林建偉 郭志勇 鞠衛(wèi)強 王東平 馬毅 巫林偉 邰強 韓明王小平 陳茂根 朱曉峰 何曉順

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·論著·

熊去氧膽酸降低肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的隨機(jī)對照研究

林建偉1郭志勇2鞠衛(wèi)強2王東平2馬毅2巫林偉2邰強2韓明2王小平2陳茂根2朱曉峰2何曉順2

目的 評估熊去氧膽酸(UDCA)降低肝移植受者術(shù)后膽道并發(fā)癥(BC)的臨床療效。方法 選取2011年7月至2013年12月于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院行肝移植術(shù)的215例受者作為本次研究的評估對象。采用隨機(jī)對照研究方法。入組病例按2 ∶1隨機(jī)分為用藥組和空白組，用藥組受者于肝移植術(shù)后第1天起每天服用UDCA 250 mg，2次/d；空白組不服用UDCA或其他安慰劑，治療時間為6個月，停藥后繼續(xù)隨訪6個月。研究觀察終點為復(fù)合觀察終點，包括非外科因素引起的缺血性膽道病變(ITBL)、術(shù)后1個月后由非外科及排斥反應(yīng)引起的總膽紅素(TBIL)>51.3 μmol/L、移植物失功、受者死亡。比較兩組受者術(shù)前一般情況、手術(shù)相關(guān)情況、術(shù)后各項生化指標(biāo)、術(shù)后轉(zhuǎn)歸情況、復(fù)合觀察終點累積發(fā)生率、受者生存比例及移植物累積存活率。采用兩獨立樣本t檢驗或基于秩次的兩獨立樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗比較年齡、Child-Pugh評分和冷缺血時間等定量資料。用卡方檢驗或Fisher確切概率法比較開腹手術(shù)史、激素誘導(dǎo)等定性資料。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，利用log-rank檢驗比較兩組復(fù)合觀察終點累計發(fā)生率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果 60例受者納入研究：空白組20例，用藥組40例。兩組受者術(shù)前基線情況可比。手術(shù)相關(guān)情況(冷缺血時間、手術(shù)時間、無肝期、熱缺血時間、術(shù)中出血量、紅細(xì)胞輸注量、ICU住院時間及激素誘導(dǎo)情況)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.12，U=298，U=331，U=359，U=344，U=398，U=329，χ2=0.01，P均>0.05)?？瞻捉M受者肝移植術(shù)后第1、2、3周血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，第2、3、4周血清堿性磷酸酶及第2、3、6個月血清總膽汁酸水平均高于用藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(U=206、160、148、222、211、219、144、140和94，P均<0.05)?？瞻捉M受者術(shù)后第1、6、12個月復(fù)合觀察終點累計發(fā)生率分別為15%、15%、28%，用藥組分別為3%、18%、18%，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.66，P>0.05)?？瞻捉M受者術(shù)后第1、6、12個月生存比例分別為90%、90%、84%，用藥組均為97.5%。兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.28，P>0.05)?？瞻捉M受者術(shù)后第1、6、12個月移植物累積存活率分別為90.0%、84.4%、77.9%，用藥組均為97.5%，兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.13，P<0.05)。結(jié)論 UDCA對移植肝具有保護(hù)作用，可有效減輕由缺血再灌注及疏水性膽汁酸造成的移植肝損傷，促進(jìn)移植肝酶學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。用藥組移植物存活率優(yōu)于空白組，但在復(fù)合觀察終點比較中未能顯示出降低膽道并發(fā)癥的臨床效果。

熊去氧膽酸； 肝移植； 膽道并發(fā)癥； 隨機(jī)對照

我國肝移植供肝來源主要是心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death，DCD)[1]，因此受者膽道并發(fā)癥(biliary complication，BC)總體發(fā)生率遠(yuǎn)高于來源于血流動力學(xué)相對穩(wěn)定的腦死亡器官捐獻(xiàn)(donation after brain death，DBD)肝移植受者。 DeOliveira等[2]對DCD和DBD肝移植受者進(jìn)行了配對研究，術(shù)后BC發(fā)生率分別為19%和13%，其中僅DCD組出現(xiàn)4例缺血性膽道狹窄。Foley等[3]通過對比美國威斯康辛大學(xué)1993年至2008年1 157例 DBD肝移植受者和87例DCD肝移植受者發(fā)現(xiàn)，DCD組BC總體發(fā)生率較DBD組明顯升高，其中DCD組缺血性膽道狹窄發(fā)生率明顯高于DBD組。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)具有促進(jìn)膽汁分泌、減輕肝臟缺血再灌注損傷等作用[4]，目前已廣泛應(yīng)用于治療慢性病毒性肝炎、病毒性肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化及原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病，是唯一被美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物，并可降低肝移植術(shù)后原發(fā)性膽汁性肝硬化復(fù)發(fā)[5]。本研究分析了UDCA對肝移植受者術(shù)后BC的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年7月至2013年12月于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院行肝移植術(shù)的215例受者作為本次研究的評估對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝移植受者；(2)年齡18～65周歲，具有獨立行為能力；(3)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕婦或哺乳期；(2)嚴(yán)重的心、腎功能不全；(3)嚴(yán)重的內(nèi)分泌、血液、神經(jīng)精神疾?。?4)急性胃或十二指腸潰瘍；(5)供、受者ABO血型不合；(6)供肝冷缺血時間超過15 h或熱缺血時間超過20 min；(7)肝細(xì)胞肝癌患者腫瘤有大血管(肺靜脈、肝靜脈或下腔靜脈)主干侵犯；(8)不在本移植中心隨訪。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)依從性差，違反或不遵循試驗方案；(2)出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果明顯異常；(3)受試者撤銷知情同意或不愿意繼續(xù)按方案治療。共62例受者納入本研究，進(jìn)行隨機(jī)分組后2例要求退出試驗。

1.2 研究方法

本研究采用開放性、前瞻性、隨機(jī)、對照研究方法。試驗治療階段為6個月，停藥后繼續(xù)隨訪6個月。用藥組受者于肝移植術(shù)后第1天起每天服用UDCA 250 mg，2次/d；空白組受者在知情的情況下不服用UDCA及其他安慰劑。用藥組和空白組除了是否服用UDCA外，其他治療不存在任何差別。研究人員將需要隨機(jī)分組的受者姓名、性別、診斷、身份證號碼及所在中心名稱5項信息通過手機(jī)短信發(fā)送至統(tǒng)計學(xué)專家，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受者按SAS 9.0統(tǒng)計軟件產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)列進(jìn)行隨機(jī)分組，按2 ∶1分為用藥組和空白組，統(tǒng)計學(xué)專家負(fù)責(zé)派發(fā)隨機(jī)號碼及分組。最終納入研究的受者：空白組20例，用藥組40例。研究方案已通過中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，批復(fù)件為[2011]231號；已在中國臨床試驗注冊中心申請并注冊審核通過，注冊研究課題代碼為2011A030400005。

1.3 觀察指標(biāo)

對納入研究的受者進(jìn)行隨訪并記錄兩組受者術(shù)后第1、2、3、4周及第2、3、6個月血清相關(guān)生化指標(biāo)。研究的觀察終點為復(fù)合觀察終點，達(dá)到以下任一條即視為達(dá)到觀察終點：(1)由非外科因素引起的缺血性膽道病變(ischemic-type biliary lesion，ITBL)；(2)術(shù)后1個月后由非外科及排斥反應(yīng)引起的總膽紅素(total bilirubin，TBIL)>51.3 μmol/L；(3)移植物失功；(4)受者死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)前一般情況

空白組和用藥組肝移植受者術(shù)前一般情況如表1所示，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

表1 空白組和用藥組肝移植受者術(shù)前一般情況

注: MELD. 終末期肝病模型；-. 無數(shù)據(jù)

2.2 手術(shù)相關(guān)情況

空白組及用藥組供肝冷缺血時間、手術(shù)時間、無肝期、熱缺血時間、術(shù)中出血量、紅細(xì)胞輸注量、術(shù)后ICU住院時間、激素誘導(dǎo)(甲潑尼龍500 mg)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。除用藥組中1例受者采用膽腸吻合方式，其余均采用膽管端端吻合方式。

2.3 肝移植術(shù)后生化指標(biāo)及轉(zhuǎn)歸

對兩組各隨訪時間點生化指標(biāo)進(jìn)行對比，其中空白組肝移植術(shù)后第1、2、3周血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyltransferase，GGT)和第2、3、4周血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平均高于用藥組，第2、3、6個月血清總膽汁酸水平均低于用藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

術(shù)后隨訪1年，兩組肝移植受者術(shù)后轉(zhuǎn)歸情況見表4。空白組1例受者發(fā)生移植物失功?？瞻捉M和用藥組分別有3例和1例受者死亡，其中空白組1例受者因肝動脈血栓(hepatic artery thrombosis，HAT)形成繼發(fā)膽管炎、肝膿腫，于術(shù)后第8個月因肺部感染死亡；其余受者死亡原因均為移植物原發(fā)性無功能。兩組受者共出現(xiàn)18例BC，外科因素和非外科因素所致的BC分別為12例和6例，空白組和用藥組各出現(xiàn)9例BC。由于并發(fā)癥統(tǒng)計中存在病例重復(fù)，因此綜合起來，空白組和用藥組分別有5例和6例受者達(dá)到觀察終點。

表4 空白組和用藥組肝移植受者術(shù)后1年轉(zhuǎn)歸情況(例)

注： ITBL. 缺血性膽道病變

空白組受者術(shù)后1、6、12個月復(fù)合觀察終點累積發(fā)生率分別為15%、15%、28%，用藥組分別為3%、18%、18%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.66，P>0.05)。

對BC發(fā)生情況進(jìn)行分析，12例(空白組8例，用藥組4例)發(fā)生在術(shù)后3個月內(nèi)；3例(均為用藥組)發(fā)生在術(shù)后3～6個月內(nèi)；3例(空白組1例，用藥組2例)發(fā)生在術(shù)后7～12個月內(nèi)。BC明確診斷后，13例需行有創(chuàng)性治療，其中空白組6例，用藥組7例；7例(空白組4例，用藥組3例)行經(jīng)內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)治療后痊愈；5例(空白組1例，用藥組4例)行經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術(shù)(percutaneous transhepaticcholangial drainage，PTCD)治療，僅有空白組1例行PTCD后出現(xiàn)反復(fù)膽管炎、肝膿腫，最終于術(shù)后8個月繼發(fā)肺部感染死亡；剩余空白組1例受者等待二次肝移植治療。對發(fā)生BC的18例受者的供器官來源進(jìn)行分析，其中DCD供肝12例(空白組8例，用藥組4例)；司法來源供肝6例(空白組1例，用藥組5例)。

表2 空白組和用藥組肝移植受者手術(shù)相關(guān)情況

注: -. 無數(shù)據(jù)

表3 空白組和用藥組肝移植受者術(shù)后隨訪血清生化指標(biāo)比較

注: GGT. γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；ALP. 堿性磷酸酶；TBA. 總膽汁酸；-. 無數(shù)據(jù)

空白組受者術(shù)后第1、6、12個月生存比例分別為90%、90%、84%，用藥組均為97.5%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[χ2=3.28，P>0.05；HR=6.10，95%CI(0.88，56.59)]。空白組術(shù)后1、6、12個月移植物累積存活率分別為90.0%、84.4%、77.9%，用藥組均為97.5%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[χ2=5.13，P<0.05；HR=8.16，95%CI(1.37 ，57.06)]。見圖1。

圖1 空白組和用藥組肝移植受者術(shù)后移植物生存曲線

對不良事件進(jìn)行臨床分析，僅用藥組發(fā)現(xiàn)1例全身蕁麻疹事件與使用UDCA相關(guān)。該受者出現(xiàn)蕁麻疹后，停用UDCA，12 h后蕁麻疹消失，未再發(fā)皮疹。

3 討 論

膽汁淤積性疾病相關(guān)研究證明，膽鹽在細(xì)胞內(nèi)蓄積會導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[6]，同樣的損傷也可發(fā)生在膽道上皮細(xì)胞。在發(fā)生缺血損傷時可導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運體和有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白α和β表達(dá)失平衡，導(dǎo)致毒性疏水性膽鹽在膽管上皮細(xì)胞中淤積造成損傷。膽道上皮細(xì)胞通過分泌HCO3-在細(xì)胞表面形成堿性環(huán)境，使疏水性膽鹽去質(zhì)子化，阻擋疏水性膽鹽對肝細(xì)胞和膽道上皮細(xì)胞膜的損傷。肝移植中的缺血損傷可導(dǎo)致膽道上皮細(xì)胞膜的Cl-/ HCO3-轉(zhuǎn)運蛋白(陰離子交換蛋白2和囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子)表達(dá)下降，加上能量來源ATP減少，導(dǎo)致HCO3-分泌減少，使膽汁的堿性環(huán)境改變，最終導(dǎo)致疏水性膽鹽對膽道上皮細(xì)胞膜的損傷加重。加用UDCA后，用藥組血膽汁酸較空白組高，而GGT和ALP較空白組明顯下降，提示UDCA可能通過替換疏水性膽汁酸減少毒性膽汁和膜穩(wěn)定作用減輕細(xì)胞缺血再灌注損傷，從而減少GGT釋放；同時通過膽汁酸腸肝循環(huán)不斷生成HCO3-，刺激膽汁分泌，減輕膽汁淤積，促進(jìn)GGT排泄，從而降低血清GGT水平。同樣，當(dāng)受者發(fā)生膽汁排泄受阻時，ALP可返流入血增多，導(dǎo)致血清中ALP水平增高。本研究中術(shù)后第2、3、4周空白組血清ALP均高于用藥組。上述結(jié)果說明，UDCA對移植肝缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，與降低GGT機(jī)制一致，可能通過減少ALP入血，促進(jìn)ALP經(jīng)膽汁排出從而降低血清ALP水平。

肝移植先驅(qū)Roy Calne將BC稱為肝移植的“阿喀琉斯之踵”，嚴(yán)重制約肝移植的發(fā)展。國外報道BC發(fā)生率為7%～35%，其中ITBL發(fā)生率為1.4%～26%[7-9]；BC至今仍占導(dǎo)致肝移植術(shù)后死亡原因的1%，占再次肝移植病因的10%[10]。目前BC發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，主要考慮以下危險因素[2-3, 11-14]：(1)HAT形成；(2)手術(shù)導(dǎo)致肝外膽道周圍動脈血管網(wǎng)破壞[15]；(3)熱缺血及冷缺血損傷；(4)缺血再灌注損傷；(5)外科吻合技術(shù)；(6)膽汁的毒性作用。此外，Halme等[16]提出CMV感染是BC的病因之一，發(fā)生BC的受者中75%存在CMV抗原血癥。另外，硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎、供肝脂肪樣變、供者升壓藥使用、ABO血型不符等均被認(rèn)為是肝移植受者術(shù)后發(fā)生BC的高危因素[7]。導(dǎo)致肝移植術(shù)后受者發(fā)生BC的原因中以外科因素為主，本研究中發(fā)生BC的18例受者中，與外科因素相關(guān)12例。已有大量文獻(xiàn)證實缺血性膽道病變受各種供者因素影響[12, 17]，其中包括供者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、器官獲取前肝功能以及冷、熱缺血時間等。針對UDCA的藥物治療作用，研究中選用外科因素所致的ITBL作為主要觀察終點的重要組成部分，占入組病例的10%(6/60)，空白組和用藥組分別為1例和5例。目前認(rèn)為ITBL是由于供器官在獲取前及獲取時供者膽道微循環(huán)動脈已經(jīng)形成微血栓，再加上膽汁對膽道上皮的損傷，移植肝復(fù)流后膽管未能形成有效循環(huán)，造成膽管上皮細(xì)胞壞死脫落，形成膽管潰瘍，誘發(fā)膽泥形成，并因潰瘍基底肉芽組織增生形成纖維化愈合，導(dǎo)致膽道狹窄。

4 總 結(jié)

UDCA在肝移植受者中的使用是安全的，對移植肝具有保護(hù)作用，促進(jìn)術(shù)后移植肝酶學(xué)指標(biāo)(血清GGT和ALP)恢復(fù)正常及肝功能恢復(fù)。用藥組移植物存活率優(yōu)于空白組，提示UDCA對膽道上皮有保護(hù)作用，但在復(fù)合觀察終點比較中未能顯示出降低膽道并發(fā)癥的臨床效果。

因病例納入進(jìn)度緩慢，本研究僅為單中心中期報告。目前研究病例僅納入60例，數(shù)量偏少，尚不能全面反映UDCA的治療效果，需要多中心、大樣本的進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：徐小明)

林建偉, 郭志勇, 鞠衛(wèi)強, 等. 熊去氧膽酸降低肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的隨機(jī)對照研究[J/CD]. 中華移植雜志: 電子版, 2016, 10(4):159-164.

Ursodeoxycholic acid decreases risk of biliary complications after liver transplantation: a randomized controlled trial

LinJianwei1,GuoZhiyong2,JuWeiqiang2,WangDongping2,MaYi2,WuLinwei2,TaiQiang2,HanMing2,WangXiaoping2,ChenMaogen2,ZhuXiaofeng2,HeXiaoshun2.1

DepartmentofGeneralSurgery,theThirdPeople′sHospitalofShenzhen,Shenzhen518112,China;2OrganTransplantationCenter,FirstAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Guangzhou510080,ChinaCorrespondingauthor:HeXiaoshun,Email:gdtrc@163.com

Objective This study was designed to investigate the effects of ursodeoxycholic acid (UDCA) administration on the incidence of biliary complication (BC) and the possible side effects after liver transplantation. Methods Two hundred and fifteen recipients who got liver transplantation in First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University between July 2011 and December 2013 were selected as evaluation objects. Randomized controlled study method was used. The recipients who met the inclusion criterias were randomly divided into two groups by the ratio of 2 to 1. Time of drug treatment was 6 months and all the recipients were still followed up for 6 months after drug treatment. General preoperative, operation related indexes, prognosis, composite observation endpoints incidence, survival rate, graft cumulative survival rate of recipients were compared. The composite observation endpoints included ischemia-type biliary lesions (ITBL) by non-surgical factor, TBIL> 51.3 μmol/L 1 month after surgery without surgical and rejection factors, graft loss and death. Quantitative data like age, Child-Pugh score, cold ischemia time between the two groups was compared by two independent samplet-test or Wilcoxon rank testing. Qualitative data like the history of open operation and hormone induction between the two groups was compared by Chi-squared test or Fisher′s exact test. Survivorship curve was diagramed by Kaplan-Meier. The cumulative incidence of composite observation endpoints between the two groups was compared by log rank test. Results 60 cases were enrolled eventually, including 20 cases of the control group, 40 cases of UDCA treatment group. There was no statistical difference on general preoperative and operation related indexes (cold ischemia time, operation time, anhepatic phase, warm ischemic time, blood loss during operation, blood red cell transfusion, ICU stay time and hormone induction) between two groups (t=1.12,U=298,U=331,U=359,U=344,U=398,U=329,χ2=0.01,Pall>0.05). For UDCA treatment group, serum GGT levels at post-transplant week 1, 2, 3, ALP levels on post-transplant week 2, 3, 4 and TBA levels on post-transplant month 2, 3, 6 were all significantly lower than those of control group (U=206、160、148、222、211、219、144、140 and 94,Pall<0.05). There was no statistical difference on composite endpoint cumulative incidence and survival rate of recipients during 1th, 6th, 12th month between the two groups (χ2=0.66 and 3.28,Pall>0.05). Statistical significance was found when compared the graft cumulative survival rate of the two groups on post-transplant month 1, 6, 12 (χ2=5.13,P<0.05). Conclusions This study demonstrated that it was safe for UDCA using in liver transplant recipients. UDCA improves serum liver tests in the early postoperative period, which was consistent with the hypothesis that UDCA may protect the hepatobiliary system against hydrophobic bile acids and ischemical reperfusion injury early after liver transplantation. The graft survival rate of UDCA treatment group was better than the control group, but the clinical effect of reducing bile duct complications could not be shown in the comparison of the composite observation endpoints.

Ursodeoxycholic acid; Liver transplantation; Biliary complication; Randomized control

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.04.003

廣東省器官捐獻(xiàn)與移植免疫重點實驗室建設(shè)項目(2013A061401007)；公益性行業(yè)科研專項基金(201302009)

518112 深圳市第三人民醫(yī)院普外科1； 510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院器官移植中心2

何曉順, Email: gdtrc@163.com

2016-05-06)