王春華

在化學研究中，組合化學是其未來發(fā)展的主要方向，它有非常大的使用價值和較強的可應用性。因為組合化學與人們的生活密切相關(guān)，其成果能夠應用到生活中，所以，在很大程度上提高了人們對它的重視程度，并加大了對它的研究力度。組合化學是一門新興技術(shù)，它的出現(xiàn)已經(jīng)引起了生物學、醫(yī)學和化學等領域相關(guān)研究人員的關(guān)注，同時，它也被廣泛應用于醫(yī)藥研究方面。

1 組合化學的原理

組合化學是從傳統(tǒng)觀念中脫離出來的，它不僅僅是選擇用單個化合物完成合成工作。其具體的工作原理是：①選擇有關(guān)結(jié)構(gòu)或相關(guān)反應性能幾乎相同的組成模塊。②選擇 A1 An和其他的構(gòu)建模塊。例如，選用B1 Bn能得到想要得到的組合化合物，進而快速地建立化合物庫。組合合成的優(yōu)勢就是使用少數(shù)反應獲得數(shù)以萬計的化合物分子，然后把化學合成和組合原理以及計算機輔助設計有機地組合起來。這樣就會在短時間內(nèi)出現(xiàn)很多分子多樣性群體，并構(gòu)成化合物庫，既而采用有效的手段對庫成分作出生物活性的選擇，從而獲得目標產(chǎn)物。

2 組合化學在農(nóng)藥合成中的應用

近幾年，農(nóng)藥合成方面主要采用的是傳統(tǒng)的合成方式，它是以單個化合物作為目標不斷合成的，最后得到需要的產(chǎn)物。采用這種方法不僅會消耗較多的時間和工作人員的體力，而且新產(chǎn)品的研發(fā)周期也比較長。隨著組合化學的發(fā)展，人們將它引進了農(nóng)藥合成領域，并取得了突破性的進展，極大地縮短了新農(nóng)藥的開發(fā)周期，減少了合成成本。因此，可以先選用組合化學的方式合成農(nóng)藥，然后再進行相關(guān)研究。鑒于此，可以先使用組合化學的方式完成合成工作，然后再選擇組合庫中的相關(guān)生物活性成分，找出有生物活性的物質(zhì)，并確認其結(jié)構(gòu)。化合物庫的設計和合成是一項非常重要的工作。

運用組合化學的方式合成農(nóng)藥時，可采用以下幾種方法。

2.1 固相合成法

這種方法主要是將相關(guān)反應物與不溶性固相載體連接、合成的一種形式，但是，它是先選擇一定的載體作為發(fā)展基礎，然后把相關(guān)反應物與樹脂球的載體連接起來，待完成連接之后再與其他的反應物合成，并在載體上合成相應的合成物。當這些工作都完成后，可以采用過濾和洗滌的方式將合成物與反應液體分離，最后通過斷裂反應得到想要的化合物。由此可知，這種固相合成法非常容易實現(xiàn)自動化。因為它操作步驟簡單，不需要采用復雜的提純方法等。

喻愛明等人使用固相合成法分析了有除草活性物質(zhì)的先導化合物氫化脲嘧啶。他們是將Wang 樹脂作為固相組合合成的載體，以此去建立氫化脲嘧啶的化合物庫。丙烯酸與Wang 樹脂1作用得到固載的丙烯酸酯2，丙烯酸酯2和伯胺通過加成反應合成了仲胺3，然后與異氰酸酯加成得到了脲4，脲4在酸催化的作用下從樹脂上解離并關(guān)環(huán)，得到了氫化脲嘧啶5。氫化脲嘧啶5的結(jié)構(gòu)經(jīng)由HNMR、HPLC和MS 被驗證。在此基礎上，可使用變化的取代基共同組合成有9 種氫化脲嘧啶的小化合物庫，它們的結(jié)構(gòu)同樣也通過了GC-MS的驗證。

2.2 液相組合合成法

這種合成方法主要是在液相中進行的，它不需要使用額外的載體連接，比固相組合合成更容易實現(xiàn)。雖然采用這種方法能夠減少與載體連接、解離的步驟，但是，產(chǎn)物純化過程比較難。因為一般的小分子有機物容易在液相里反應，所以，其使用范圍非常廣。李斌等人在液相條件下，采用組合化學中索引的方式，用苯異氰酸酯與胺反應，設計并合成出一個包含殺蟲劑的化學物合成庫。至此，選擇里面有異氰酸酯基團和胺基團的樹脂在相關(guān)產(chǎn)物中提純，然后使用 HNMR和 LC MS初步分析各子庫。在實際工作中，可以將組合化學方式運用于研究物質(zhì)的合成工藝和優(yōu)化組合方面。同時，在液相條件下，工作人員使用組合化學的方式分析了甲苯磺酸乳酸乙酯的合成工藝。他們能夠選擇平行的組合方式完成其中的15個反應，然后選擇氣相色譜法跟蹤和分析相關(guān)反應，使用跟蹤和分析方法考察溶劑、堿和反應時間對甲苯磺酸乳酸乙酯合成效率的影響。由相關(guān)分析可知，極性溶劑對反應效果有較大的影響。乙內(nèi)酰脲中含有抗驚厥、抗心率不齊和抗糖尿病的一種生物活性。另外，還發(fā)現(xiàn)除草活性物質(zhì)具有殺菌的功效。

2.3 與帶載體的液相組合的合成方法

這種方法主要是在液相反應中引入相關(guān)載體提高化合物的純化效率。國外有關(guān)研究報導了這項技術(shù)的使用情況，而Parlow等人就是采用這一技術(shù)合成了除草活性物質(zhì)，用它能夠代替雜環(huán)酰胺類的先導化合物。

2.4 活性篩選和結(jié)構(gòu)識別

建立合成化合物庫的主要目的是找到有一定目標性能的產(chǎn)物，因此，應該對庫成分作相應的檢測和選擇。在具體工作中，主要的篩選方式等同于庫的構(gòu)建方式。對于相對單一的庫，選用的篩選方法與常規(guī)方法基本相同；對于具有多樣性特點的化合物庫，可以采用位置掃描法完成檢測工作。計算機在處理組合庫中發(fā)揮著非常重要的作用。

3 結(jié)束語

組合化學是當前化學界比較活躍的研究課題，除了其在醫(yī)療和藥品方面的研究外，它在農(nóng)藥化學合成方面也取得了較快的發(fā)展。