袁建樹，吳　越，王育文

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·臨床研究·

病理性近視脈絡(luò)膜新生血管抗VEGF治療期間黃斑中心凹下的脈絡(luò)膜厚度變化

袁建樹，吳越，王育文

Citation:Yuan JS, Wu Y, Wang YW.Changes of subfoveal choroidal thickness after treated by Ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(5):905-908

摘要

目的：觀察高度近視脈絡(luò)膜新生血管抗VEGF治療期間的黃斑中心凹下的脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)變化，確定臨床與視力預(yù)后相關(guān)的脈絡(luò)膜參數(shù)。

方法：前瞻性、開放性研究。臨床確診病理性近視脈絡(luò)膜新生血管患者50例50眼納入研究。采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表、糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯?ETDRS)視力表測(cè)量矯正視力，同時(shí)行眼壓、檢眼鏡、眼底照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、光學(xué)相干斷層掃描(OCT)及三面鏡作相應(yīng)檢查。治療前患眼EDTRS視力表視力0～69個(gè)字母，平均視力29.69±13.46個(gè)字母。所有患眼行玻璃體腔注射雷珠單抗0.05mL，每月隨訪，觀察抗VEGF治療期間的黃斑中心凹下的脈絡(luò)膜厚度變化、確定與視功能相關(guān)的脈絡(luò)膜參數(shù)。

結(jié)果：所有患者平均玻璃體腔注射2.47±2.23次。末次隨訪時(shí)平均矯正視力較治療前提高13.62±8.98個(gè)字母，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.69，P<0.05)；治療前、治療后1、6、12mo，患眼平均SFCT分別為81.48±61.62、79.63±60.98、77.92±61.26、78.34±59.48μm，較治療前分別降低了2.09±8.93、3.68±7.42、3.16±6.95μm。治療后1mo平均SFCT與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.95，P>0.05)；治療后6、12mo平均SFCT與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.34、2.61，P<0.05)。24眼(48%)復(fù)發(fā)，平均每眼復(fù)發(fā)1.39±1.23次，SFCT自治療后1mo的75.7±51.6μm到復(fù)發(fā)時(shí)的84.4±55.9μm(比治療后1mo的厚度增加11.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。26眼(52%)無(wú)復(fù)發(fā)眼，治療后1mo 85.3±52.7μm，6mo 83.6±50.5μm及12mo 84.2±54.2μm ，各時(shí)間點(diǎn)SFCT兩兩比較，差異均無(wú)顯著的改變(P>0.05)。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的全身及眼部嚴(yán)重并發(fā)癥。

結(jié)論：玻璃體腔注射ranibizumab治療病理性近視脈絡(luò)膜新生血管療效顯著、安全性高；抗VEGF治療(雷珠單抗注射)使病理性近視脈絡(luò)膜新生血管患眼SFCT下降，而CNV復(fù)發(fā)時(shí)表現(xiàn)為SFCT增厚，SFCT的增厚可能是CNV活動(dòng)期的評(píng)估指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：病理性近視；雷珠單抗；CNV；中心凹下脈絡(luò)膜厚度；光學(xué)相干斷層掃描；早期治療研究

引用：袁建樹，吳越，王育文.病理性近視脈絡(luò)膜新生血管抗VEGF治療期間黃斑中心凹下的脈絡(luò)膜厚度變化.國(guó)際眼科雜志2016;16(5):905-908

0引言

在病理性近視眼中，隨著病情進(jìn)展，各種退行性變化如脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮、漆裂樣紋、葡萄腫的形成、眼軸延長(zhǎng)引起血流改變導(dǎo)致的脈絡(luò)膜血管的減少[1-3]、脈絡(luò)膜新生血管不斷增加。有研究報(bào)道10%～11%病理性近視患者在11～12a內(nèi)發(fā)生脈絡(luò)膜新生血管(CNV)，因而CNV是導(dǎo)致病理性近視人群嚴(yán)重視力損害的常見并發(fā)癥[4]。已有報(bào)道稱CNV經(jīng)抗VEGF治療后顯示明顯的黃斑中心凹下的脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)降低[5-7]，但很少有研究描述病理性近視CNV經(jīng)抗VEGF治療后脈絡(luò)膜厚度的改變，Sayanagi等[8]報(bào)道抗VEGF治療后脈絡(luò)膜厚度出現(xiàn)了短暫的變薄，在這些研究中由于樣本量小和隨訪期限較短，經(jīng)治療后脈絡(luò)膜的改變?nèi)匀徊幻鞔_，CNV活動(dòng)期的變化與脈絡(luò)膜厚度的改變之間的相關(guān)性也不甚明確。由于EDI-OCT技術(shù)為無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性好，能更精確的評(píng)估脈絡(luò)膜的橫斷結(jié)構(gòu)及其厚度，我們根據(jù)脈絡(luò)膜的組織解剖學(xué)特點(diǎn)，采用該技術(shù)對(duì)病理性近視CNV患眼的SFCT進(jìn)行了測(cè)量, 為脈絡(luò)膜血管滲透性的改變提供客觀的、可量化的新證據(jù)，明確脈絡(luò)膜厚度變化與CNV活動(dòng)的相關(guān)性，以期對(duì)復(fù)發(fā)病例進(jìn)行更早期的干預(yù)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象前瞻性、開放性研究。我院2013-08/2014-10確診為病理性近視黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管患者50例50眼納入本次研究。其中男19例19眼，女31例31眼，年齡27～75(平均61.83±11.98)歲。發(fā)病到接受治療時(shí)間為1wk～2a，平均病程為6.94±5.69mo。參照文獻(xiàn)[9-11]確定納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于18歲；(2)屈光度≥-6.00D，眼軸≥26.5mm，眼底呈現(xiàn)豹紋狀、漆裂紋、盤周脈絡(luò)膜萎縮灶等病理性近視改變；(3)黃斑中心凹下或中心凹旁活動(dòng)性脈絡(luò)膜新生血管病灶；(4)3mo前未接受過(guò)PDT或抗VEGF治療。眼底檢查可見視盤周邊萎縮弧，豹紋狀眼底改變，黃斑部可見出血水腫，F(xiàn)FA檢查可見CNV滲漏伴或不伴視網(wǎng)膜下出血，OCT檢查可見黃斑部視網(wǎng)膜水腫，中心凹下或中心凹旁CNV形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)老年性黃斑變性、血管樣條紋、外傷、脈絡(luò)膜炎等其他原因引起的黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管；(2)眼表存在未控制的炎癥；(3)合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等視網(wǎng)膜血管性疾病；(4)合并葡萄膜炎、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、急性眼內(nèi)感染、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變；(5)無(wú)法控制的高眼壓或青光眼；(6)既往曾接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物或曲安奈德及3mo內(nèi)曾接受PDT治療者；(7)伴有心肺功能不全等全身疾病者；(8)既往曾行近視激光、視網(wǎng)膜脫離術(shù)者。

1.2方法所有患者檢查視力、眼壓、驗(yàn)光、裂隙燈、檢眼鏡、眼A超、眼B超、三面鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)和或吲哚青綠眼底血管造影(ICGA)及相干光斷層掃描(OCT)。視力均采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表、糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)缙谥委熝芯?ETDRS)視力表檢查矯正，由2名經(jīng)培訓(xùn)的驗(yàn)光師完成。OCT為德國(guó)蔡司彩色頻域Cirrus HD-OCT，SFCT測(cè)量采用EDI技術(shù)，以6mm的掃描線對(duì)黃斑區(qū)后極部進(jìn)行0°掃描，每張OCT像均由100個(gè)掃描圖疊加成像。以黃斑區(qū)中心凹視網(wǎng)膜最薄點(diǎn)為中心凹標(biāo)志，SFCT值界定為黃斑中心凹處視網(wǎng)膜色素上皮外界和鞏膜層內(nèi)界之間的垂直距離。OCT由2名獨(dú)立的指定醫(yī)生測(cè)量，每位醫(yī)生對(duì)每個(gè)樣本測(cè)量3次，取平均值。眼底彩色照相為日本KOWAa-D免散瞳眼底照相機(jī)。FFA和(或)ICGA檢查采用德國(guó)海德堡共聚焦激光眼底造影儀HRA-2，所有眼底彩照和造影檢查由2位專門指定醫(yī)生完成。依據(jù)多數(shù)研究采用的(1+PRN)治療方案[10-12]，治療前所有患者簽署知情同意書，均被告知治療可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如結(jié)膜下出血、眼壓升高、色素上皮撕裂、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、動(dòng)脈血栓栓塞等。注射后并沒(méi)有執(zhí)行嚴(yán)格的每月隨訪，平均總隨訪次數(shù)為12.5次，無(wú)1例失訪。每次隨訪均采用與治療前相同的設(shè)備和方法行視力、眼壓、檢眼鏡和OCT檢查。行FFA檢查42眼。如OCT檢查發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下積液復(fù)發(fā)，F(xiàn)FA檢查發(fā)現(xiàn)病灶滲漏或視力下降，變形加重視為需要接受重復(fù)注射[10-11]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。各時(shí)間點(diǎn)視力、SFCT變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況患者平均球鏡的屈光不正是-10.9±6.8 (-20.8～-6.0) D，平均眼軸28.9±1.8 (26.3～32.3)mm，中心凹下和中心凹旁CNV分別是39眼(78%) 和11眼(22%)。隨訪期間抗VEGF治療次數(shù)平均2.47±2.23次。

2.2矯正視力情況治療前、治療后1、6、12mo，患眼平均矯正視力分別為32.69±13.12、44.76±14.11、45.31±14.79、46.26±13.57個(gè)字母，治療后1、6、12mo視力較治療前分別提高了11.69±7.12、12.77±6.91、14.45±8.33個(gè)字母，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.18、11.32、8.34,P<0.05)；末次隨訪時(shí)平均矯正視力為46.49±14.49個(gè)字母,較治療前提高13.62±8.98個(gè)字母，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.69，P<0.05)。

2.3 SFCT變化治療前、治療后1、6、12mo，患眼平均SFCT分別為81.48±61.62、79.63±60.98、77.92±61.26、78.34±59.48μm，較治療前分別降低了2.09±8.93、3.68±7.42、3.16±6.95μm。治療后1mo平均SFCT與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.95，P>0.05)；治療后6、12mo平均SFCT與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.34、2.61，P<0.05)。

2.4 CNV復(fù)發(fā)情況患者24眼(48%) CNV復(fù)發(fā)，平均每眼復(fù)發(fā)1.39±1.23次，SFCT自治療后1mo的75.7±51.6μm到復(fù)發(fā)時(shí)的84.4±55.9μm(比治療后1mo的厚度增加11.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。26眼(53%)CNV無(wú)復(fù)發(fā)，治療后1mo 85.3±52.7μm、6mo 83.6±50.5μm及12mo 84.2±54.2μm，各時(shí)間點(diǎn)SFCT兩兩比較，差異均無(wú)顯著的改變,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見圖2。

2.5視網(wǎng)膜水腫情況治療后大多數(shù)患眼視網(wǎng)膜水腫較治療前消退明顯，RPE信號(hào)紊亂，少數(shù)患眼視網(wǎng)膜水腫消退不明顯。期間觀察到16例患者出現(xiàn)后極部脈絡(luò)膜萎縮的變化，其中9例原脈絡(luò)膜萎縮區(qū)域擴(kuò)大，5例出現(xiàn)CNV周圍的萎縮灶或原萎縮灶擴(kuò)大，2例出現(xiàn)中心凹纖維疤痕形成。

2.6隨訪情況隨訪期間未見視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜撕裂、眼壓持續(xù)升高、眼內(nèi)炎等與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，未見全身嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3討論

眾所周知，病理性近視患者黃斑區(qū)CNV發(fā)生、發(fā)展的病理基礎(chǔ)是眼部異常血管的增生，主要與VEGF因子的調(diào)節(jié)與表達(dá)密切相關(guān)。玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物(intravitreal anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody ranibizumab,IVR)可以穿透視網(wǎng)膜各層進(jìn)入脈絡(luò)膜，引起脈絡(luò)膜毛細(xì)血管窗孔減少，降低脈絡(luò)膜的滲透性，從而對(duì)脈絡(luò)膜功能產(chǎn)生影響[13-14]。Ranibizumab是抗VEGF單克隆抗體片段，抗VEGF治療高度近視CNV的長(zhǎng)期療效在國(guó)內(nèi)外已有許多研究報(bào)道。

本研究參照國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)制定嚴(yán)格的入選、排除標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)注射指標(biāo)[9-12]，對(duì)病理性近視CNV患者50例50眼進(jìn)行ranbizumab注射前后的隨訪觀察，結(jié)果顯示末次隨訪時(shí)視力較前提高，BCVA從基線的32.69±13.12個(gè)字母到1mo的44.76±14.11個(gè)字母，6mo的45.31±14.79個(gè)字母，12mo的46.26±13.57個(gè)字母，提示玻璃體腔注射ranibizumab治療病理性近視脈絡(luò)膜新生血管療效顯著，與Ruiz-Moreno等的研究結(jié)果相似[15]。

脈絡(luò)膜作為外層視網(wǎng)膜主要的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來(lái)源，其血管系統(tǒng)的正常結(jié)構(gòu)與功能對(duì)于視網(wǎng)膜顯得尤為重要，觀察脈絡(luò)膜形態(tài)有助于進(jìn)一步了解視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的病理生理過(guò)程。類似中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變患眼玻璃體腔注射貝伐單抗后的脈絡(luò)膜改變，IVR治療后患眼的SFCT存在不同程度的變薄，這可能與IVR使脈絡(luò)膜血管滲透性降低有關(guān)。已有研究認(rèn)為SFCT可反映脈絡(luò)膜循環(huán)的功能及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管數(shù)量，即SFCT是脈絡(luò)膜循環(huán)功能的一項(xiàng)有效預(yù)測(cè)指標(biāo)[16]。Maruko等[17]在息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)患者中基線的SFCT較正常眼厚，認(rèn)為脈絡(luò)膜厚度的增高可能與脈絡(luò)膜的通透性增加有關(guān)。

圖1復(fù)發(fā)病例不同時(shí)段SFCT值。

圖2未復(fù)發(fā)病例不同時(shí)段SFCT值。

抗VEGF藥物使玻璃體腔內(nèi)VEGF的濃度下降致CNV減退[6，18]，SFCT的降低可能是抗VEGF藥物通過(guò)降低一氧化氮使脈絡(luò)膜血管收縮，降低脈絡(luò)膜的通透性[19]。SFCT降低可能進(jìn)一步降低滲出型改變，脈絡(luò)膜變薄與視網(wǎng)膜色素上皮萎縮有關(guān)。本次研究結(jié)果顯示高度近視黃斑區(qū)CNV在抗VEGF治療后6mo SFCT降低，支持上述理論。本研究中第一次復(fù)發(fā)時(shí)間平均為5mo左右，復(fù)發(fā)病例在CNV復(fù)發(fā)時(shí)顯示SFCT顯著增加，而未復(fù)發(fā)病例在抗VEGF治療后6、12mo內(nèi)SFCT仍無(wú)增厚，提示脈絡(luò)膜滲透性增加和CNV復(fù)發(fā)時(shí)脈絡(luò)膜的水腫可能會(huì)增加脈絡(luò)膜厚度，我們是否可以推測(cè)在復(fù)發(fā)的病理性近視黃斑區(qū)CNV患眼由于VEGF上調(diào)使血管擴(kuò)張、通透性增加，再次導(dǎo)致SFCT的增厚。

本研究結(jié)果表明，抗VEGF治療使病理性近視黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管患眼SFCT下降,但隨著CNV的復(fù)發(fā)SFCT會(huì)隨之增加。病理性近視CNV眼脈絡(luò)膜厚度的增加可能反映CNV的復(fù)發(fā)。如果這些結(jié)果在今后的研究中被證實(shí)，SFCT可能成為一個(gè)藥物選擇和隨訪評(píng)估的相關(guān)參數(shù)，作為與CNV復(fù)發(fā)相關(guān)的治療策略，我們需要更大樣本量的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

雖然CNV的活動(dòng)性可能隨著抗VEGF治療下降，高度近視CNV眼視力喪失的原因可能與其他的病因相關(guān)，如高度近視脈絡(luò)膜萎縮、視網(wǎng)膜下的纖維化和白內(nèi)障[20]，這些情況可能在抗VEGF治療后視力改善不明顯。再者，在高度近視CNV眼中RPE的萎縮更明顯[18]，這在視功能上使得抗VEGF治療效果更局限。視力預(yù)后與脈絡(luò)膜厚度改變的相關(guān)性可能被其他視力喪失的原因混淆，如高度近視CNV視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮。

我們的研究結(jié)果仍存在一些局限性：(1)患者數(shù)量較少，研究的隨訪周期的變化影響了抗VEGF治療后視力預(yù)后評(píng)估的精確性及與之相關(guān)的SFCT變化。(2)目前還沒(méi)有測(cè)量脈絡(luò)膜厚度的精準(zhǔn)軟件，SFCT的測(cè)量由兩名獨(dú)立的觀察者采用儀器自帶的卡尺手動(dòng)測(cè)量，雖然經(jīng)數(shù)次測(cè)量取得平均值，但不可避免會(huì)存在一定誤差。新的自動(dòng)分析軟件可能會(huì)降低偏差并減少測(cè)量脈絡(luò)膜厚度的次數(shù)。

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Changes of subfoveal choroidal thickness after treated by Ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia

Jian-Shu Yuan，Yue Wu，Yu-Wen Wang

Foundation item:Medical and Health Research Project from Public Health Department of Zhejiang Province(No.2013KYA186)

Department of Ophthalmology，Ningbo No.6 Hospital，Ningbo 315040，Zhejiang Province, China

Correspondence to:Jian-Shu Yuan. Department of Ophthalmology，Ningbo No.6 Hospital，Ningbo 315040，Zhejiang Province, China. nb6yyk@163.com

Received：2016-02-03Accepted：2016-04-14

Abstract

?AIM：To observe the change of subfoveal choroidal thickness(SFCT) after intravitreal injections of anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody Ranibizumab in patients with choroidal neovascularization(CNV) secondary to pathologic myopia(PM) and to research the relation between visual acuity and SFCT.

?METHODS:This was a prospective, contrast, open-label study．Fifty pathologic myopia patients with CNV (50 eyes) were recruited in this study. Before the injection，best-corrected visual acuity detected by visual chart from Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study(ETDRS)，non-contact tonometer，ophthalmoscope，fundus photography, fundus fluorescein angiograph(FFA)and optical coherence tomography(OCT)examination were necessary. All affected eye were treated with intravitreal ranibizumab 0.05mL. Following up for 12mo, the changes of visual acuity and SFCT were compared before and after treatment, also the relation between them.

?RESULTS:All eyes received an average of 2.47±2.23 injections，the final vision of follow-up increased by 13.62±8.98 letters than that before(t=6.69，P<0.05). The SFCT before therapy, 1, 6 and 12mo after treatment were 81.48±61.62, 79.63±60.98, 77.92±61.26 and 78.34±59.48μm and respectively decreased by 2.09±8.93, 3.68±7.42, 3.16±6.95μm compare to pre-treatment．The difference on SFCT at 1mo was not significant compared to before treatment(t=0.95,P>0.05)．While after 6 and 12mo，the differences were significant(t=2.34, 2.61;P<0.05). Twenty-four eyes (48%) were with recurrence, mean recurrence times were 1.39±1.23. The SFCT increased from 75.7±51.6μm at 1mo to 84.4±55.9μm(by 11.5%) when recurred, there were significant differences(P<0.05). Twenty-six eyes (52%) were not with recurrence. The SFCT at 1, 6 and 12mo after treatment were 85.3±52.7, 83.6±50.5 and 84.2±54.2μm, there were no significant differences with multiple comparison(P>0.05).There were no serious systemic or local side effects during the follow up.

?CONCLUSION:Intravitreal ranibizumab for CNV secondary to pathologic myopia is safe and can improve the visual acuity．Intravitreal injections of ranibizumab can induce SFCT reduction for CNV secondary to pathologic myopia．We hypothesized that increase of SFCT may be one of evaluation index for CNV activity.

KEYWORDS:?pathologic myopia;ranibizumab;choroidal neovascularization; subfoveal choroidal thickness;optical coherence tomography;Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.5.28

收稿日期：2016-02-03 修回日期： 2016-04-14

通訊作者：袁建樹.nb6yyk@163.com

作者簡(jiǎn)介：袁建樹，畢業(yè)于溫州醫(yī)學(xué)院，碩士，主任醫(yī)師，副院長(zhǎng)，研究方向：眼底病、青光眼、白內(nèi)障。

基金項(xiàng)目：浙江省衛(wèi)生廳醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃(No.2013KYA186)
作者單位：(315040)中國(guó)浙江省寧波市第六醫(yī)院眼科