馬 龍，陳 壽，周文利，張焰臣，居學(xué)成，彭琴琴，鄭 超，*

（1.海南師范大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，海南 ?？?571158；2.深圳市賽欣瑞科技創(chuàng)新中心，廣東 深圳 518110）

有機(jī)小分子催化不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化

馬 龍1，陳 壽2，周文利1，張焰臣1，居學(xué)成2，彭琴琴1，鄭 超1，2*

（1.海南師范大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，海南 海口 571158；2.深圳市賽欣瑞科技創(chuàng)新中心，廣東 深圳 518110）

光學(xué)活性的環(huán)氧化合物是有機(jī)合成的重要原料.不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化反應(yīng)可以使?jié)撌中缘南N轉(zhuǎn)化為帶有手性碳的環(huán)氧化合物，這個(gè)反應(yīng)在醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料等合成上具有重要的意義.有機(jī)小分子催化烯烴的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化是一種高效，綠色的光學(xué)活性環(huán)氧化合物的合成方法，目前該類(lèi)反應(yīng)主要是通過(guò)手性酮和手性亞胺鹽來(lái)催化實(shí)現(xiàn)的.文章介紹了該類(lèi)反應(yīng)的催化機(jī)理，并概述了這兩類(lèi)有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化反應(yīng)的研究進(jìn)展.

不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化；手性酮；手性亞胺正離子

1 手性酮催化碳碳雙鍵的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化

手性酮催化碳碳雙鍵的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化是通過(guò)手性二氧雜環(huán)丙烷中間體——Dioxirane進(jìn)行的反應(yīng)，Dioxirane可由酮和過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽（2KHSO5·KHSO4·K2SO4）原位生成［1］.一般來(lái)說(shuō)，只需一定催化量的酮即可以推進(jìn)反應(yīng)，因?yàn)楫?dāng)Dioxiranes活潑性的氧原子轉(zhuǎn)移到碳碳雙鍵上，會(huì)重新生成酮，催化循環(huán)得以不斷進(jìn)行下去［2］.其催化循環(huán)機(jī)理見(jiàn)圖1.

然而實(shí)際上手性酮催化劑的發(fā)展是一個(gè)很具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題，因?yàn)槭中酝奈蛔韬碗娮有?yīng)在反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性上的競(jìng)爭(zhēng)是一個(gè)很大的難題.

1984年，Curci等人首次報(bào)道了用圖2中酮1與酮2催化的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化［3］，酮的用量為0.2～3 eq，雖然可以取得較好的產(chǎn)率，但對(duì)映體過(guò)量百分率（ee值）最高值反為12.5%.之后在1995年，Curci等人又報(bào)道了催化劑酮3和酮4對(duì)反式二苯乙烯或反式甲基苯乙烯的環(huán)氧化［4］，這兩種酮的活性比前面提到的兩種酮要高，酮的用量也降到0.8～1.2 eq，并且ee值上升到20%.

1996年，楊丹等人報(bào)道了一系列聯(lián)萘基衍生的手性酮5（見(jiàn)圖3），酮5是首次報(bào)道的可以獲得具有實(shí)用價(jià)值的ee值的酮［5］，催化劑的用量最小可以降到10 mol%，并發(fā)現(xiàn)在聯(lián)萘基鄰位的手性選擇“X”基團(tuán)對(duì)控制選擇性環(huán)氧化起到很大的作用.在使用等摩爾量聯(lián)萘基衍生的酮5a作為催化劑時(shí)［6］，對(duì)反式-4，4’-二苯基-二苯乙烯的催化中ee值為87%.雙縮醛5d是這一系列中反應(yīng)活性和選擇性最好的環(huán)氧化催化劑，在反式1，2-二苯乙烯的催化環(huán)氧化中，產(chǎn)率為93%，ee值為84%.

然而酮5a～d的合成需要相當(dāng)昂貴的起始原料以及一些危險(xiǎn)昂貴的反應(yīng)才能制備，且一般催化劑用量較高（通常相對(duì)于底物摩爾數(shù)不少于10%），這些因素導(dǎo)致了它們難以得到廣泛的應(yīng)用.Denmark等人分別在1999年7月和2002年8月報(bào)道了手性七元環(huán)酮6.

與11元環(huán)酮5相比，七元環(huán)酮的反應(yīng)活性更高了，當(dāng)在酮羰基的鄰位加入強(qiáng)吸電子基團(tuán)氟來(lái)控制立體效應(yīng)之后，酮6c和6d的反應(yīng)活性比起6a來(lái)有較大幅度的提高.對(duì)1-苯基-丙烯的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化產(chǎn)率80%，ee值達(dá)到88%.

圖1 酮催化烯烴環(huán)氧化Fig.1 Ketones catalyzed olefin epoxidation

圖2 最早期Curci等人報(bào)道的手性酮Fig.2 It has been reported earlier Curci chiral ketone

圖3 楊丹等報(bào)道的手性聯(lián)萘基系列酮Fig.3 Dan Yang et al reported chiral binaphthyl ketone series

圖4 Denmark等報(bào)道的手性七元環(huán)酮Fig.4Denmark reported chiral seven-membered ring ketone

1996年，史一安報(bào)道的果糖衍生的手性酮9在手性酮催化環(huán)氧化的史冊(cè)上寫(xiě)下了影響深遠(yuǎn)的篇章［9］.這種酮能夠從價(jià)格便宜易得的D-果糖7通過(guò)兩步反應(yīng)得到（見(jiàn)圖5）.

圖5 經(jīng)典史一安酮及其合成路線(xiàn)Fig.5 The classic amine ketone and its synthetic route

酮9的設(shè)計(jì)上具有這幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：（1）手性控制因素在發(fā)生反應(yīng)的羰基旁邊，增強(qiáng)了在底物與催化劑作用時(shí)對(duì)立體效應(yīng)的控制；（2）并環(huán)和羰基鄰位的季碳中心可起到有效減小立體中心消旋化的作用；（3）C2或者潛在的C2對(duì)稱(chēng)因素控制了烯烴底物接近Dioxirane的途徑；（4）吸電子基團(tuán)的引入增加了酮羰基的反應(yīng)活性并降低了競(jìng)爭(zhēng)的Baeyer-Villiger重排反應(yīng)活性.

在有機(jī)不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化中，一般使用過(guò)硫酸鉀復(fù)合鹽——Oxone作為氧化劑.在反應(yīng)液的pH值過(guò)高時(shí)，Oxone會(huì)很快的自分解10，導(dǎo)致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率很低.而在pH＜8時(shí)，又會(huì)發(fā)生催化劑酮的Baeyer-Villiger重排反應(yīng)（見(jiàn)圖6）.

因?yàn)楫a(chǎn)物13和14非常容易水解，所以在前人文獻(xiàn)中沒(méi)有被分離過(guò)，但今認(rèn)為，這是酮最有可能的分解途徑.在稍高于pH=8條件下，陰離子中間體11形成之后立即轉(zhuǎn)化為Dioxirane 12，此時(shí)12亦能通過(guò)10發(fā)生Baeyer-Villiger氧化，為了讓酮9與Oxone的反應(yīng)速率比其自分解的速度快，經(jīng)過(guò)一系列的研究，如今的環(huán)氧化一般用緩沖溶液控制在pH=10.5的條件下反應(yīng)［11］.

圖6 酮9催化的環(huán)氧化機(jī)理Fig.6 Epoxidation catalytic mechanism of ketone 9

考慮到酮的副反應(yīng)，一般酮9的用量是30mol%，對(duì)于非官能團(tuán)化烯烴的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化能獲得大于90%的ee值.這種催化劑對(duì)反式1，2-二取代以及非共軛烯烴、三取代烯烴、二烯、烯炔和羥基烯烴的環(huán)氧化均能獲得大于90%的ee值［12］.而反式1，2-二取代及非共軛烯烴對(duì)Jacobsen-Katsuki反應(yīng)是不利的［5］，通常情況下高烯丙基醇或雙高烯丙基醇是Sharpless環(huán)氧化不利的底物［4］.典型的環(huán)氧化條件為：烯烴（1eq）、酮（0.3eq）、Oxone（1.5eq）和K2CO3（3～4eq）在乙腈與緩沖溶液中反應(yīng).具有代表性的烯烴不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化例子見(jiàn)圖7.

酮9最好的一個(gè)應(yīng)用是Corey和Xiong從雙羥基角鯊烯15a僅僅通過(guò)兩步雙羥基化15a合成五環(huán)［15］oxasqualenoid glabrescol 15c（見(jiàn)圖8）.在這個(gè)合成過(guò)程中，五烯15a對(duì)映選擇性地轉(zhuǎn)化成五環(huán)氧化物15b是關(guān)鍵步驟，在樟腦磺酸作用下，后者重排成五環(huán)目標(biāo)分子15c.

由于經(jīng)典的史一安酮9只能有效地催化環(huán)氧化反式烯烴和三取代烯烴，所以史一安等人繼續(xù)研究果糖衍生的氨基甲酸酯酮16（見(jiàn)圖9），這種酮能夠有效的催化順式烯烴以及末端烯烴取得較好的ee，同時(shí)大大減少了催化劑的用量［16］（16a能使催化劑用量降至1～5mol%）.

2 手性亞胺鹽催化不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化

手性亞胺鹽催化不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化是通過(guò)手性氮雜環(huán)氧離子中間體進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)，如圖10所示.

在過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽（Oxone）等氧化劑作用下，手性亞胺正離子原位產(chǎn)生不穩(wěn)定的壽星氮雜氧離子中間體，手性氮雜氧離子中間體選擇氧原子，并轉(zhuǎn)移到碳碳雙鍵的一個(gè)面上，同時(shí)手性亞胺正離子再生，催化循環(huán)得以進(jìn)行.由于手性亞胺正離子不會(huì)像手性酮一樣發(fā)生Baeyer-Villiger反應(yīng)而氧化分解，催化劑用量理論上會(huì)比酮少很多，所以手性亞胺正離子的催化環(huán)氧化引起化學(xué)家的關(guān)注.

圖7 具有代表性的烯烴不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化例子Fig.7The typical olefins asymmetric epoxidation example

圖8 oxasqualenoid glabrescol的合成Fig.8 The synthesis of oxasqualenoid glabrescol

圖9 氨基甲酸酯酮Fig.9Carbamate

Lusinchi等人［17］在1976和1981年報(bào)道了甾族氮雜氧離子鹽19（見(jiàn)圖11）.1987年，Hanquet等人［18］制備了另一例氮雜氧離子鹽20（見(jiàn)圖11），并且在1988年發(fā)現(xiàn)了原位產(chǎn)生的催化劑20能夠催化烯烴的環(huán)氧化［19］，之后，手性氮雜氧離子鹽催化環(huán)氧化得到了發(fā)展.

圖10 手性亞胺鹽催化不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化機(jī)理Fig.10 Chiral imine salt catalytic asymmetric epoxidation mechanism

圖11 最早期報(bào)道的氮雜氧離子鹽Fig.11 The early reports of nitrogen impurity oxygen ionic salt

1993年，Bohe等人分離出光學(xué)純的氮雜氧離子鹽21（見(jiàn)圖11），并用其催化一些烯烴的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化［20］，如反式二苯乙烯的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化.純21催化時(shí)，可以取得63%的產(chǎn)率和42%的ee值，用原位產(chǎn)生的21催化時(shí)，可以取得80～90%的轉(zhuǎn)化率和35%的ee值.

1997年，Armstrong等報(bào)道了環(huán)外亞胺陽(yáng)離子22催化的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化［21］，但由于環(huán)外亞胺正離子的雙鍵極易水解，催化劑用量需要100 mol%，且ee值也只達(dá)到22%.

1998年，Page等人［22］利用普通的潛手性溴代醛前體以及易得的手性一級(jí)胺制備了一系列活性亞胺鹽23（見(jiàn)圖12）.

對(duì)于大多數(shù)烯烴底物，催化劑亞胺鹽23的用量只需要0.5～10 mol%，環(huán)氧化產(chǎn)生的ee值在30～60%之間.而反式二苯乙烯在催化劑23a的作用下以78%的產(chǎn)率和73%的ee值得到環(huán)氧化產(chǎn)物.

傳統(tǒng)的亞胺鹽催化環(huán)氧化都是用Oxone作為氧化劑，Oxone的溶解需要水.一般在低溫下可以取得較好的ee值，而溶劑在低于-8℃時(shí)會(huì)結(jié)冰，導(dǎo)致這一類(lèi)催化反應(yīng)無(wú)法在更低的溫度下進(jìn)行.為了解決這個(gè)問(wèn)題，2004年，Page等人引入了一種可以很好地溶解在有機(jī)溶劑中的無(wú)水介質(zhì)氧化劑四苯基膦過(guò)硫酸鹽［23］——TPPP，并發(fā)現(xiàn)氯仿存在下的催化反應(yīng)效果比傳統(tǒng)溶劑乙腈要好，TPPP及其合成方法見(jiàn)圖13.

圖12 亞胺鹽22及其制備路線(xiàn)Fig.12 Imide salt Route 22 and its preparation

圖13 無(wú)水介質(zhì)氧化劑TPPP的合成Fig.13Synthesis of nonanhydrous condition oxidant TPPP

在1996年Aggrwal小組［24］和2004年P(guān)age小組［25］分別制備聯(lián)萘基衍生的亞胺鹽24a和24b（見(jiàn)圖14），亞胺鹽催化烯烴的環(huán)氧化數(shù)據(jù)中，一般的ee值為16～84%，當(dāng)使用1-苯基-3，4-二氫萘作為底物，24b作為催化劑時(shí)，最高的對(duì)映選擇性ee值達(dá)到95%，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間.

圖14 聯(lián)萘基衍生的亞胺鹽及其合成路線(xiàn)Fig.14 Binaphthyl salts derived imine routes for their synthesis

迄今為止，Page等報(bào)道25a是反應(yīng)速率最快的亞胺鹽催化劑.一般催化氧化只需要1～10 min，ee值為40～67%.Lacour［26-27］等人將25a的抗衡陰離子換成TRISPHAT的亞胺鹽25b（見(jiàn)圖15），親油基團(tuán)TRISPHAT能夠讓亞胺鹽留在有機(jī)相中，催化劑在一定程度上提高了對(duì)映選擇性，對(duì)一系列底物取得了50～67%的ee值.

圖15 聯(lián)苯衍生的亞胺鹽Fig.15 Imide salt derived from biphenyl

3 結(jié)論

在本文中，總結(jié)了兩類(lèi)碳碳雙鍵的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化方法.首先是以手性酮與過(guò)硫酸氫鉀等氧化物原位生成二氧雜環(huán)丙烷實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化.在這一領(lǐng)域許多華人科學(xué)家作出了突出的貢獻(xiàn)，比如楊丹院士第一個(gè)用該方法完成了高ee值的環(huán)氧化，史一安老師使用果糖衍生物實(shí)現(xiàn)了便宜易得的不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化，并且該方法在全合成中得到了廣泛的應(yīng)用.與二氧雜環(huán)丙烷不對(duì)稱(chēng)氧化同時(shí)發(fā)展的是手性氮雜氧離子中間體介導(dǎo)的雙鍵不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化，雖然該方法可避免二氧雜環(huán)丙烷不對(duì)稱(chēng)環(huán)氧化中的拜爾-威利格副反應(yīng)，但該方法還未能達(dá)到廣泛的底物實(shí)用性及穩(wěn)定的高ee值，所以還具有很大的發(fā)展?jié)摿?

［1］Curci R，F(xiàn)iorentino M，Troisi L，et al.Epoxidation of alkenes by dioxirane intermediates generated in the reaction of potassium caroate with ketones［J］.Org Chem，1980，45（23）：4758-4760.

［2］Wong A O，Shi Y.Organocatalytic Oxidation.Asymmetric Epoxidation of Olefins Catalyzed by Chiral Ketones and Iminium Salts［J］.Chem Rev，2008，108（9）：3958-3987.

［3］Curci R，F(xiàn)iorentino M，Serio M R.Asymmetric epoxidation of unfunctionalized alkenes by dioxirane intermediates generated from potassium peroxomonosulphate and chira ketones［J］.J Chem Soc Chem Commun，1984：155.

［4］Curci R，D’Accolti，F(xiàn)iorentino L，et al.Enantioselective epoxidation of unfunctionalized alkenes using dioxiranes generated in situ［J］.Tetrahedron Lett，1995，36（32）：5831-5834.

［5］Yang D，Yip Y C，Tang M W，et al.Symmetric Chiral Ketone for Catalytic Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Olefins［J］.J Am Chem Soc，1996，118（2）：491-492.

［6］Yang D，Wong M K，Yip Y C，et al.Design and Synthesis of Chiral Ketones for Catalytic Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Olefins［J］.J Am Chem Soc，1998，120（24）：5943-5952.

［7］Denmark S E，Wu Z.Indium（III）Chloride Promoted Highly Efficient Tandem Rearrangement-α-Addition Strategy towards the Synthesis of α-Hydroxyamides［J］.Synlett，1999：847.

［8］Denmark S E，Matsuhashi H J.Chiral Fluoro Ketones for Catalytic Asymmetric Epoxidation of Alkenes with Oxone［J］.Org Chem，2002，67（10）：3479-3486.

［9］Tu Y，Wang Z X，Shi Y.An Efficient Asymmetric Epoxidation Method for trans-Olefins Mediated by a Fructose-Derived Ketone［J］.J Am Chem Soc，1996，118（40）：9806-9870.

［10］Montgomery R E.Catalysis of peroxymonosulfate reactions by ketones［J］.J Am Chem Soc，1974，96（25）：7820-7821.

［11］Shu L，Shi Y.An Efficient Ketone-Catalyzed Epoxidation Using Hydrogen Peroxide as Oxidant［J］.J Org Chem，2000，65（25）：8807-8810.

［12］Wang Z X，Tu Y，F(xiàn)rohn M，et al.An Efficient Catalytic Asymmetric Epoxidation Method［J］.J Am Chem Soc，1997，119：11224-11235.

［13］Warren J D，Shi Y.Chiral Ketone-Catalyzed Asymmetric Epoxidation of 2，2-Disubstituted Vinylsilanes［J］.J Org Chem，1999，64：7675-7677.

［14］Wang Z X，Shi Y.A pH Study on the Chiral Ketone Catalyzed Asymmetric Epoxidation of Hydroxyalkenes［J］.J Org Chem，1998，63（9）：3099-3104.

［15］Corey E J，Xiong Z.Simple Enantioselective Total Synthesis of Glabrescol，a Chiral C2-Symmetric Pentacyclic Oxasqualenoid［J］.J Am Chem Soc，2000，122（38）：9328.

［16］Tian H，She X，Shu L，et al.Highly Enantioselective Epoxidation of cis-Olefins by Chiral Dioxirane［J］.J Am Chem Soc，2000，122（46）：11551-11552.

［17］Milliet P，Picot A，Lusinchi X.Formation d'un sel d'oxaziridinium quaternaire par methylation d'un oxazirannemise en evidence de ses proprieties oxydantes［J］.Tetrahedron Lett，1976，17（19）：1573-1576.

［18］Hanquet G，Lusinchi X，Milliet P.Peracid oxidation of an immonium fluoroborate a new example of oxaziridinium salt［J］.Tetrahedron Lett，1987，28（48）：6061-6064.

［19］Hanquet G，Lusinchi X，Milliet P.Transfert d'oxygene sur la double liaison ethylenique a partir d'un sel d'oxaziridinium［J］.Tetrahedron Lett，1988，29（32）：3941-3944.

［20］Bohe'L，Hanquet G，Lusinchi M，et al.The stereospecific synthesis of a new chiral oxaziridinium salt［J］.Tetrahedron Lett，1993，34（45）：7271-7274.

［21］Armstrong A，Ahmed G，Garnett I，et al.Highly stereoselective intramolecular epoxidation in unsaturated oxaziridines［J］.Synlett，1997：1075.

［22］Page P C B，Rassias G A，Bethell D，et al.New System for Catalytic Asymmetric Epoxidation Using Iminium Salt Catalysts［J］.J Org Chem，1998，63（8）：2774-2777.

［23］Page P C B，Barros D，Buckley B R，et al.Organocatalysis of Asymmetric Epoxidation Mediated by Iminium Salts under Nonaqueous Conditions［J］.J Org Chem，2004，69（10）：3595-3597.

［24］Aggarwal V K，Wang M F.Catalytic asymmetric synthesis of epoxides mediated by chiral iminium salts［J］.Chem Commun，1996：191-192.

［25］Page P C B，Buckley B R，Blacker A.Iminium Salt Catalysts for Asymmetric Epoxidation：The First High Enantioselectivities［J］.J Org Lett，2004，6（10）：1543-1546.

［26］Page P C B，Buckley B R，Blacker A.Iminium Salt Catalysts for Asymmetric Epoxidation：The First High Enantioselectivities［J］.J.Org Lett，2006，8（20）：4669.

［27］Goncalves M H，Martinez A，Grass S，et al.Enantioselective olefin epoxidation using homologous amine and iminium catalysts—a direct comparison Lacour［J］.J Tetrahedron Lett，2006，47（30）：5297-5301.

責(zé)任編輯：劉 紅

Catalytic Asymmetric Epoxidation of Organic Molecules

MA Long1，CHEN Shou2，ZHOU Wenli1，ZHANG Yanchen1，JU Xuecheng2，MENG Xiang1，PENG Qinqin1，ZHENG Chao1，2*

（1.School of Chemistry and Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou 571158，China；2.Shenzhen Science and Technology Innovation Center，Shenzhen 518110，China）

Optically active epoxy compound is an important intermediate for organic synthesis.Via asymmetric epoxidation reaction，prochiral olefin can convert into epoxy compound which having a chiral carbon.This reaction has important significance in medicine，pesticides，and synthetic fragrances.Small organic molecule catalyzed asymmetric epoxidation of olefins is an efficient and green synthesis of optically active epoxy compound，now the reaction is mainly use chiral ketones and chiral imide salt as effective catalyst.This article describes the catalytic mechanism of such reactions，and summarizesthe research progress in these two types of asymmetric epoxidation catalytic.

asymmetric epoxidation；chiral ketones；chiral iminium

O 621.3+4

A

1674-4942（2016）02-0179-05

2016-03-02

2015年海南省自然科學(xué)基金（20152038）

*通訊作者