馬亮亮 陳雪林 黑文明 高茂龍

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·論著·

老年糖尿病并發(fā)初治涂陽肺結(jié)核患者痰菌陰轉(zhuǎn)及其危險因素分析

馬亮亮 陳雪林 黑文明 高茂龍

目的 分析老年糖尿病并發(fā)初治涂陽肺結(jié)核患者痰菌陰轉(zhuǎn)及其危險因素，為臨床治療提供指導。方法 搜集2013年10月至2015年3月在北京老年醫(yī)院感染科住院治療的165例老年糖尿病并發(fā)初治涂陽肺結(jié)核患者，統(tǒng)一采用3H-R-Z-E/9H-R方案治療，隨訪1年，分析療程結(jié)束后的痰菌陰轉(zhuǎn)率，應用單因素χ2檢驗及多因素logistic回歸分析12個月末痰菌陰轉(zhuǎn)的影響因素。結(jié)果 本組患者治療12個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率達89.1%(147/165)。多因素logistic回歸分析顯示，糖尿病病程≥10年(OR=3.855，95%CI=1.039～4.568)、空洞肺野數(shù)>1個(OR=8.110，95%CI=1.082～9.378)、治療前糖化血紅蛋白≥8%(OR=5.612，95%CI=1.092～7.980)、全程不規(guī)律服藥(OR=53.895，95%CI=1.016～59.423)，3個月末痰菌陽性(OR=58.684，95%CI=1.708～67.846)是12個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)的危險因素；血清白蛋白>55 g/L(OR=0.512，95%CI=0.122～0.920)，是12個月末痰菌陰轉(zhuǎn)的有利因素。結(jié)論 糖尿病病程≥10年、空洞肺野數(shù)>1個、治療前糖化血紅蛋白≥8%、全程不規(guī)律服藥、3個月末痰菌仍陽性是12個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)的獨立危險因素；血清白蛋白>55 g/L，是12個月末痰菌陰轉(zhuǎn)的有利因素。

結(jié)核，肺/藥物療法； 糖尿病并發(fā)癥； 老年人； 治療結(jié)果； 因素分析，統(tǒng)計學

我國近年來隨著人們生活習慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢[1]，而結(jié)核病傳播的疫情下降緩慢，對結(jié)核病控制提出了新的挑戰(zhàn)。國內(nèi)外文獻均顯示，糖尿病人群的肺結(jié)核發(fā)病率較非糖尿病人群增加4倍左右[2-3]，兩病并發(fā)時，相互影響，進展快，抗結(jié)核藥物治療效果差、復發(fā)和死亡等不良后果顯著增加[4]。隨著我國結(jié)核病患病高峰從65歲推遲至75歲[5]，老年糖尿病并發(fā)菌陽肺結(jié)核的患者逐漸增多，給家庭和社會帶來了困擾。老年患者免疫力低下，各臟器功能衰退，一旦患該病，病情重且復雜，療效差。所以，積極尋找影響老年糖尿病并發(fā)菌陽肺結(jié)核患者治療效果的各種因素，在治療過程中加以干預，對提高老年患者的治療成功率有重大意義。本研究對老年糖尿病并發(fā)初治涂陽肺結(jié)核患者療程結(jié)束后痰菌未陰轉(zhuǎn)的影響因素進行探究。

材料和方法

一、一般資料

1.入選標準：(1)60歲以上老年糖尿病并發(fā)初治涂陽肺結(jié)核患者；(2)符合WHO于1999年發(fā)布的糖尿病診斷標準；(3)肺結(jié)核診斷符合中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會2001年頒布的《肺結(jié)核診斷和治療指南》；(4)患者簽署抗結(jié)核藥物治療同意書。

2.排除標準：(1)長期應用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素；(2)嚴重的全身性疾病，無法配合本研究順利完成，如嚴重神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)或其他全身性疾病。

3.退出標準：(1)服藥過程中出現(xiàn)重要器官功能異常、藥物過敏或嚴重不良反應，患者無法耐受需停藥者；(2)痰培養(yǎng)和菌種鑒定提示耐藥肺結(jié)核需更改方案者；(3)失訪者。

4.入組患者情況：搜集2013年10月至2015年3月在北京老年醫(yī)院感染科住院治療的60歲以上老年糖尿病并發(fā)初治涂陽肺結(jié)核患者200例，其中19例失訪，1例發(fā)現(xiàn)并發(fā)肺癌退出，1例因咯血窒息死亡，2例因嚴重肺部感染導致呼吸衰竭死亡，5例患者因耐藥而退出，7例患者出現(xiàn)過敏或嚴重不良反應無法繼續(xù)服藥而退出，最終完成隨訪觀察165例。165例患者年齡60～90歲，平均年齡(73.76±7.73)歲；男105例，女60例。

二、臨床治療及研究方法

1.臨床治療：根據(jù)2005年中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會頒布的《臨床診療指南(結(jié)核病分冊)》[6]，所有患者統(tǒng)一給予3H-R-Z-E/9H-R方案治療[異煙肼(INH，H)、乙胺丁醇(EMB，E)、利福平(RFP，R)、吡嗪酰胺(PZA，Z)]。強化期具體用藥劑量(≤80歲)，H：0.3 g/次，1次/d；E：0.75 g/次，1次/d；R：0.45 g/次，1次/d；Z：0.5 g/次，3次/d。年齡>80歲者選擇最低有效劑量，H：0.3 g/次，1 次/d；E：0.5 g/次，1次/d；利福噴丁(Rft，L)0.45 g/次，2次/周；Z：0.5 g/次，2 次/d。強化期治療后進入9個月鞏固期治療，鞏固期具體用藥劑量(≤80歲)，H：0.3 g/次，1次/d；R：0.45 g/次，1次/d。年齡>80歲者，H：0.3 g/次，1 次/d；L：0.45 g/次，2 次/周。糖尿病的降糖治療包括口服降糖藥或注射胰島素。

2.各因素賦值：根據(jù)患者病史和檢查結(jié)果記錄。治療前、治療3個月末和12個月末痰菌情況(痰涂片找抗酸桿菌3次和分枝桿菌培養(yǎng)1次)：0=陰性；1=陽性。年齡(歲)：1=60～；2=70～；3=80～。性別：1=男；2=女。糖尿病病程(年)：1=<10；2=≥10。病變肺野數(shù)：1=單個肺野；2=2個肺野；3=3個肺野及以上?？斩捶我皵?shù)：0=無空洞；1=單肺野空洞；2=2個肺野空洞；3=3個肺野及以上空洞。治療前和3個月末糖化血紅蛋白(HbA1c，%)：1=<8%；2=≥8%。血清白蛋白(g/L)：1=≤55 g/L；2=>55 g/L。服藥期間出現(xiàn)的藥物不良反應：0=無；1=有。全程規(guī)律服藥：0=規(guī)律；1=不規(guī)律。

3. 統(tǒng)計學分析：采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件，單因素分析采用卡方檢驗，多因素分析為非條件logistic 回歸，檢驗水準α=0.05。應用Spearman方法分析各因素之間的相關(guān)性。

結(jié) 果

一、患者的影像學表現(xiàn)及藥物不良反應、耐藥情況

1.影像學表現(xiàn)：165例患者中，病灶分布單肺野者25例(15.2%)，2個肺野者42例(25.4%)，3 個肺野及以上者98例(59.4%)。無空洞者30例(18.2%)，單個肺野空洞者33 例(20.0%)，2個肺野空洞者45例(27.3%)，3個肺野及以上空洞者57 例(34.5%)。

2.藥物不良反應：服用抗結(jié)核藥物治療期間共99例患者出現(xiàn)藥物不良反應，其中7例出現(xiàn)嚴重不良反應而無法繼續(xù)服用抗結(jié)核藥物完成療程者退組，剩余92例通過對癥處理能繼續(xù)耐受抗結(jié)核藥物治療。92例繼續(xù)治療患者的不良反應包括胃腸道反應36例(39.1%)，高尿酸血癥17例(18.5%)，肝功能損傷29例(31.5%)，白細胞數(shù)下降6例(6.5%)，其他(月經(jīng)失調(diào)2例，皮疹4例，精神異常、產(chǎn)生幻覺1例，血小板下降2例，視物模糊2例)11例(12.0%)。

3.耐藥情況：本組患者服藥期間出現(xiàn)耐藥5例，均退組。包括單耐藥2例(耐INH 1例，耐RFP 1例)，耐多藥3例(耐INH+RFP 2例，耐INH+RFP+Ofx 1例)。

二、痰菌陰轉(zhuǎn)率

3個月末痰菌陰轉(zhuǎn)120例(72.7%)，痰菌陽性45例(27.3%)；12個月末痰菌陰轉(zhuǎn)147例(89.1%)，治療失敗18例(10.9%)。治療失敗患者均是3個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)者。

三、治療后12個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)影響因素分析

1. 單因素分析：將165例患者的性別、年齡等11項可能的影響因素分別按不同層次進行單因素分析，結(jié)果性別、年齡、治療3個月末HbA1c對12個月末痰菌陰轉(zhuǎn)影響不明顯，因素水平層間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 165例患者治療后12個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)的單因素分析

表2 本組患者12個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)的logistic多因素回歸分析

2. 多因素logistic回歸分析：將全部因素采用非條件多因素logistic回歸分析，變量的進入標準α入=0.10，排除標準α出=0.15。結(jié)果顯示，糖尿病病程≥10年、空洞肺野數(shù)>1個、治療前HbA1c≥8%、全程不規(guī)律服藥、3個月末痰菌仍陽性是12個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)的獨立危險因素。血清白蛋白>55 g/L 是12個月末痰菌陰轉(zhuǎn)的有利因素(P<0.05)(表2)。

3. 病變肺野數(shù)與空洞肺野數(shù)的Spearman相關(guān)分析：臨床上認為病變肺野數(shù)對痰菌陰轉(zhuǎn)影響較大，但該因素未進入多因素分析方程，故將其與進入多因素方程的空洞肺野數(shù)進行Spearman相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)病變肺野數(shù)和空洞肺野數(shù)存在明顯的正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=0.563，P=0.000。

討 論

糖尿病并發(fā)結(jié)核病病情重、治愈率低。由于免疫力與年齡呈負相關(guān)性[7]，臨床上常發(fā)現(xiàn)老年糖尿病并發(fā)初治肺結(jié)核患者療程結(jié)束時仍有痰菌未轉(zhuǎn)陰的情況，這不僅增加了治療成本，還會延誤患者的病情。結(jié)核病患者治療隨訪過程中的痰菌陰轉(zhuǎn)是預測治療轉(zhuǎn)歸的重要指標。本研究顯示165例患者痰菌3個月末仍有27.3%未陰轉(zhuǎn)，12個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)的患者均為3個月末檢測為菌陽的患者。國外報道糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者影響痰菌陰轉(zhuǎn)因素與年齡>45歲、病灶>2個肺葉、男性、菌量負荷大有關(guān)[8]。孫琳等[9]研究顯示糖尿病病程、病灶范圍和空洞數(shù)量等是影響糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者臨床療效的重要因素。也有文獻報道2、3個月末痰菌陽性與患者最后治療失敗有較大關(guān)聯(lián)性，尤其3個月末痰菌仍陽性者關(guān)系更為密切，在臨床上起到預警作用[10]。本研究顯示，3個月末痰菌仍陽性是12個月末痰菌未陰轉(zhuǎn)的獨立危險因素，與文獻報道一致；但本研究病變肺野數(shù)未進入多因素方程，經(jīng)Spearman相關(guān)分析，病變肺野數(shù)和空洞肺野數(shù)呈正相關(guān)(r=0.563，P=0.000)。病變范圍越大，內(nèi)環(huán)境越復雜，組織破壞多，影響痰菌陰轉(zhuǎn)，空洞病變周圍血運差，藥物濃度低，同樣影響痰菌陰轉(zhuǎn)。與杜雨華等[11]研究顯示肺部空洞性病灶是涂陽肺結(jié)核治療失敗和致死的主要危險因素的結(jié)果一致。Perez-Guzman等[12]研究顯示，糖尿病并發(fā)肺結(jié)核病灶廣泛、空洞多，空洞的形成較單純肺結(jié)核患者常見，分別為82%和59%。

糖尿病病程越長，痰菌陰轉(zhuǎn)率越低，可能與糖尿病導致患者免疫力下降和代謝障礙、呼吸道功能受損、清除病毒和細菌的能力下降有關(guān)。糖代謝障礙使吞噬細胞無法徹底殺滅吞噬的結(jié)核分枝桿菌。持續(xù)性高血糖狀態(tài)也給結(jié)核分枝桿菌提供了養(yǎng)分和酸性環(huán)境，有利于其生長繁殖。而活動性肺結(jié)核的發(fā)展也會加重糖尿病的病情[13]。目前研究多是用空腹血糖值作為考察指標，血糖值受睡眠、情緒、應激狀態(tài)、末梢循環(huán)等多因素影響，只反映瞬時血糖值，不能代表一段時間的血糖狀態(tài)和趨勢[14]，而HbA1c為公認的評價血糖控制水平的金標準，檢測穩(wěn)定性高。尹洪云等[15]報道69.6%肺結(jié)核患者HbA1c在8%以上，所以本研究用HbA1c作為變量，采用8%為切點，治療前HbA1c在8%以上的老年糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者占86.9%，治療前HbA1c是療程結(jié)束后痰菌陰轉(zhuǎn)的危險因素，而治療后3個月HbA1c未進入多因素方程,這說明治療后血糖控制良好也不代表最終治療成功，加強血糖控制并不能短時間內(nèi)改變糖尿病患者已存在的器官功能損害，因此與痰菌陰轉(zhuǎn)相關(guān)性不明顯。因長時間的高血糖環(huán)境造成血管損害，使病灶周圍血藥濃度低，達不到良好的抗結(jié)核效果[16]，所以應定期監(jiān)測HbA1c，患者的血糖控制應該達標。

糖尿病和肺結(jié)核均是消耗性疾病，糖尿病本身會引起機體脂肪、蛋白、糖代謝紊亂，出現(xiàn)營養(yǎng)不良、低蛋白血癥等。血清白蛋白是機體損傷自我修復的重要物質(zhì)，也是體內(nèi)代謝物質(zhì)運輸?shù)闹匾d體，血清白蛋白升高，有利于患者的自身康復[17]。本研究顯示，血清白蛋白水平越高痰菌陰轉(zhuǎn)率越高，與鄺浩斌等[18]的研究結(jié)果相似。

綜上所述，對可能出現(xiàn)較差轉(zhuǎn)歸的影響因素提前干預，加強督導和治療，補充營養(yǎng)，控制血糖，可提高老年糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率，使其獲得更好的治療效果。

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(本文編輯：范永德)

Analysis of sputum negative conversion and risk factors in elderly patients with diabetes mellitus and smear positive pulmonary tuberculosis

MALiang-liang,CHENXue-lin,HEIWen-ming，GAOMao-long.

DepartmentofInfectiousDisease,BeijingGeriatricHospital,Beijing100095,China

MALiang-liang,Email:mllyty2014@sina.com

Objective To explore the sputum conversion and risk factors of elderly patients with diabetic mellitus (DM) and smear positive pulmonary tuberculosis (PTB), and to provide guidance for clinical treatment. Methods One hundred and sixty-five elderly patients with DM and smear positive PTB were hospitalized in Beijing Geriatric Hospital from Oct. 2013 to Mar. 2015,all of whom received treatment of 3H-R-Z-E/9H-R and were followed up for one year. The sputum negative conversion rate after treatment was analyzed. Chi square test and Logistic regression analysis were applicate to analyze the influencing factors of sputum conversion after 12 months’ treatment. Results At the end of 12 months, sputum negative conversion rate was 89.1% (147/165). Single factor and multifactor analysis were used to analyze the influencing factors of sputum negative conversion after 12 months’ treatment. Multifactor logistic regression analysis showed that the risk factors included the duration of DM over 10 years (OR=3.855, 95%CI(1.039-4.568)), more than one lung field with cavities (OR=8.110, 95%CI(1.082-9.378)), glycosylated hemoglobin before treatment ≥8% (OR=5.612, 95%CI(1.092-7.980)), irre-gular medication (OR=53.895, 95%CI(1.016-59.423)), sputum positive at the end of 3 months’ (OR=58.684, 95%CI(1.708-67.846)). When the serum albumin >55 g/L (OR=0.512, 95%CI(0.122-0.920)), the sputum negative conversion rate after 12 months’ treatment was higher. Conclusion The duration of DM over 10 years, more than one lung field with cavities, glycosylated hemoglobin before treatment ≥8%, irregular medication and the positive sputum bacteria at the end of 3 months are all the independent risk factors for the sputum negative conversion at the end of 12 months. While serum albumin is a protection factor.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy； Diabetes complications； Aged； Treatment outcome； Factor analysis, statistics

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.08.010

100095 北京老年醫(yī)院感染科(馬亮亮、陳雪林、黑文明)，老年病臨床與康復研究所(高茂龍)

馬亮亮，Email:mllyty2014@sina.com

2016-04-25)