中草藥相關(guān)肝損傷（herbinduced liver injury，HILI）是指由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷。近年來，隨著中草藥在全球的廣泛應(yīng)用及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系的不斷完善，HILI報(bào)道呈升高趨勢，中草藥相關(guān)因素引起的藥物性肝損傷（druginduced liver injury，DILI）越來越受到關(guān)注[1]。影響HILI發(fā)生的因素復(fù)雜多樣，有藥物方面因素，也有藥物應(yīng)用不合理及機(jī)體差異性等因素[2]。由于缺少體現(xiàn)中草藥復(fù)雜性特點(diǎn)的HILI診斷規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)，造成目前HILI臨床診斷不準(zhǔn)確等問題。此外，肝損傷藥物的分類比較方式缺少統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，造成HILI占DILI構(gòu)成比增高[3]。因此，建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的HILI診療指南，對(duì)于明確患者肝損傷與中草藥之間的相關(guān)性，科學(xué)研判國內(nèi)外HILI發(fā)生的客觀性，提高HILI科學(xué)診斷和治療水平，指導(dǎo)臨床合理用藥，減少肝損傷的發(fā)生，同時(shí)促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)健康持續(xù)發(fā)展等具有重要意義。

由于HILI在診斷和治療領(lǐng)域尚有諸多問題亟待解決，本指南需要在所獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持下不斷修訂完善。

1范圍

本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療的策略、方法及流程。

本標(biāo)準(zhǔn)適用于使用中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷患者的臨床診療。

2規(guī)范性引用文件

下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅所注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年10月發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》。

Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in druginduced liver injury 2008年 。

GRADE工作組發(fā)布的Grading of Recommendation Assessment， Development and Evaluation（GRADE）系統(tǒng)2004年。

ACG Clinical Guideline：the diagnosis and management of idiosyncratic druginduced liver injury 2014年。

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

31中草藥相關(guān)肝損傷（herbinduced liver injury，HILI）

是指由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷。

32中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件

應(yīng)用同等劑量曾導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑后又發(fā)生肝損傷。

4推薦意見和證據(jù)質(zhì)量的定義

本指南參考“推薦意見分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)（Grading of Recommendation Assessment，Development and Evaluation，GRADE）系統(tǒng)”[4]，對(duì)推薦意見的級(jí)別（表1）和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量（表2）進(jìn)行評(píng)估，在推薦意見后以縮寫形式標(biāo)出。

5流行病學(xué)

51HILI發(fā)病率

世界范圍內(nèi)仍缺乏對(duì)DILI及HILI發(fā)病率權(quán)威的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)只是對(duì)特定地區(qū)一定時(shí)間段內(nèi)發(fā)病人口的預(yù)估。由于非商業(yè)性及非處方因素，HILI發(fā)病率較DILI更難估計(jì)，HILI總體發(fā)病率仍然未知[5]，只能統(tǒng)計(jì)中草藥在所有導(dǎo)致肝損傷藥物中所占的構(gòu)成比。

52HILI占DILI的構(gòu)成比

HILI在DILI所占構(gòu)成比在不同國家和地區(qū)的報(bào)道差異很大[613]，可能與這些文獻(xiàn)多為單中心回顧性調(diào)查研究和各中心HILI鑒別診斷水平不一有關(guān)。此外，也與導(dǎo)致肝損傷藥物的統(tǒng)計(jì)方式有關(guān)。目前大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道將中草藥作為一個(gè)整體與某一類化學(xué)藥（如抗結(jié)核藥物）、甚至某一種化學(xué)藥（如對(duì)乙酰氨基酚）進(jìn)行比較，忽視中草藥也存在功效不同的分類，從而得出中草藥占導(dǎo)致肝損傷藥物比例較高的片面結(jié)論[3]。中草藥按功效分為解表藥、清熱藥等21大類，化學(xué)藥分為抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物等11大類，將中草藥和化學(xué)藥分別作為一個(gè)整體進(jìn)行并列比較，中草藥引起的肝損傷低于化學(xué)藥[3]。因此，為避免因分類不科學(xué)而導(dǎo)致中草藥占全部肝損傷藥物的比例統(tǒng)計(jì)不準(zhǔn)確，本指南建議對(duì)導(dǎo)致肝損傷藥物進(jìn)行科學(xué)合理的分類。一級(jí)分類將導(dǎo)致肝損傷藥物分為中草藥、化學(xué)藥和生物制劑；二級(jí)分類中草藥可按功效分為解表、清熱、補(bǔ)益等類別，對(duì)應(yīng)于化學(xué)藥分為抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物等；三級(jí)分類將中草藥和化學(xué)藥的某一具體品種進(jìn)行對(duì)比。

53HILI的發(fā)病人群特征

HILI的發(fā)病人群與性別的關(guān)系國內(nèi)外存在爭議，國外文獻(xiàn)報(bào)道女性是HILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，女性顯著高于男性[14]，而國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示男性HILI的發(fā)生率稍高于女性[1516]。HILI的發(fā)病年齡無特異性，國內(nèi)外報(bào)道均以大于40歲的人群居多[9，13]，可能與藥物使用頻率有關(guān)，也可能與肝臟藥物代謝酶CYP450的表達(dá)隨年齡變化有關(guān)[17]。

推薦意見1：建議對(duì)導(dǎo)致肝損傷藥物進(jìn)行科學(xué)合理的分類比較，一級(jí)分類將導(dǎo)致肝損傷藥物分為中草藥、化學(xué)藥和生物制劑；二級(jí)分類將中草藥、化學(xué)藥分別按功效進(jìn)行分類比較；三級(jí)分類將中草藥和化學(xué)藥的某一具體品種進(jìn)行對(duì)比。（1A）

6影響因素

61中草藥因素

①某些中草藥本身對(duì)肝臟有損傷作用，如菊三七（又名土三七）[18]、雷公藤[19]等；②品種混用，某些中草藥同名異物、偽品混用，如臨床誤以土三七作為三七使用而造成肝臟損傷[20]；③加工炮制不當(dāng)，不合理炮制可能增加中草藥肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，如生首烏或不規(guī)范炮制何首烏的肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于規(guī)范炮制的何首烏[21]；④外源性有害物質(zhì)污染，中草藥在生長、加工、炮制、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)上受到污染或發(fā)生變質(zhì)，導(dǎo)致中草藥農(nóng)藥殘留、重金屬和微生物毒素等嚴(yán)重超標(biāo)而引發(fā)肝臟損傷[2223]。

62臨床使用不合理

中草藥使用應(yīng)遵循中醫(yī)理論，根據(jù)辨證論治選藥組方。用藥對(duì)證、劑量療程恰當(dāng)、配伍得當(dāng)，毒劇藥可以安全治療疾病。藥不對(duì)證（癥）、超常規(guī)劑量或療程、藥物配伍不當(dāng)?shù)瓤赡茉黾痈螕p傷風(fēng)險(xiǎn)[24]。

63患者機(jī)體因素

體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病、遺傳差異等因素可能增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)[25]。

64中西藥聯(lián)合應(yīng)用問題

某些中草藥和化學(xué)藥可能存在相互作用而導(dǎo)致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加；部分患者雖然服用中藥，但同時(shí)服用可致肝損傷的化學(xué)藥如他汀類降血脂藥物；某些中成藥實(shí)際為中西藥復(fù)方制劑，并且含有可致肝損傷的化學(xué)藥，如個(gè)別治療感冒的中西藥復(fù)方制劑含有可致肝損傷的對(duì)乙酰氨基酚。嚴(yán)格意義上說，這部分中西藥聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致的肝損傷不屬于中草藥及其相關(guān)制劑導(dǎo)致的肝損傷，并且容易出現(xiàn)臨床誤診和輿論誤導(dǎo)，應(yīng)注意區(qū)別。

7臨床表現(xiàn)和臨床分型

71臨床表現(xiàn)

中草藥開始應(yīng)用至發(fā)生肝損傷的中位時(shí)間為1～3個(gè)月。HILI的臨床表現(xiàn)無特異性，可以引起目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型[9]。

急性和亞急性HILI臨床表現(xiàn)差異較大，可以僅僅表現(xiàn)為無癥狀的肝臟生化指標(biāo)異常，部分患者出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、厭油膩、胃脘不適、肝區(qū)疼痛、腹脹等癥狀，淤膽患者可出現(xiàn)皮膚和鞏膜黃染、皮膚瘙癢、大便顏色變淺等。少數(shù)患者可出現(xiàn)肝外過敏癥狀，如發(fā)熱、皮疹、外周血嗜酸性粒細(xì)胞異常升高[13]，嚴(yán)重者可進(jìn)展為肝衰竭，甚至發(fā)生死亡。

慢性HILI可表現(xiàn)為多種慢性肝病形式，包括慢性肝炎、肝硬化、慢性肝內(nèi)膽汁淤積型、硬化性膽管炎、脂肪肝、肝磷脂蓄積癥、肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病（SOS/VOD）、肝腫瘤、特發(fā)性門脈高壓癥等[26]。

72臨床分型

721根據(jù)發(fā)病機(jī)制分型分為固有型、特異質(zhì)型。固有型肝損傷程度與用藥劑量呈正比，潛伏期短，個(gè)體差異不顯著。特異質(zhì)型只對(duì)少數(shù)特異質(zhì)機(jī)體產(chǎn)生肝毒性，與用藥劑量無相關(guān)性，某些中草藥所致的肝損傷可同時(shí)存在固有型和特異質(zhì)型[1，2627]。

722根據(jù)病程分型分為急性、慢性2類。急性HILI指發(fā)病6個(gè)月以內(nèi)肝功能恢復(fù)到發(fā)病前水平，通常起病急，肝功能恢復(fù)較快；慢性HILI指發(fā)病6個(gè)月后，肝功能未恢復(fù)到發(fā)病前水平或出現(xiàn)慢性肝損傷或門脈高壓的癥狀、體征、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)[1，26]。

723根據(jù)損傷靶細(xì)胞類型分型分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。具體如下。①肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN（正常值上限），且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2

724中醫(yī)辨證分型HILI中醫(yī)辨證分型目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可供參考文獻(xiàn)也極為有限，本指南參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[28]中“黃疸”、“脅痛”、“積聚”等病癥。中醫(yī)認(rèn)為，肝藏血主疏泄，藥物隨血入肝，受肝之疏泄而解毒。若先天稟賦異常，肝臟已經(jīng)虧損，藥物易積于肝體蓄積成毒，漸而傷肝，致肝失疏泄，氣機(jī)郁滯；或肝郁及脾，脾失健運(yùn)。另外，藥毒可直接損傷肝體，致氣滯濕阻，肝膽郁熱，或久病入絡(luò)化瘀，肝腎陰血虧虛。HILI病位在肝，也與脾、膽、胃、腎密切相關(guān)。常見中醫(yī)證型有濕熱黃疸、肝郁脾虛、寒濕瘀阻、氣滯血瘀、肝腎陰虛等證型[29]。

8肝組織病理特點(diǎn)

HILI肝組織病理表現(xiàn)包括肝細(xì)胞損傷、炎細(xì)胞浸潤、纖維組織增生、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變。與化學(xué)藥導(dǎo)致的肝損傷相比，HILI更易出現(xiàn)融合性壞死、纖維間隔形成和匯管區(qū)淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤[30]。某些中草藥導(dǎo)致的HILI可表現(xiàn)出相對(duì)特異的肝組織病理特征，如土三七導(dǎo)致的肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）[31]。

9嚴(yán)重程度分級(jí)

采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組制定的DILI診治指南[26]，HILI嚴(yán)重程度分級(jí)見表3。

5致死性因HILI死亡或需接受肝移植才能存活

推薦意見2：HILI臨床分型根據(jù)肝毒性機(jī)制分為固有型、特異質(zhì)型（1A）；根據(jù)病程長短分為急性、慢性（1A）；根據(jù)損傷靶位分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型（1A）；中醫(yī)證型常見肝郁脾虛、濕熱黃疸、氣滯血瘀、寒濕瘀阻、肝腎陰虛等證型（2C）。

推薦意見3：HILI嚴(yán)重程度分級(jí)分為0～5級(jí)：無、輕度、中度、重度、肝衰竭、致死性。（1A）

10鑒別診斷

101鑒別診斷原則

在臨床表現(xiàn)和肝組織病理等方面，HILI與病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等因素及全身性疾病導(dǎo)致的肝損傷相類似，其鑒別診斷應(yīng)基于詳細(xì)詢問病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等，必要時(shí)行肝組織病理檢查[1，26]。

102需要鑒別的主要疾病

1021病毒性肝炎檢測抗HAVIgM、HBsAg、抗HCV抗體與HCVRNA定量、抗HEVIgM、抗EBVIgM、抗CMVIgM、抗HSVIgM等血清學(xué)標(biāo)志物，并結(jié)合流行病學(xué)病史及查體化驗(yàn)檢查，排除甲、乙、丙、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒感染導(dǎo)致的肝功異常。其中甲、戊型肝炎病毒感染注意詢問不潔飲食史或疫區(qū)居住史，乙、丙型肝炎病毒感染注意冶游史、拔牙史或共用靜脈史，EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒感染注意淋巴結(jié)腫大、皮疹和非典型性淋巴細(xì)胞增多癥等癥狀。

1022自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、IgG4相關(guān)疾病等。檢測相關(guān)自身抗體（抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗可溶性肝抗原抗體陽性有助于AIH診斷，抗線粒體抗體及亞型M2陽性有助于PBC診斷）以及免疫球蛋白IgA、IgM、IgG，肝臟MR影像學(xué)檢查鑒別原發(fā)性硬化性膽管炎。

少數(shù)HILI與AIH的臨床表現(xiàn)相似，且可出現(xiàn)自身抗體，導(dǎo)致兩者鑒別困難。以下3種情況需特別注意：AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)HILI；中草藥誘導(dǎo)的AIH；自身免疫性肝炎樣的HILI（AIHHILI）。肝組織病理是其重要鑒別診斷手段，此外謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素、觀察患者的應(yīng)答及復(fù)發(fā)情況，也是鑒別方法及治療手段之一。

1023酒精性肝病HILI與酒精性肝病的鑒別側(cè)重于飲酒史的詢問。HILI患者的飲酒量應(yīng)低于酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)（折合乙醇量男性≥40 g·d-1，女性≥20 g·d-1，持續(xù)5年以上；或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量≥80 g·d-1）。

1024非酒精性脂肪性肝病通過BMI、血脂、腹部B超等排除非酒精性脂肪性肝病。

1025遺傳代謝性肝病檢測銅藍(lán)蛋白、α抗胰蛋白酶、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等，排除肝豆?fàn)詈俗冃浴ⅵ量挂鹊鞍酌溉狈ΠY、血色病等遺傳代謝疾病。

1026膽道疾病膽汁淤積型HILI患者，通過腹部B超、CT或MR等影像學(xué)檢查排除肝內(nèi)外膽管阻塞如結(jié)石、腫瘤等疾病，必要時(shí)行內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影（ERCP）。

1027血管疾病通過腹部B超、CT或MR等影像學(xué)檢查鑒別BuddChiari綜合征、肝竇阻塞綜合征等血管性疾病。

1028其他通過個(gè)人史調(diào)查及體內(nèi)鉛、汞等毒物含量檢測，排除工業(yè)、生活環(huán)境毒物或食物中毒；排除肝臟局部感染、全身性感染（膿毒癥）；排除心功能不全、低血壓、休克致肝臟血流動(dòng)力學(xué)異常引起的肝臟損傷。

推薦意見4：通過詳細(xì)詢問病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等，將HILI與病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等因素及全身性疾病導(dǎo)致的肝損傷相鑒別（1B），必要時(shí)行肝組織病理檢查（2C）。

11診斷策略和方法

111診斷策略

原則上，HILI的診斷可參考ACG推薦的DILI診斷模式及中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年10月發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》。由于目前幾乎所有的DILI缺乏特異性臨床特點(diǎn)和病理表現(xiàn)，ACG推薦的DILI診斷主要依靠“排除法”，即肝損傷發(fā)生前有藥物應(yīng)用史并排除病毒、酒精、免疫、遺傳代謝等其他導(dǎo)致肝損傷原因[1]，如果再次應(yīng)用導(dǎo)致肝損傷藥物后出現(xiàn)肝損傷，即再激發(fā)事件是評(píng)價(jià)DILI關(guān)聯(lián)性非常強(qiáng)的診斷依據(jù)[3233]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組推薦RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）用于藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的評(píng)價(jià)[26]。

事實(shí)上，與化學(xué)藥導(dǎo)致的DILI相比，中草藥與肝損傷之間的因果關(guān)系判斷更加復(fù)雜，HILI診斷難度更大，更需慎重[3，5]。除常見的不合理使用原因外，中草藥常常與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用，但有時(shí)不易發(fā)現(xiàn)和區(qū)分，我國有相當(dāng)數(shù)量的中西藥復(fù)方制劑從藥品名稱上看不出含有化學(xué)藥成分（如維C銀翹片、感冒靈顆粒等均含可致肝損傷的對(duì)乙酰氨基酚），還存在一些中藥制劑或產(chǎn)品非法添加化學(xué)藥成分的情況，臺(tái)灣地區(qū)也有報(bào)道24%的中成藥混雜有化學(xué)藥成分[34]，因而臨床上很難確定致病藥源是否為中草藥，容易發(fā)生HILI誤診。此外，部分中草藥藥名混亂、質(zhì)量參差不齊導(dǎo)致中草藥混偽品存在；某些中草藥存在殘留農(nóng)藥及重金屬和微生物毒素等有毒物質(zhì)；特別是HILI臨床診斷過程中，病史采集主要依據(jù)無醫(yī)學(xué)背景患者的口述，對(duì)可能導(dǎo)致肝損傷的中草藥組成、來源、劑量等資料記錄不詳，更缺少對(duì)導(dǎo)致肝損傷中草藥進(jìn)行生藥學(xué)溯源鑒定和質(zhì)量檢測，也是導(dǎo)致HILI誤診的重要原因；中草藥肝毒性相關(guān)資料較少，機(jī)制尚未闡釋清楚，加大了HILI診斷難度。可將臨床標(biāo)本送至有條件的單位，通過檢測可疑中草藥的體內(nèi)特征代謝物及特異性生物標(biāo)志物有可能確定致肝損傷的具體藥源[18]，但目前這部分研究開展較少。

針對(duì)存在的上述問題，建議在DILI診斷流程的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)中草藥應(yīng)用史的詳細(xì)調(diào)查，將中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況的甄別、可疑導(dǎo)致肝損傷中草藥的生藥學(xué)溯源鑒定和質(zhì)量檢測、有害物質(zhì)污染的檢測、中草藥體內(nèi)特征代謝物和生物標(biāo)志物的分析等納入HILI診斷中，形成HILI客觀診斷證據(jù)鏈，診斷的可靠性取決于證據(jù)的客觀性及完整性，HILI證據(jù)鏈越完整，診斷結(jié)果越可靠[35]。

112診斷方法

1121HILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)HILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2011年國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（iSAEC）建議的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[36]：①ALT≥5×ULN；或者②ALP≥2×ULN，特別是伴有5核苷酸酶或γGGT升高且排除骨病引起的ALP升高；或者③ALT≥3×ULN且TBiL≥2×ULN。

1122排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因HILI鑒別診斷需要排除病毒性、免疫性、酒精性、遺傳代謝性、膽道疾病、血管疾病等原因?qū)е碌母螕p傷。同時(shí)要注意鑒別慢性肝病急性發(fā)作與慢性肝病基礎(chǔ)上合并HILI。

1123HILIRUCAM評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)RUCAM評(píng)分（附錄A）是目前廣泛應(yīng)用于DILI臨床診斷的評(píng)分系統(tǒng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組制定的DILI診治指南推薦RUCAM評(píng)分用于藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的評(píng)價(jià)。RUCAM評(píng)分將肝損傷與藥物的關(guān)系分為“高度相關(guān)”（>8分）、“很可能相關(guān)”（6～8分）、“可能相關(guān)”（3～5分）、“可能無關(guān)”（1～2分）、“排除”（≤0分）[37]。本指南推薦RUCAM評(píng)分≥3分考慮為肝損傷與中草藥存在相關(guān)性。

1124排除聯(lián)合用藥臨床治療中，中草藥常與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用，由于不能明確分辨兩者的肝毒性，臨床診斷只能歸為不明藥源DILI。目前排除HILI主要依靠病史采集方法，由于大部分患者無醫(yī)學(xué)背景，臨床醫(yī)師在病史采集過程中可能存在一定的主觀偏倚。故而，推薦使用《藥物性肝損傷用藥調(diào)查表》（附錄B）進(jìn)行病史采集。

1125獲取并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑資料獲取并核實(shí)中草藥及其相關(guān)制劑的批準(zhǔn)文號(hào)、處方組成、購買來源、炮制方法、用法用量及余留藥材等信息。

1126排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染對(duì)于中成藥或中草藥保健品，通過查詢產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)核實(shí)真?zhèn)?。?duì)于中藥材和飲片、粉劑、提取物等，送至有中草藥鑒定或檢驗(yàn)條件的機(jī)構(gòu)，進(jìn)行動(dòng)植物基原或礦物種類鑒定、排除混偽品，包括DNA分子標(biāo)記鑒定、藥材性狀鑒別、組織或粉末顯微鑒別、化學(xué)成分分析、外來有害物質(zhì)檢測等生藥學(xué)鑒定和質(zhì)量檢測方法。其中，對(duì)于中藥材和飲片，可主要采用藥材性狀鑒別、組織或粉末顯微鑒別，以及DNA分子標(biāo)記鑒定、化學(xué)成分分析等；對(duì)于粉碎的中草藥，可主要采用粉末顯微鑒別或DNA分子標(biāo)記鑒定、化學(xué)成分分析等；對(duì)于提取物，可通過化學(xué)成分分析方法如色譜法、色譜質(zhì)譜聯(lián)用法等加以鑒別。中草藥混偽品鑒定過程中，注意某些中草藥相關(guān)制劑，特別是粉劑和膠囊劑可能非法摻入化學(xué)藥成分。

中草藥及其相關(guān)制劑可能殘留農(nóng)藥、重金屬和微生物毒素等有害物質(zhì)，由于這些有害物質(zhì)本身具有肝毒性，因此建議將中草藥及其相關(guān)制劑（尤其是非正規(guī)渠道購買）送至有資質(zhì)的檢測機(jī)構(gòu)，根據(jù)《中國藥典》（2015年版）相關(guān)規(guī)定檢測農(nóng)藥殘留、重金屬和微生物毒素，以排除有害物質(zhì)污染對(duì)HILI的誤診。

1127檢測體內(nèi)中草藥特征代謝物對(duì)于無法獲得導(dǎo)致肝損傷中草藥及其相關(guān)制劑余留藥物或資料的情況，在條件允許的情況下，收集患者血液、尿液等臨床生物標(biāo)本，檢測體內(nèi)中草藥特征代謝物，以輔助診斷HILI并確定致病中草藥藥源。

1128檢測中草藥肝損傷的特異性生物標(biāo)志物在條件允許的情況下，收集患者血液、尿液等臨床生物標(biāo)本，篩查和檢測中草藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標(biāo)志物，以確定診斷HILI。

1129確定中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件定義為應(yīng)用同等劑量曾導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑后又發(fā)生肝損傷。發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件患者，確定診斷HILI。

113HILI診斷流程

具體見圖1。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)

①肝功異常前有中草藥及其相關(guān)制劑應(yīng)用史，生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)以下情況之一：ALT≥5×ULN； ALP≥2×ULN，特別是伴有5′核苷酸酶或γGGT升高且排除骨病引起的ALP升高； ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN。

②排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因，如病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等。

③RUCAM評(píng)分≥3分。

④排除聯(lián)合應(yīng)用中有明確肝毒性或相互作用引發(fā)藥物肝毒性的西藥。

⑤能夠獲取并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑資料（包括余留藥材、批準(zhǔn)文號(hào)、處方組成、用法用量等）。

⑥能夠鑒定中草藥基原，排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染。

⑦檢測出體內(nèi)中草藥特征代謝物。

⑧發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件。

⑨檢測出中草藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標(biāo)志物。

疑似診斷：①+②+③。

臨床診斷：疑似診斷+④+⑤（或⑥或⑦）。

確定診斷：疑似診斷+⑧；臨床診斷+⑨。

推薦意見5：HILI臨床診斷在DILI診斷流程的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)中草藥應(yīng)用史的詳細(xì)調(diào)查，將中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況甄別、可疑導(dǎo)致肝損傷中草藥溯源鑒定和質(zhì)量檢測、有害物質(zhì)污染檢測、中草藥體內(nèi)代謝物和生物標(biāo)志物分析等納入HILI診斷中，形成HILI客觀診斷證據(jù)鏈，診斷的可靠性取決于證據(jù)的客觀性及證據(jù)鏈的完整性。（1A）

推薦意見6：在用藥史調(diào)查方面，推薦使用《藥物性肝損傷用藥調(diào)查表》方式進(jìn)行客觀的病史采集，獲取并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷中草藥及其相關(guān)制劑的批準(zhǔn)文號(hào)、處方組成、購買來源、炮制方法、用法用量及余留藥材等信息。（1B）

推薦意見7：對(duì)于能收集到的導(dǎo)致肝損傷中草藥及其相關(guān)制劑，排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染?？墒占颊哐虻扰R床標(biāo)本，到有實(shí)驗(yàn)室條件的單位，篩選和檢測導(dǎo)致肝損傷中草藥體內(nèi)特征代謝物及特異性生物標(biāo)志物。（1A）

推薦意見8：中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件有助于HILI確定診斷。（1A）

13治療原則

HILI治療方案與DILI基本相同[26]，包括停藥、藥物治療等，進(jìn)展至肝衰竭或肝功能失代償可考慮人工肝支持，必要時(shí)行肝移植治療。

131停藥

對(duì)于疑似HILI患者，當(dāng)肝臟生化指標(biāo)迅速升高時(shí)，應(yīng)立即停用可疑中草藥，大部分HILI患者在停用導(dǎo)致肝損傷中草藥后預(yù)后較好，肝功能可恢復(fù)正常，如因病情需要不能停藥者，應(yīng)予減量。

132藥物治療

1321保肝藥物可減輕肝臟損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、改善肝臟功能，常用藥物包括①抗炎保肝藥物：甘草酸制劑、水飛薊素、雙環(huán)醇等；②抗氧化藥物：谷胱甘肽、硫普羅寧等；③促進(jìn)膽汁排泌藥物：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。盡管上述藥物已有一些臨床試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)于DILI的有效性，但仍缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)[1，26]。

1322中醫(yī)辨證論治目前中醫(yī)藥治療HILI有一些文獻(xiàn)報(bào)道，但多見于單中心、小樣本的病例對(duì)照研究，尚缺少高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[29]。中醫(yī)治療HILI以辨證論治為原則，辨證分型治療可參考本指南。黃疸濕熱型治則為清熱利濕退黃，寒濕瘀阻型治則為溫化寒濕、活血化瘀，氣滯血瘀型治則為疏肝理氣、活血化瘀，肝腎陰虛型治則為滋補(bǔ)肝腎。治療宜選用安全性好、療效確切的中藥湯劑或中成藥制劑。也可采用辨證與辨病相結(jié)合方法進(jìn)行診治。

1323糖皮質(zhì)激素尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，可用于超敏反應(yīng)，或自身免疫征象明顯，或停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)繼續(xù)惡化的患者，應(yīng)充分權(quán)衡治療獲益和可能的不良反應(yīng)[1]。

133其他方法

人工肝支持治療可應(yīng)用于重度HILI或肝衰竭患者，但有待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。對(duì)于急性和/或亞急性肝衰竭患者，應(yīng)考慮緊急肝移植治療。

推薦意見9：治療HILI包括停藥（1A）、保肝藥物治療（2B），進(jìn)展至肝衰竭或肝功能失代償可考慮人工肝支持（2B），必要時(shí)肝移植（1B）。

14預(yù)防

減少HILI發(fā)生重在預(yù)防。首先要重視中草藥的肝毒性，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)及廣大群眾的宣教，提高對(duì)HILI的認(rèn)識(shí)。提高中醫(yī)醫(yī)師的中醫(yī)辨證論治整體水平，對(duì)開中成藥的西醫(yī)醫(yī)師進(jìn)行中醫(yī)辨證論治的相關(guān)培訓(xùn)，以避免因辨證論治失誤導(dǎo)致的HILI。對(duì)已有肝損傷報(bào)道的中草藥慎重選用，嚴(yán)格限制劑量與療程，用藥過程中定期監(jiān)測肝功能。對(duì)長期服用中草藥的既往有慢性肝病基礎(chǔ)或老年患者，加強(qiáng)肝功能監(jiān)測。對(duì)既往出現(xiàn)HILI患者應(yīng)避免再次使用與導(dǎo)致肝損傷中草藥有相同或相似化學(xué)成分的其他中草藥。

指南起草單位：中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院

指南起草人：

起草組負(fù)責(zé)人：肖小河、李秀惠

主要執(zhí)筆人：朱云、王伽伯、李麗、張濤、劉成海、孫克偉、楊華升、郭玉明

參與論證專家（按姓氏筆劃排序）：馬安林、王立福、王華寧、王貴強(qiáng)、王憲波、王睿林、王融冰、車念聰、毛德文、勾春燕、尹燕耀、盧秉久、過建春、劉華寶、劉金民、池曉玲、孫鳳霞、孫學(xué)華、孫曉波、李豐衣、李永綱、李芹、李保森、李勇、李曉東、李筠、鄒正升、汪曉軍、宋海波、張瑋、張俊華、張俊富、張萍、陳曉蓉、羅生強(qiáng)、趙文霞、趙艷玲、胡建華、宮嫚、姚樹坤、賀勁松、賈建偉、徐春軍、高月、高月求、高秀梅、郭朋、扈曉宇。

技術(shù)顧問：陳可冀、張伯禮、王永炎、周宏灝、劉昌孝、李連達(dá)、錢英、汪承柏、王靈臺(tái)、翁維良、葉祖光。

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