袁越

今年初開始的藥品上市許可持有人制度改革將從根本上改變藥品的屬性，中國制藥業(yè)即將迎來一場大變革。

遲來的救命藥

魏則西之死引發(fā)了公眾對腫瘤免疫治療的關注，但一部分人關注的重點出現(xiàn)了偏差，癌癥免疫療法替某些醫(yī)院背了黑鍋。

從治療方法上看，腫瘤免疫療法大致可以分成細胞療法和藥物療法這兩大類，魏則西采用的是細胞療法當中的一種比較舊的方法，此法臨床試驗效果不佳，無論是國內還是國外都沒有被正式批準在付費的病人身上使用，任何有償提供這一療法的醫(yī)院都是違法的。但是，腫瘤免疫治療的藥物療法近幾年取得了重大突破，美國食品和藥品管理局（FDA）已經批準了三種基于“免疫檢查點阻斷”的抗腫瘤藥物在美國上市，用于治療某些特定類型的癌癥。其中有兩種是針對PD-1的單克隆抗體藥物，從目前的情況看療效相當不錯，前景廣闊?？上е袊称匪幤繁O(jiān)督管理局（CFDA）迄今為止尚未批準任何一種免疫治療藥物在國內上市，中國大陸的癌癥患者只能耐心等待。

好消息是，國內有好幾家藥企都在開展這方面的研究。其中恒瑞醫(yī)藥和泰州君實生物的PD-1單抗臨床試驗申請已經獲批，其余若干家藥企的申請至今尚未獲得批復，百濟神州（BeiGene）就是其中之一。這是一家成立于2011年初的生物技術公司，創(chuàng)始人是美國科學院院士和中國科學院外籍院士王曉東博士。這家公司致力于探索和開發(fā)新型抗腫瘤藥物，早在5年前就已著手研究腫瘤免疫治療藥物。他們研制出來的PD-1單抗比后來在美國上市的同類產品在結構上有了一個重要改進，起碼從理論上講療效會更好。

“已上市的PD-1單抗能夠和巨噬細胞表面的Fc伽馬受體（Fc Gamma Receptor）相結合，導致后者被激活。巨噬細胞是免疫系統(tǒng)的第一道防線，被激活的巨噬細胞會把那些原本應該去和癌細胞作戰(zhàn)的免疫T細胞吞噬掉，抗癌效果很可能會受到影響?！卑贊裰菡聞詹靠偙O(jiān)、美國杜克大學生物醫(yī)藥工程博士黃鑫向本刊記者介紹說，“我們公司的科學家很早就意識到了這一點，早在2011年就開始研究如何去掉PD-1單抗分子上的Fc伽馬受體結合位點，避免巨噬細胞對于T細胞抗癌作用的干擾。這個設計方案在去年9月份出版的《癌細胞》（Cancer Cell）雜志上首次發(fā)表，迅速獲得了被公認為PD-1祖師爺?shù)母甑恰じダ锫℅ordon Freeman）教授的認可?！?/p>

但是，一種全新的藥物，無論看上去多么完美，都必須通過臨床試驗的檢驗才能被允許上市。百濟神州研發(fā)的這個代號為BGB-A317的PD-1單抗連在國內開展臨床試驗的許可證都還沒有拿到，更別說上市了。

德國制藥公司勃林格殷格翰是全球主要的生物制藥CMO企業(yè)。圖為勃林格建在德國南部小城比伯拉赫的生物藥生產基地

全世界絕大部分發(fā)達國家對于新藥的臨床試驗申請采取的都是備案制，藥企只需要在相關管理部門備案，如果在一段很短的時間（美國是30天）內沒有異議，就可以開展臨床試驗了。中國采取的是申報制，沒有藥監(jiān)局的批準，藥企連開始試驗的資格都沒有。藥監(jiān)局受理這類申請所需要的時間往往又很長，導致中國藥企在和國外同行的競爭中從一開始就輸在了起跑線上。

事情還沒有完。即使百濟神州拿到了臨床試驗的批件，試驗的結果也很滿意，中國患者仍然還要等很長時間才能用上這種新藥，原因就在于現(xiàn)行的《藥品管理法》規(guī)定，新藥申請人如果不是生產企業(yè)的話，只能取得新藥證書而無法取得批準文號。換句話說，百濟神州如果想讓BGB-A317在國內上市，就必須先建一個制藥廠才行。這家公司在創(chuàng)立初期既沒有大規(guī)模工業(yè)化生產的經驗，又沒有建工廠所需要的大筆資金，沒有條件成為自己研發(fā)的新藥的主人。

有意思的是，他們在國外卻是有這個條件的，原因就在于國際上普遍實行的是藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，簡稱MAH）制度，這個制度將上市許可和生產許可分離了，上市許可持有人可以將藥品委托給生產企業(yè)進行生產，藥品的安全性、有效性和質量可控性均由上市許可持有人對公眾負責。

這個制度雖然聽上去有些拗口，似乎只是關于藥品生產的細節(jié)問題，但對于百濟神州這樣的小型生物技術公司來說卻是天大的喜訊，這就意味著他們只需要找到一家生產企業(yè)，能夠按照他們的要求生產出合格的產品，就可以以上市許可持有人的身份進行最終的上市注冊了。

2013年，百濟神州和德國制藥公司勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim，以下簡稱“勃林格”）簽訂了合作協(xié)議，由勃林格擔任百濟神州的合同生產提供商（Contract Manufacturing Organization，簡稱CMO），全面負責PD-1單抗的生產。勃林格是全球排名前20的制藥業(yè)巨頭，在國際上享有很高的聲望，生物制藥CMO是其主業(yè)之一，全球排名前20的制藥企業(yè)當中有15家都和勃林格有類似的合作關系。

“我們之所以選擇勃林格作為合作伙伴，一個很重要的原因就是它有豐富的單抗藥物生產經驗，是全球主要的生物制藥CMO企業(yè)?！秉S鑫對本刊記者說，“我們的PD-1單抗最終是想賣到國外去的，國際上一直對中國制藥企業(yè)的產品質量存疑，和勃林格這樣的國際大公司合作可以增加新藥獲批的概率。”

在勃林格的幫助下，百濟神州很快就在澳大利亞開始了I期臨床試驗，截至目前已經在100多位癌癥病人身上試用了。相比之下，中國的臨床試驗許可直到現(xiàn)在還沒批下來，不知還要等到何時。

一種有可能救命的新藥，就這樣被耽擱了下來。

誰是藥品的主人？

出了問題就要改。2015年1月，CFDA改組，國務院原副秘書長畢井泉出任中國食品藥品監(jiān)督管理局局長兼黨委書記，正式拉開了改革的序幕。同年底召開的第十二屆全國人大常委會通過了《關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》，決定授權國務院在北京、上海和廣東等10個?。ㄖ陛犑校╅_展藥品上市許可持有人制度試點。幾天之后，CFDA便公布了《藥品上市許可持有人制度試點方案（征求意見稿）》，業(yè)內一片歡騰。

“原來的那個注冊制度是在計劃經濟時期制定的，只適用于當時的仿制藥審批，沒有考慮創(chuàng)新藥的問題?！鄙蜿査幙拼髮W的楊悅教授對本刊記者說，“新的《試點方案》的核心就是鼓勵創(chuàng)新，這就首先要求我們在制度上必須和國際接軌。”

中國醫(yī)科大學邵蓉教授也向本刊記者表達了類似的看法：“最近幾年有越來越多的海外留學人員學成回國，紛紛在‘北上廣等地的科學園區(qū)成立生物技術公司，從事新藥的研發(fā)工作。這些人擅長搞科研，不太擅長搞生產，資金往往也比較缺乏，要求他們投資建廠不但不現(xiàn)實，也是一種不必要的浪費?！?/p>

兩位教授都是國內研究MAH制度首屈一指的專家，對這個制度的來龍去脈和優(yōu)缺點都有很深的體會。據她們介紹，舊的制度大大提高了制藥領域的準入門檻，一名科學家很難從自己研發(fā)的新藥當中獲得自己應得的利益，于是絕大多數(shù)科學家要么早早就將自己的專利賣掉，業(yè)內俗稱“買青苗”，要么只能和大藥廠合作，變成對方的雇員，從而失去對藥品的控制權。

為了解決這個問題，一些藥品經營者私下與生產企業(yè)達成秘密協(xié)議，由后者出面去申請藥品的批準文號，但實際的控制權掌握在前者手中。調查顯示，中國藥品行業(yè)存在很多這樣的批準文號隱形持有人，并因此而屢屢出現(xiàn)產權糾紛等情況，給管理部門造成了很大麻煩。

舊制度的另一個弊端就是強迫所有試圖進入制藥行業(yè)的投資者都必須自建工廠，于是全中國各個省市紛紛上馬建造藥品生產線，造成了資源的極大浪費。2011年發(fā)表的一份研究報告稱，中國醫(yī)藥企業(yè)的總體設備利用率不足一半，大量生產設備處于閑置狀態(tài)。

上述兩條缺點都屬于藥品經營的范疇，對于消費者，也就是對病人來說影響沒那么直接。在楊悅教授看來，MAH改革最關鍵的一點就是建立了主體責任制度，明確了“藥品的主人到底是誰”這個最核心的問題。對于廣大消費者來說，這條才是最重要的。

德國法蘭克福大學教授提奧多·丁格曼

“《試點方案》明確規(guī)定，藥品的上市許可持有人就是藥品的主人，必須對藥品的全生命周期，包括研發(fā)、生產、臨床應用和不良反應監(jiān)測等所有階段承擔全部責任。”楊悅教授對本刊記者說，“過去中國政府不相信企業(yè)能夠承擔這樣的責任，因此把責任全都攬到了自己身上，政府成了所有藥品的實際主人。新藥的臨床試驗許可要政府批，上市許可要政府批，藥品生產過程所需的原料藥和輔料要政府批，包裝材料要政府批，上市后可能出現(xiàn)的技術轉讓和委托生產等等問題也全都要政府批。從某種角度講，政府這么做相當于為企業(yè)做了個擔保，企業(yè)在這個過程中一直處于很被動的地位，缺乏主動性。”

在新的MAH制度下，政府只需要負責一個審批，那就是上市許可，之后這個藥的主人就是上市許可持有人了，出了問題他必須負全責。就拿前段時間鬧得沸沸揚揚的疫苗事件來說，問題疫苗出事的原因是冷鏈失效，毛病出在了運輸環(huán)節(jié)上，生產者雖然不能說完全沒有干系，但如果把責任全都推給工廠也是不公平的?，F(xiàn)在好了，這個疫苗的上市許可持有人就是疫苗的主人，他必須負責一切，冷鏈自然也包括在內，出了問題找他就行了。

邵蓉教授舉了一個實際生活中的例子：“假設你買了雙耐克鞋，剛穿一天就壞了。你根本不用管到底是生產廠家質量不過關，還是商場保管不當，或者是運輸過程出了問題。作為一個普通消費者，你根本不必知道這些細節(jié)，直接找耐克公司總部索賠就行了?！?/p>

藥品比球鞋復雜得多，很多環(huán)節(jié)都可能出問題，有些問題幾乎是不可避免的，和生產企業(yè)的質量管理無關。比如某些藥品在實際使用過程中會出現(xiàn)一些當初臨床試驗時沒有出現(xiàn)過的新情況，這就需要建立一個完善的藥物警戒計劃來加以管理，該賠償?shù)馁r償，該撤市的撤市。即使真的撤市了也不等于這個藥就完蛋了，可以進行適當?shù)匦薷?，減少不良反應之后再恢復上市，這就是國外藥企所面臨的生存環(huán)境。

但是，所有這些政策都需要首先明確藥品的主人是誰，否則很難實行。

因為藥品的特殊性，藥的主人可不是那么好當?shù)?。MAH制度允許任何機構甚至個人成為藥品的上市許可持有人，因此有人擔心科學家只懂科研，沒有能力和財力對藥品的全生命周期負責，當不好藥品的主人。黃鑫認為這種擔心是不必要的，百濟神州已經做好了升級的準備，如果有新藥被批準上市，他們會立即招募合適的人才把這個藥全方位管起來，做好新藥的主人。

“國外很多大的制藥公司也都是從我們這樣的小公司一點一點做起來的。”黃鑫說，“只要有健全的法律法規(guī)和合理的制度作為保障，我們有這個信心。”

作為藥品的消費者，不少病人擔心國家放松管制之后，制藥廠為了賺錢，不再像過去那樣重視藥品質量。楊悅教授認為事實很可能正相反，因為國外的經驗已經證明，只要懲罰機制到位了，一旦被查出問題就重罰，企業(yè)承擔的風險甚至比過去更高了，因此也就會比過去更加重視產品質量。

“還有一點很重要，那就是制藥界越來越認可‘質量源于設計這個理念了?！睏類偨淌谘a充道，“新的政策鼓勵上市許可持有人從藥品生產線的設計開始抓起，通盤考量，事實證明這么做將會大大提高藥品的質量，最終造福消費者?！?h3>生物藥的特殊性

前文說的都是創(chuàng)新藥的情況，但不可否認，中國目前仍然只是一個仿制藥大國，MAH制度改革對于仿制藥行業(yè)會有哪些影響呢？

“MAH改革對于仿制藥行業(yè)更有利，因為目前中國有很多仿制藥企業(yè)不具備研發(fā)實力，只懂生產，這樣的企業(yè)要想進入仿制藥行業(yè)，原來只能自己申請批準文號，這就導致中國仿制藥上市申請積壓嚴重，藥企怨聲載道。”楊悅教授對本刊記者說，“改革后像這樣的藥企可以轉行做貼牌工廠，專心替別人生產。”

邵蓉教授同意這個看法?！皬膰獾那闆r看，創(chuàng)新藥的委托加工有可能會擔心泄露技術秘密，而對于仿制藥來說這個問題就沒那么嚴重了，所以MAH改革其實更適合仿制藥。那些具備仿制藥研發(fā)實力的機構或者企業(yè)在申報的時候可以借助別人已有的生產線，不必另行建設，所以這個制度對于雙方來說都是好事?！?

仿制藥大致可以分為小分子化學藥和大分子生物藥這兩大類，中國目前主要仿的是前者，雖然質量仍然存在問題，但畢竟已經仿了很多年，積累了一些經驗，問題還不大。但是生物藥則是一個全新的領域，游戲規(guī)則和化學藥完全不同。

“簡單地說，生物藥指的是蛋白質類的藥物，其分子量比化學小分子大幾百上千倍，結構也更復雜，幾乎不可能用化學合成的方法進行生產，只能借助于生物體自身的蛋白質合成能力，用活細胞來生產?！钡聡ㄌm克福大學的提奧多·丁格曼（Theodor Dingermann）教授對本刊記者解釋道，“因為用的是活細胞，每次生產出來的終產品都不會完全一樣，所以生物仿制藥通常不叫仿制藥，而是被稱為生物類似藥（Biosimilar），其監(jiān)管程序也和小分子化學仿制藥完全不同。”

丁格曼教授是研究生物類似藥的專家，他向本刊記者詳細解釋了生物類似藥的特殊性。就拿百濟神州的PD-1單抗來說，這是一種蛋白抗體，分子量約為15萬道爾頓左右，相比之下，小分子化學藥的分子量通常不到1000道爾頓，兩者的差別從這兩個數(shù)字就可以想象得出來。

不但如此，單克隆抗體在從細胞器中合成出來后還要進行再加工，比如糖基化、磷酸化和硫酸化修飾等等，才能發(fā)揮應有的功效。這種再加工的科學術語叫作“翻譯后修飾”，只能在活的哺乳動物細胞中進行，百濟神州的PD-1單抗就是如此。最終的產物也不是某個單一的蛋白質分子，而是一系列結構和修飾方式略有不同的蛋白質混合物。更復雜的是，無論生產條件控制得多么嚴格，每一批次的產品都會有差別，無法做到完全一樣，再好的工廠也只能保證不同批次之間的差別維持在某個事先界定的范圍里。

因為上述這些原因，像PD-1單抗這樣的生物類似藥的生產過程極其復雜，技術含量非常高，一般的小工廠玩不起。

本刊記者日前專程前往德國南部小城比伯拉赫（Biberach），參觀了勃林格建在那里的生物藥生產基地。整個生產車間都是全封閉的，我們只能隔著玻璃參觀。車間的主體部分是幾個足足有三層樓那么高的不銹鋼發(fā)酵罐，其間布滿了密密麻麻的管道，讓人眼花繚亂。哺乳動物細胞就是在這種發(fā)酵罐里生長繁殖的，終產物（比如抗體）會分泌到培養(yǎng)液當中，再經過進一步的純化和濃縮，成為最終的藥品。

為了保證產品質量，提純出來的蛋白質還要經過一系列檢測，保證其生物活性達到一定的標準，同時其毒性和免疫原性也被控制在某個范圍之內，這才可以注射到病人體內。

中國目前還沒有這種規(guī)模的生物藥工廠，百濟神州雖然能在自己的實驗室里生產出少量的樣品，但要想生產出足夠多的樣品供臨床試驗使用，就必須投資建廠，或者和勃林格這樣的CMO企業(yè)合作才行。事實上，正是因為看到了中國大分子原研藥和生物類似藥研發(fā)領域的廣闊前景，勃林格才決定在上海張江建造一個生物藥生產基地，其服務對象就是類似百濟神州這樣的生物技術公司。雙方的合作為中國眾多的科研人員，以及有志于進入高科技制藥行業(yè)的小公司樹立了榜樣。

但是，所有這一切都需要有藥品上市許可持有人制度作為保障，這就是為什么CFDA的這次MAH改革試點方案在中國醫(yī)藥界引起了如此廣泛的關注的原因。

我們有理由相信，未來中國市場上的藥品即將從原來的全部國有變成部分私有，一部分中國藥品的主人即將從國家轉為個人，就像市面上大多數(shù)商品一樣。

大家準備好了嗎？