（廣西南寧百會(huì)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，廣西 南寧 530003）

【摘 要】目的：廣西南寧百會(huì)藥業(yè)集團(tuán)有限公司的車間新引進(jìn)一條注射液洗烘灌封聯(lián)動(dòng)線，需要對(duì)其進(jìn)行性能測(cè)試，確認(rèn)符合車間生產(chǎn)工藝要求，產(chǎn)出產(chǎn)品質(zhì)量均一、可重現(xiàn)。結(jié)果：通過(guò)對(duì)聯(lián)動(dòng)線的生產(chǎn)能力、熱分布、內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)等項(xiàng)目進(jìn)行確認(rèn)，表明該洗烘灌封聯(lián)動(dòng)線符合公司的生產(chǎn)要求。

【關(guān)鍵詞】洗烘灌封聯(lián)動(dòng)線；生產(chǎn)能力；熱分布；性能測(cè)試

【中圖分類號(hào)】TQ460.6 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1674-0688（2016）04-0088-03

0 引言

注射液安瓿洗、烘、灌封為全自動(dòng)聯(lián)動(dòng)系統(tǒng)。其中，安瓿清洗、烘干設(shè)備安裝在D級(jí)潔凈區(qū)，安瓿滅菌在A級(jí)層流保護(hù)下運(yùn)行；藥液灌封操作在B+A級(jí)層流保護(hù)下運(yùn)行。它的主要組成部分為立式超聲波清洗機(jī)、隧道式滅菌干燥機(jī)、安瓿灌封機(jī)。它的主要工作原理是安瓿經(jīng)AQCL120型立式超聲波清洗機(jī)水浴后三水三氣交替沖洗、吹干，經(jīng)KSZ620/43型隧道式滅菌干燥機(jī)預(yù)熱、滅菌、降溫等過(guò)程后，由AGF12E型安瓿灌封機(jī)進(jìn)行無(wú)菌分裝、封口。整條聯(lián)動(dòng)線的主要部件有進(jìn)瓶機(jī)構(gòu)、超聲波粗洗機(jī)構(gòu)、提升機(jī)構(gòu)、精洗機(jī)構(gòu)、出瓶機(jī)構(gòu)、預(yù)熱、滅菌、冷卻單元、進(jìn)瓶機(jī)構(gòu)、直線輸瓶機(jī)構(gòu)、前充氮?dú)?、灌裝、后充氮?dú)鈫卧?、預(yù)熱機(jī)構(gòu)、拉絲、出瓶機(jī)構(gòu)、O-RABS系統(tǒng)、檢測(cè)機(jī)構(gòu)和電器控制系統(tǒng)等。

1 測(cè)試用材料及儀器

（1）材料：經(jīng)0.22 um過(guò)濾合格的注射用水、細(xì)菌內(nèi)毒素指示劑。

（2）儀器：帶蓋的不銹鋼盒、秒表、鑷子、安瓿、溫度驗(yàn)證儀及熱電阻。

2 測(cè)試過(guò)程及結(jié)果

2.1 AQCL120型立式超聲波清洗機(jī)性能測(cè)試

2.1.1 生產(chǎn)能力測(cè)試

在連續(xù)運(yùn)行和額定生產(chǎn)速度下，用法定計(jì)量秒表記錄完成正常洗瓶總數(shù)，測(cè)試時(shí)間定為15 min，連續(xù)3次，并取3次的平均值，計(jì)算生產(chǎn)能力。計(jì)算公式為生產(chǎn)能力=每次運(yùn)行洗瓶總數(shù)/ 15 min。

2.1.2 破瓶率

在連續(xù)運(yùn)行和額定生產(chǎn)速度下，統(tǒng)計(jì)15 min內(nèi)的破損瓶總數(shù)與進(jìn)瓶總數(shù)，連續(xù)3次測(cè)試。計(jì)算公式為破瓶率（%）=損瓶總數(shù)/進(jìn)瓶總數(shù)×100%。

2.1.3 可見(jiàn)異物檢查

洗瓶機(jī)在額定速度運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下，隨機(jī)抽取清洗后的安瓿20支，注入經(jīng)0.22 μm過(guò)濾合格的注射用水，用燈檢法[1]檢測(cè)應(yīng)無(wú)明顯可見(jiàn)的異物，或有細(xì)微可見(jiàn)的異物，結(jié)果應(yīng)≤1支/20支。連續(xù)3次測(cè)試。

2.1.4 注滿率確認(rèn)

洗瓶機(jī)在額定速度運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下，目測(cè)15 min內(nèi)在進(jìn)入清洗水箱后的安瓿瓶注水情況。統(tǒng)計(jì)未注滿水漂浮于水面上的安瓿瓶支數(shù)。連續(xù)3次測(cè)試。計(jì)算公式為注滿率（%）=（瓶總數(shù)-漂浮支數(shù)） /瓶總數(shù)×100%。

2.1.5 清洗后安瓿殘留水確認(rèn)

洗瓶機(jī)在額定速度運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下，隨機(jī)抽取清洗后的20支瓶，觀察瓶子外觀是否清潔 透明，將瓶子倒置后用手指彈其底部，觀察是否有水珠滴落。連續(xù)3次測(cè)試。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 KSZ620/43型隧道式滅菌干燥機(jī)測(cè)試

2.2.1 空載熱分布

按滅菌干燥機(jī)操作程序運(yùn)轉(zhuǎn)設(shè)備，當(dāng)溫度升至設(shè)定滅菌溫度，調(diào)節(jié)使加熱前部溫度、消毒區(qū)溫度和加熱后部溫度溫差在15 ℃左右，恒溫15 min。以滅菌干燥機(jī)輸送網(wǎng)帶為邊界，將熱電阻的16個(gè)探頭用測(cè)試支架固定，間隔均勻呈一條直線放置在網(wǎng)帶上，啟動(dòng)干燥機(jī)手動(dòng)送帶控制，探頭隨網(wǎng)帶移動(dòng)進(jìn)入和送出烘箱段，用檢測(cè)儀直接記錄各探頭溫度情況（每30 s采集1組數(shù)據(jù)）。反復(fù)進(jìn)行3次驗(yàn)證測(cè)試過(guò)程。

2.2.2 滿載熱分布

按滅菌干燥機(jī)操作程序運(yùn)轉(zhuǎn)設(shè)備，當(dāng)溫度升至設(shè)定滅菌溫度，調(diào)節(jié)使加熱前部溫度、消毒區(qū)溫度和加熱后部溫度溫差在15 ℃左右，恒溫15 min。以滅菌干燥機(jī)輸送網(wǎng)帶為邊界，將熱電阻的16個(gè)探頭用測(cè)試支架固定，將探頭感溫點(diǎn)插入安瓿瓶?jī)?nèi)作為驗(yàn)證點(diǎn)，間隔均勻呈一條直線放置，啟動(dòng)聯(lián)動(dòng)線機(jī)組，探頭隨安瓿瓶移動(dòng)進(jìn)入和送出烘箱段，用檢測(cè)儀直接記錄各探頭溫度情況（每30 s采集1組數(shù)據(jù)）。反復(fù)進(jìn)行3次驗(yàn)證測(cè)試過(guò)程。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.2.3 內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)

將細(xì)菌內(nèi)毒素指示劑置于熱風(fēng)潔凈隧道烘箱腔體，在滿載情況下隨安瓿一起滅菌，待細(xì)菌內(nèi)毒素指示劑全部進(jìn)入冷卻段后，停止試驗(yàn)。取出指示劑測(cè)定其殘余細(xì)菌內(nèi)毒素量（Rs）。從冷卻段側(cè)門取出細(xì)菌內(nèi)毒素指示劑，放入帶蓋的不銹鋼盒內(nèi)送檢。按細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法[2]檢測(cè)。連續(xù)測(cè)定3次。

2.2.4 安瓿穩(wěn)定性考察

瓶身外觀在連續(xù)運(yùn)行和額定生產(chǎn)速度下，隨機(jī)抽取滅菌干燥后安瓿20支，在燈檢臺(tái)處觀察瓶身的外觀和裂紋。連續(xù)測(cè)定3次。

2.2.5 不溶性微粒

在連續(xù)運(yùn)行和額定生產(chǎn)速度下，隨機(jī)抽取滅菌干燥后安瓿10支，檢測(cè)不溶性微粒。從冷卻段側(cè)門取出，放入帶蓋的不銹鋼盒內(nèi)送檢。按不溶性微粒檢查法[3]檢查。連續(xù)測(cè)定3次。

2.3 AGF12E-X1型安瓿灌封機(jī)性能測(cè)試

2.3.1 生產(chǎn)能力測(cè)試

在連續(xù)運(yùn)行和額定生產(chǎn)速度下，用法定計(jì)量秒表記錄完成正常運(yùn)行的瓶子總數(shù)，測(cè)試時(shí)間定為15 min，連續(xù)3次測(cè)試，并取3次的平均值，計(jì)算生產(chǎn)能力。計(jì)算公式為生產(chǎn)能力=每次運(yùn)行實(shí)際完成灌裝的瓶子數(shù)/實(shí)際運(yùn)行時(shí)間。

2.3.2 滅菌后安瓿可見(jiàn)異物檢查

在連續(xù)運(yùn)行和額定生產(chǎn)速度下，隨機(jī)抽取滅菌干燥后的安瓿20支，注入經(jīng)0.22 μm過(guò)濾合格的注射用水，用燈檢法[1]檢測(cè)應(yīng)無(wú)明顯可見(jiàn)的異物，或有細(xì)微可見(jiàn)的異物，結(jié)果應(yīng)≤1支/20支。連續(xù)3次測(cè)試。

2.3.3 灌裝精度測(cè)試

正常開(kāi)機(jī)灌封完成后，取各針頭對(duì)應(yīng)的安瓿，折斷安瓿的頸部，用干燥注射器及注射針頭將藥液抽盡，然后注入經(jīng)標(biāo)化的干燥量筒，在室溫檢視，記錄數(shù)據(jù)。

計(jì)算公式：

α=

式中：α為標(biāo)準(zhǔn)偏差；Xi為各數(shù)的數(shù)值；X為平均值；n為數(shù)值個(gè)數(shù)。連續(xù)3次測(cè)試。

2.3.4 破瓶率

機(jī)器在額定速度運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)下，觀察從進(jìn)瓶、灌裝、拉絲至出瓶過(guò)程中，有無(wú)擠碎破瓶現(xiàn)象，統(tǒng)計(jì)15 min內(nèi)的破損瓶總數(shù)與進(jìn)瓶總數(shù)。計(jì)算公式為破瓶率（%）=損瓶總數(shù)/進(jìn)瓶總數(shù)×100%。連續(xù)3次測(cè)試。

2.3.5 封口合格率

目測(cè)在灌封機(jī)正常工作后，統(tǒng)計(jì)15min內(nèi)出瓶總數(shù)及封口總數(shù)。計(jì)算公式為封口合格率（%）=（封口合格品總數(shù)÷出瓶總數(shù)）×100%，連續(xù)3次測(cè)試。結(jié)果見(jiàn)表3。

3 討論

（1）在滿足洗瓶質(zhì)量要求的基礎(chǔ)上，立式超聲波清洗機(jī)能達(dá)到機(jī)器標(biāo)示的生產(chǎn)能力指標(biāo)，破瓶率≤0.3%，洗后安瓿無(wú)明顯可見(jiàn)的異物，注滿率為100%。清洗后的瓶子外觀清潔透明，將瓶子倒置后用手指彈其底部，無(wú)水珠滴落。

（2）干燥式滅菌機(jī)空載運(yùn)行時(shí)，滅菌段各點(diǎn)的溫度最大值與平均值、最小值與平均值之差在15 ℃范圍內(nèi)；滿載運(yùn)行時(shí)，滅菌段各點(diǎn)的溫度最大值與平均值、最小值與平均值之差在15 ℃范圍內(nèi)，且冷點(diǎn)熱穿透Fh值>1 365。內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)中用標(biāo)示靈敏度為0.125 EU/mL鱟試劑測(cè)定，結(jié)果陽(yáng)性對(duì)照應(yīng)為陽(yáng)性，樣品檢查為陰性；滅菌干燥后的安瓿瓶身與未滅菌的安瓿瓶無(wú)明顯差異，任何部位均無(wú)裂紋；在不溶性微粒檢查中，用光阻法檢查，其中≥10μm≤6 000；≥25μm≤600。

（3）在滿足灌裝成品質(zhì)量要求的基礎(chǔ)上，AGF12E-X1型安瓿灌封機(jī)能達(dá)到機(jī)器標(biāo)示的生產(chǎn)能力指標(biāo)。滅菌后安瓿無(wú)明顯可見(jiàn)的異物，結(jié)果≤1支/20支。灌裝精度誤差RSD值≤2%。破瓶率不大于0.3%，灌液封口后合格的安瓿頂端圓整光滑，無(wú)歪頭、尖頭、癟頭、焦頭缺陷，封口合格率≥99.5%。

綜上所述，車間新進(jìn)的注射液洗烘灌封聯(lián)動(dòng)線能滿足GMP要求，可以用于生產(chǎn)。

參 考 文 獻(xiàn)

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（四部）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015：116，114-115，154-156.

[2]劉振.國(guó)內(nèi)小容量注射劑與無(wú)菌粉末劑洗烘灌（分）封聯(lián)動(dòng)線現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)[J].機(jī)電信息，2011（2）.

[3]沈紅賓.風(fēng)險(xiǎn)管理在小容量注射劑生產(chǎn)質(zhì)量管理中的應(yīng)用探討[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2014.

[責(zé)任編輯：陳澤琦]

【作者簡(jiǎn)介】廖燕卿，女，廣西來(lái)賓人，本科，廣西南寧百會(huì)藥業(yè)集團(tuán)有限公司助理工程師，從事注射液生產(chǎn)及技術(shù)研究工作。