熟miRNA，與其他蛋白質(zhì)一起組成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體發(fā)揮功能[3]。目前記錄的人類miRNA近800個(gè)，約占人類基因組1%，卻調(diào)控著約30%的基因[4]，在基因表達(dá)調(diào)控中有著重要作用。

2.miRNAs的功能及作用機(jī)制。miRNA能對(duì)基因活動(dòng)（生長(zhǎng)、分化、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等）各個(gè)層面進(jìn)行調(diào)節(jié)，參與生命過程中一系列重要進(jìn)程。在miRNAs中，依據(jù)miRNAs與靶基因互補(bǔ)程度的不同，miRNAs主要通過抑制目標(biāo)基因的蛋白翻澤或mRNA切割2種方式發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后水平的負(fù)性調(diào)控作用。然而，亦有研究表明，miRNAs可上調(diào)基因的表達(dá)水平，其機(jī)制可能是染色質(zhì)重塑的直接作用或抑制轉(zhuǎn)錄阻遏物的間接作用。

二、miRNA與運(yùn)動(dòng)心臟的相關(guān)研究

自從1899年瑞典科學(xué)家Henschen提出“運(yùn)動(dòng)性心肌肥大”的概念以來，運(yùn)動(dòng)心臟的研究就成為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)問題。長(zhǎng)期高強(qiáng)度、大負(fù)荷運(yùn)動(dòng)造成了嚴(yán)重的心肌增厚并伴隨心肌收縮功能下降、心力衰竭。諸多研究人員已從運(yùn)動(dòng)生理、運(yùn)動(dòng)生化層面對(duì)運(yùn)動(dòng)心臟的成因、發(fā)展及后果做了全方位的研究，相關(guān)的研究報(bào)道已有多篇論文發(fā)表，然而，有關(guān)運(yùn)動(dòng)心臟形成中miRNAs的功能研究開展較為遲緩，有限的報(bào)道提示在絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Akt）過表達(dá)小鼠及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后的野生型小鼠（兩種經(jīng)典的生理性心肌肥厚模型）的心房肌及心室肌中的miR-1/miR-133均呈現(xiàn)下調(diào)趨勢(shì)，提示無論病理性肥厚還是生理性肥厚，miR-1和miR-133都可能在心肌肥大中發(fā)揮了作用，新近研究發(fā)現(xiàn)miR-378也表達(dá)于心肌細(xì)胞內(nèi)，負(fù)性調(diào)控心肌肥厚，在多種不同心肌肥大模型中的表達(dá)水平是降低的。說明一些特異的miRNAs有著共同的促肥厚通路[5]。

1.miRNA與運(yùn)動(dòng)心臟纖維化。研究表明，miRNAS在了心肌纖維化的調(diào)控過程中扮演著重要角色。ROOU等發(fā)現(xiàn)miR-208缺陷小鼠對(duì)主動(dòng)脈結(jié)扎或鈣調(diào)蛋白過表達(dá)所誘發(fā)的心肌纖維化產(chǎn)生拮抗。說明在心肌纖維化過程中miR-208可能起著起關(guān)鍵作用。在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-8（TGF-8）誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞中miR-29的蛋白表達(dá)呈下調(diào)趨勢(shì)，表明調(diào)控心肌纖維化的重要因子可能也包括miR-29。miR-133和miR-30可直接負(fù)向調(diào)控心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）表達(dá)而抑制心肌纖維化[6]。此外，miR-15可通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子信號(hào)通路調(diào)控心機(jī)纖維化，miR-21也可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增值。

2.miRNA與運(yùn)動(dòng)性心肌肥大相關(guān)誘導(dǎo)因子。由諸多研究中可知，miR-1和miR-133主要表達(dá)于心臟，調(diào)控心肌細(xì)胞分化和增殖。miR-1和miR-133在心肌肥厚和心房擴(kuò)張患者以及多種心衰動(dòng)物模型中均呈現(xiàn)蛋白水平降低趨勢(shì)。miRNA-133的表達(dá)上調(diào)有可能作為預(yù)防心肌肥大的治療靶點(diǎn)。同時(shí)，在心肌肥大模型中，有研究人員共分析了186種miRNAs，發(fā)現(xiàn)有7個(gè)蛋白水平下調(diào)，而21個(gè)蛋白水平上調(diào)。在培養(yǎng)的肥厚性乳鼠心肌細(xì)胞中選擇性過表達(dá)的有miR-23a、miR-23b、miR-24、miR-195、miR-199a、miR-214。目前限于技術(shù)或模型的不同，對(duì)miRNAs變化的報(bào)道各有不同，但有明顯表達(dá)異常的miRNAS有多種，揭示不同的miRNAS生理或病理性在心臟肥大的中可能扮演著不同的角色，如miR-1、miR-133、miR-29、miR-30、miR-150在心肌肥大時(shí)的蛋白水平是下調(diào)的，而miR-21、miR-23a、miR-125、miR-195在心肌肥大情況下則是呈上調(diào)趨勢(shì)[7]。

3.miRNA與運(yùn)動(dòng)性心律失常。新近研究發(fā)現(xiàn)miRNAs與心律失常機(jī)制有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)心律失常情況下miR-1表達(dá)呈上調(diào)趨勢(shì)，在異丙腎上腺素誘導(dǎo)下，過表達(dá)miR-1可引發(fā)心律失常，揭示miR-1可能參與調(diào)控了心律失常的發(fā)生過程。心率失常的發(fā)生機(jī)理極為復(fù)雜，miRNAs過度上調(diào)或下調(diào)可引起離子通道蛋白表達(dá)紊亂，致離子通道平衡失調(diào)，誘發(fā)心律失常[8]。在運(yùn)動(dòng)性心律失常的產(chǎn)生、發(fā)展過程中是否也是同一機(jī)制，又是哪些具體的miRNA發(fā)揮重要的生理作用，此問題值得深入研究，可進(jìn)一步揭示運(yùn)動(dòng)性心律失常產(chǎn)生的分子機(jī)制，對(duì)今后的運(yùn)動(dòng)性心律失常的預(yù)防起到一定影響。

綜上所述，心血管miRNAs參與了心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡、電傳導(dǎo)及血管增生等眾多生理病理過程，其病理生理意義越來越受關(guān)注[9]。隨著miRNAs在心血管領(lǐng)域研究的不斷深入，充分利用不斷發(fā)展的生物生化研究技術(shù)，深入研究miRNAs在不同生理病理性心肌肥大、心肌纖維化、心律失常發(fā)生、發(fā)展及其治療當(dāng)中的作用，探索新的運(yùn)動(dòng)心臟特異性miRNAs，進(jìn)一步闡明其內(nèi)在調(diào)控機(jī)制有助于我們更清楚地理解運(yùn)動(dòng)心臟發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制。

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