章燁雯 于競新 王景雁 茹慶國 劉艷 王逸飛 林紅梅 吳清

[摘要]該研究旨在優(yōu)化柴梔凝膠貼膏的基質(zhì)配方以及評價其體外釋放與透皮行為。采用D最優(yōu)混料設(shè)計，通過探子初黏力試驗，180度剝離強度試驗和膠強度試驗測定凝膠貼膏的黏性指標(biāo)，包括初黏力，黏接力和內(nèi)聚力，確定最優(yōu)基質(zhì)處方。采用改良 Franz 擴散池法，以有效成分梔子苷為指標(biāo)，研究凝膠貼膏的體外釋放和經(jīng)皮滲透性能。柴梔凝膠貼膏的基質(zhì)配方為NP700，甘羥鋁，酒石酸，甘油，PVP K90，蒸餾水（9∶07∶08∶30∶5∶305）。凝膠貼膏中梔子苷24 h體外釋放（7702±373）%，經(jīng)皮滲透速率為725 μg·cm-2·h-1，24 h 累積滲透量為（15622±490） μg·cm-2。最優(yōu)基質(zhì)處方下制備的柴梔凝膠貼膏具有良好的黏性，梔子苷體外釋放符合一級方程，體外透皮接近零級方程。

[關(guān)鍵詞]D最優(yōu)混料設(shè)計；黏性指標(biāo)；凝膠貼膏；體外釋放；透皮評價

凝膠貼膏[1]作為一種新型的經(jīng)皮給藥劑型，因載藥量大，含水量高，刺激性、過敏性小，使用方便等優(yōu)勢[23]，近年來成為外用制劑研發(fā)的熱點。一般來說，其基質(zhì)配方中通常包含6～10種輔料，包括骨架材料、交聯(lián)劑、交流調(diào)節(jié)劑、保濕劑、增黏劑、填充劑等[4]，因此優(yōu)選出合理的基質(zhì)配比是制備優(yōu)良凝膠貼膏的關(guān)鍵。

目前，大多數(shù)研究采用正交設(shè)計[56]或均勻設(shè)計[78]進(jìn)行實驗，尋找最佳基質(zhì)配比。這些優(yōu)化方法只是對一個個孤立的實驗點進(jìn)行分析，存在精密度不夠，預(yù)測性差等缺點[9]。D最優(yōu)混料設(shè)計[1012]是一種將D最優(yōu)設(shè)計應(yīng)用于混料實驗的設(shè)計方法，近年來在藥劑輔料配比中也有所應(yīng)用[1315]。它是解決指標(biāo)與成分比例之間關(guān)系的一種實驗設(shè)計方法，要求各組分之和為一個固定值，具有試驗次數(shù)少、信息量充分、預(yù)測參數(shù)精密度高、多目標(biāo)同步優(yōu)化的特點。

黏性是凝膠貼膏的基本屬性之一，更是保證制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)。依照目前國內(nèi)比較普遍的認(rèn)識[1618]，其可由4個方面的力概括，即初黏力、黏接力、內(nèi)聚力和黏基力，當(dāng)未發(fā)生基質(zhì)與布基的脫離時，黏基力就無需測定。因此，本實驗通過探子初黏力試驗、180度剝離強度試驗和膠強度試驗測定凝膠貼膏的各黏性指標(biāo)，采用D最優(yōu)混料設(shè)計優(yōu)化柴梔凝膠貼膏的基質(zhì)配比，并評價其體外釋放與透皮行為。

1材料

JY1002電子天平（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司），BSA 224S電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司），5DM03R萬能混合攪拌機（株式會社三英制作所），涂布機（自制），LHS150HCⅡ恒溫恒濕箱（上海一恒科技儀器有限公司），F(xiàn)GP05推拉力計、FGS50VBH（日本Shimpo公司），TK20B型藥物透皮擴散試驗儀（上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司），電熱恒溫水浴鍋HW SY11KD20（北京市長風(fēng)儀器儀表公司），CP7800型科德士寵物用電推剪 （深圳科德士電器有限公司），LC10AD型高效液相色譜儀、SPD1020A檢測器（日本島津國際貿(mào)易有限公司）。

NP700[亞什蘭（中國）投資有限公司]，甘羥鋁（北京鳳禮精求商貿(mào)有限公司），L（+）酒石酸（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），1，2丙二醇、甘油（北京化工廠），聚乙烯吡咯烷酮K90（PVP K90，天津市福晨化學(xué)試劑廠），氮酮（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），甲醇（北京化工廠，分析純），梔子苷（上海源葉生物科技有限公司，批號J01J2T1），001 mol·L-1磷酸鹽緩沖液（北京中枋金橋生物科技有限公司），乙腈[賽默飛世爾科技（中國）有限公司，色譜純]，截留相對分子質(zhì)量35 kD圓形透析膜片（生工生物工程上海股份有限公司）。

ICR小鼠，雄性，（20±2） g，由斯貝福（北京）實驗動物科技有限公司提供，動物許可證號SCXK（京） 20110004。

2方法與結(jié)果

21凝膠貼膏的制備

通過前期試驗，確定凝膠貼膏的制備工藝。取一定量的 NP700、甘羥鋁均勻分散于適量的甘油中，作為A相；將一定量的酒石酸溶解于蒸餾水中，再加入PVP K90，放置過夜，使PVP K90充分溶脹，作為B相；將B相和一定量的柴梔浸膏加入A相中充分?jǐn)嚢?，涂布后裝入鋁箔袋中，放置成型，即得。

22凝膠貼膏的評價指標(biāo)

221初黏力初黏力指膏面與被黏物以微小壓力發(fā)生短暫接觸時，膏體對被黏物的黏附作用[16]。根據(jù)探子初黏力實驗[19]，本研究將凝膠貼膏背襯層固定于潔凈的酚醛樹脂板上，測力儀探針以300 mm·min-1的速度下降，與凝膠貼膏表面接觸3 s后離開，記錄探針離開凝膠貼膏表面時的最大力，連續(xù)測定3次，取平均值，結(jié)果見圖1。

222黏接力黏接力是指用適當(dāng)?shù)膲毫蜁r間進(jìn)行黏貼后，膏面和被黏表面之間所表現(xiàn)出來的抵抗界面分離的能力[16]。本研究通過180度剝離強度實驗量化凝膠貼膏的黏接力[16]。根據(jù)醫(yī)用膠帶剝離強度YY/T01482006的測定標(biāo)準(zhǔn)[20]，將凝膠貼膏貼于潔凈的酚醛樹脂板上，用2 kg的壓輥以600 mm·min-1的速度滾壓4個往返，放置10 min后，測力儀拉鉤以300 mm·min-1的速度將其從酚醛樹脂板上拉離并做180°的折返，記錄測力儀顯示的讀數(shù)，選取標(biāo)準(zhǔn)偏差在5%以內(nèi)的一段數(shù)據(jù)的平均值作為黏接力的值，連續(xù)測定3次，取平均值，結(jié)果見圖2。

223內(nèi)聚力內(nèi)聚力是指基質(zhì)本身的強度[16]。本試驗通過膠強度實驗量化凝膠貼膏的內(nèi)聚力[16]。參考文獻(xiàn)[21]測試方法：將制備好的凝膠貼膏基質(zhì)裝于具蓋塑料盒中，測力儀探頭移動的距離（30+15） mm（15 mm為測力儀探頭深入膏體的距離），測力計探頭升降速度300 mm·min-1，極點1停止時間3 s，極點2停止時間3 s。記錄測力儀探頭到達(dá)膏體內(nèi)部15 mm時的讀數(shù)，連續(xù)測定3次，取平均值，結(jié)果見圖3。

224綜合感官評分[2224]①涂展性：拋錨性好，易于涂布，涂布時膏體不斷條，滿分10分。②外觀性狀：膏體顏色均勻，柔軟適中，無顆粒，氣泡少，滿分10分。③滲布程度：凝膠貼膏涂布一定時間后，肉眼觀察不滲布，滿分10分。④膜殘留：揭開壓花膜，無膏體殘留，滿分10分。⑤皮膚追隨性：將膏體貼于手腕上，用力甩3下不脫落，滿分10分。

23單因素試驗

按21項下方法制備凝膠貼膏，以綜合感官評分為指標(biāo)，優(yōu)選每種輔料的最佳用量范圍。單因素試驗設(shè)計與結(jié)果見表1。綜合感官評分越高，表明凝膠貼膏的性能越好。最終確定各輔料的用量范圍分別是NP700 90～100 g，甘羥鋁 06～08 g，酒石酸 08～10 g，PVP K90 30～50 g，甘油250～300 g。另外，當(dāng)中藥浸膏用量超過8 g時，膏體出現(xiàn)嚴(yán)重滲布現(xiàn)象，故確定浸膏用量為8 g，對應(yīng)的柴胡芳香水為16 g。

24凝膠貼膏的處方優(yōu)化

241D最優(yōu)混料設(shè)計在單因素試驗中，確定了中藥浸膏用量8 g，對應(yīng)的柴胡芳香水為16 g，同時優(yōu)選出了每種輔料的最佳用量范圍，輔料總量固定為76 g，結(jié)果見表2。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用軟件Designexpert 806進(jìn)行D最優(yōu)混料設(shè)計，以凝膠貼膏的初黏力、黏接力及內(nèi)聚力為指標(biāo)，試驗設(shè)計及結(jié)果見表3。

242模型擬合分別以凝膠貼膏的初黏力、黏接力和內(nèi)聚力為因變量，以物料A，B，C，D，E，F(xiàn)為自變量，應(yīng)用軟件Designexpert 806進(jìn)行模型擬合，結(jié)果見表4。3個因變量各自擬合的模型P<0000 1，均具有極顯著性。調(diào)整R2分別為0998 1，0998 4，0996 0，表明方程擬合度高。失擬相P均大于01，表明模型的預(yù)測值與實際值間不擬合的概率低。變異系數(shù)均小于5%，表明試驗結(jié)果誤差小。

初黏力=-0014 3A-0044 8B-0039 7C+0031 4D+0005 4E +0001 4F；黏接力=1304 7A+41587 3B-2984 1C+0349 1D-0095 5E-0006 5F-0696 8AB-0114 2AC-0032 9AD-0013 7AE-0020 6AF-0382 9BC-0572 7BD-0536BE-0534 1BF+0016CD+0067 9CE+0060 7CF +0002 1DE-0004 5DF+0001 5EF；內(nèi)聚力=-42228 1A+2 743004B-4 293509 5C+1019 74D-2432 5E-1613 9F-35899 1AB +58812 5AC +0516 1AD+0754 8AE+0729 1AF+18056 5BC-36770BD-36696 9BE-36734 6BF+57801 2CD+57936 1CE+57796 5CF-0141 4DE-0172 4DF+0036 51EF。

243最優(yōu)處方及驗證試驗以最大初黏力、黏接力及最小內(nèi)聚力為目標(biāo)[24]，應(yīng)用軟件Designexpert 806優(yōu)選處方，進(jìn)行驗證試驗，結(jié)果見表5。柴梔凝膠貼膏的最優(yōu)基質(zhì)處方為NP700，甘羥鋁，酒石酸，甘油，PVP K90，蒸餾水（9∶07∶08∶30∶5∶305）。

25梔子苷HPLC含量測定建立

251色譜條件色譜柱Inertsil ODS3 C18（46

mm×250 mm，5 μm），流動相乙腈水（9∶91），流速10 mL · min-1，檢測波長238 nm，柱溫30 ℃，進(jìn)樣量20 μL，理論板數(shù)按梔子苷峰計算應(yīng)不低于9 000。

252對照品溶液的制備取梔子苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1 mL含梔子苷50 μg的溶液，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

253供試品溶液的制備取05 g凝膠貼膏，精密稱定，精密加入甲醇30 mL，稱重，回流提取45 min，冷卻到室溫，再稱重，甲醇補足失重，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

254空白樣品溶液的制備按253項下制備梔子陰性凝膠貼膏溶液，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

255專屬性考察按251項下色譜條件，梔子苷與其他組分色譜峰均達(dá)到基線分離，空白樣品溶液無干擾，結(jié)果見圖4。

256線性關(guān)系考察取梔子苷對照品10 mg，精密稱定，置于50 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，得對照品貯備液。分別精密量取一定量貯備液，用甲醇稀釋成一系列質(zhì)量濃度的溶液，按251項下色譜條件測定。

以梔子苷質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，得回歸方程y=29 99064x-15 48481（R2=1000 0），表明梔子苷在021～20880 mg·L-1與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

257精密度考察取質(zhì)量濃度為5220 mg·L-1的梔子苷對照品溶液，按251項下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣6次，測定峰面積，計算RSD。梔子苷的平均峰面積RSD 074%，表明儀器精密度良好。

258穩(wěn)定性考察取供試品溶液，按251項下色譜條件分別在 0，2，4，6，8，10，12，24 h進(jìn)樣，測定峰面積，計算RSD。梔子苷的平均峰面積RSD 11%，表明樣品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

259重復(fù)性考察按253項制備供試品溶液，按251項下色譜條件測定峰面積，計算RSD。梔子苷平均峰面積RSD 17%，表明方法重復(fù)性良好。

2510加樣回收率試驗取025 g凝膠貼膏，精密稱定，平行稱取6份，精密加入一定量梔子苷對照品溶液，按253項下方法制備，測定質(zhì)量濃度，計算回收率。梔子苷平均加樣回收率為1032%，RSD 13%，表明方法加樣回收率合格。

2511樣品測定結(jié)果取05 g凝膠貼膏，精密稱定，平行稱取3份，按254項下方法制備，按251項下色譜條件測定峰面積，計算RSD。凝膠貼膏中梔子苷平均質(zhì)量分?jǐn)?shù)為393 mg·g-1，RSD 21%。

26體外釋放試驗

采用Franz擴散池法，上室為擴散室，下室為接受室，有效擴散面積177 cm2。將凝膠膏貼于35 KD圓形透析膜片上，再將透析膜片固定在兩室之間。接收室注滿磷酸鹽緩沖液，排出氣泡，使液面完全與透析膜片接觸。磁攪拌轉(zhuǎn)速設(shè)定為300 r·min-1，控制溫度（32±01）℃，計時。于設(shè)定的時間點2，4，6，8，10，12，24 h移取接收液1 mL，同時補加同樣體積的新鮮接收液，過濾，測定梔子苷的含量，計算累積釋放率Q%[25]。

Q=VCn+∑n-1i=1Ci×1/W×100%

式中Q為第n個時間點的累積釋放率（%），V為接收室中接收液的體積（mL），Cn為第n個取樣點測得的藥物質(zhì)量濃度（mg·L-1），1代表取樣體積1 mL，W為凝膠膏中所含藥物質(zhì)量（mg）。

以Q對釋放時間t作圖，繪制累積釋放曲線，見圖5。凝膠貼膏中梔子苷24 平均累積釋放率為（7702±373）%。對上述釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合[26]，結(jié)果見表6。

模型擬合方程R2

零級Q=0026 2t+0191 20935 6

一級ln（1-Q）=-0058 1t-0096 50997 6

HiguchiQ=0174 6t1 /2-0065 60994 0

RitgerPeppaslnQ=0627 7lnt-2179 20986 4

柴梔凝膠貼膏中梔子苷體外釋放符合一級動力學(xué)方程，說明藥物的釋放過程與其濃度有關(guān)。由RitgerPeppas方程可知，擬合系數(shù)n為0627 7，說明凝膠貼膏中梔子苷的釋放機制為藥物擴散和骨架溶蝕雙重機制的共同作用。

27體外透皮試驗

271離體皮膚的制備將ICR小鼠以脫頸椎的方式處死，剝離其腹部皮膚，用沾有磷酸鹽緩沖液的脫脂棉球，擦去小鼠皮下的脂肪組織和結(jié)締組織，再用磷酸鹽緩沖液沖洗干凈。

272體外透皮試驗采用Franz擴散池法，上室為擴散室，下室為接受室，有效擴散面積177 cm2。將凝膠膏貼于鼠皮上，再將鼠皮固定在兩室之間。接收室注滿磷酸鹽緩沖液，排出氣泡，使液面完全與皮膚內(nèi)層接觸。磁攪拌轉(zhuǎn)速設(shè)定300 r·min-1，控制溫度（32±01）℃，計時。于設(shè)定的時間點2，4，6，8，10，12，24 h移取接收液1 mL，同時補加同體積的新鮮接收液，過濾，測定梔子苷的含量，計算單位面積累積透過量Qn[27]。

Qn=（VCn+∑n-1i=1Ci×1）/S

式中Qn為第n個時間點的單位面積累積透過量（μg·cm-2），V為接收室中接收液的體積（mL），Cn為第n個取樣點測得的藥物質(zhì)量濃度（mg·L-1），1代表取樣體積1 mL，S為擴散面積（177 cm2）。

以Qn對t作圖，繪制累積滲透量曲線，結(jié)果見圖6。以Qn對t作線性回歸，即滲透動力學(xué)方程，結(jié)果Qn=7249t-18873（R2=0993 5）。由方程可知，柴梔凝膠貼膏中梔子苷穩(wěn)態(tài)透皮速率Jss為725 μg·cm-2·h-1，24 h單位面積累積透過量Q24為（15622±490） μg·cm-2。根據(jù)251項下所得膏中梔子苷的含量，計算24 h梔子苷的累積透過率為1553%。對上述透皮數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合[26]，結(jié)果見表7。

模型擬合方程R2

零級Q=0007 2t-0018 80993 5

一級ln（1-Q）=-0007 8t+0022 10992 0

HiguchiQ=0045 3t1 /2-0081 60941 3

RitgerPeppaslnQ=1712 6lnt-7061 80977 0

柴梔凝膠貼膏中梔子苷體外透皮符合零級動力學(xué)方程，說明藥物的經(jīng)皮滲透與其濃度無關(guān)。由RitgerPeppas方程可知，擬合系數(shù)n為1712 6，大于089，說明凝膠貼膏中梔子苷的滲透機制為骨架溶蝕作用。

3討論

31優(yōu)化方法的選擇

D最優(yōu)混料設(shè)計法通過合理地選擇少量的試驗點，來獲得盡可能全面的處方配比，從而了解特征指標(biāo)與處方配比之間內(nèi)在的因果規(guī)律，適用于多因素多水平試驗（尤其當(dāng)因素數(shù)大于5），較正交試驗法更簡化，比均勻設(shè)計法更全面。同時，當(dāng)設(shè)計區(qū)域受到限制，其他的一些實驗設(shè)計（如BoxBehnken設(shè)計）無法應(yīng)用，而該設(shè)計能達(dá)到一定實驗數(shù)目并能應(yīng)用于較廣的實驗范圍[28]。另外，從混料設(shè)計的原理來看，其基本要求各組分之和為一固定值，而凝膠貼膏基質(zhì)配方中各輔料用量的總和正好為一固定值。因此，本研究將D最優(yōu)混料設(shè)計法應(yīng)用到凝膠貼膏基質(zhì)配比研究中，使得試驗次數(shù)少、預(yù)測參數(shù)精密度高、多力學(xué)指標(biāo)同步優(yōu)化。

32黏性評價指標(biāo)的選擇

《中國藥典》2015年版 [29]收載了貼膏劑黏附力測定法，包括初黏力、持黏力、剝離強度。其中凝膠貼膏照《通則0952》第一法初黏力測定法進(jìn)行黏性評價，即將一不銹鋼球從置于傾斜板上的供試品黏性面滾過，記錄供試品黏性面能夠黏住的最大球號鋼球。由于初黏力僅反映膏面與被黏物短暫接觸時的黏附情況，與實際應(yīng)用的情況相差甚遠(yuǎn)，特別是不能判斷凝膠貼膏脫膏、跑膏現(xiàn)象的發(fā)生。因此，本研究采用探子初黏力試驗[19]、180度剝離強度試驗[16]和膠強度試驗[21]評價凝膠貼膏的初黏力、黏接力和內(nèi)聚力，從而實現(xiàn)對其黏接性能的綜合評價，有望為凝膠貼膏的黏性評價提供研究思路與方法。

33體外釋放與透皮研究

藥物從親水性凝膠基質(zhì)中的釋放受多種因素的影響[30]，如藥物的溶解度、相對分子質(zhì)量及粒徑等。藥物的溶解度越大，相對分子質(zhì)量越小，粒徑越大，從基質(zhì)中釋放的速度越快。梔子苷的油水分配系數(shù)為-208，在水中溶解度大，相對分子質(zhì)量為38837，屬于小分子物質(zhì)，因此24 h累積釋放率達(dá)到7702%。釋放模型擬合結(jié)果表明，梔子苷從凝膠膏中的釋放為擴散和基質(zhì)溶蝕的雙重機制，但擴散起主要作用。

凝膠貼膏中梔子苷的經(jīng)皮滲透機制為骨架的溶蝕作用。24 h梔子苷的累積透過率為1553%，比較梔子苷的體外釋放與經(jīng)皮滲透行為可知，凝膠貼膏中梔子苷的體外釋放速率大于其體外透皮速率，由此判斷該制劑屬于皮膚控釋型。

[參考文獻(xiàn)]

[1]中國藥典.四部[S].2015：22.

[2]王法龍，龐保珍，龐清洋，等.中藥巴布劑的研究概況與展望[J].光明中醫(yī)，2014，29（4）：876.

[3]沈靜，郭立瑋，潘林梅.中藥巴布劑的研究進(jìn)展[J].時珍國醫(yī)國藥，2005，16（1）：52.

[4]賀杰.巴布劑的研究進(jìn)展與存在的問題[J].中國民族民間醫(yī)藥，2012，21（9）：19.

[5]杜麗娜，朱偉南，劉曉妍，等.防治哮喘用白芥子涂法復(fù)方巴布劑的制備及體內(nèi)外研究[J].中國中藥雜志，2014，39（23）：4596.

[6]胡俊杰，張寶徽，王桂紅，等.正交試驗優(yōu)選黃地巴布劑的基質(zhì)處方[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，16（6）：48.

[7]羅云，熊志偉，梁新麗，等.重樓總皂苷巴布劑的基質(zhì)處方優(yōu)化及含量測定[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2014，20（22）：5.

[8]王昕，顧秀琰，徐玉娥，等.均勻設(shè)計法優(yōu)化三黃巴布劑基質(zhì)配方[J].西部中醫(yī)藥，2014，27（3）：43.

[9]羅蘭，管淑玉.響應(yīng)面法優(yōu)化藥對柴胡黃芩的揮發(fā)油提取工藝及其化學(xué)成分GCMS分析[J].中成藥，2013，35（8）：1657.

[10]徐向宏，何明珠.試驗設(shè)計與DesignExpert、SPSS應(yīng)用[M].北京：科學(xué)出版社，2010：161.

[11]Barot B S，Parejiya P B，Patel H K，et al.Microemulsionbased gel of terbinafine for the treatment of onychomycosis：optimization of formulation using Doptimal design[J].AAPS Pharm Sci Tech，2012，13（1）：184.

[12]Djuris J， Vasiljevic D， Jokic S，et al.Application of Doptimal experimental design method to optimize the formulation of O/W cosmetic emulsions[J].Int J Cosmet Sci，2014，36（1）：79.

[13]高麗瓊，舒文娟，高緣，等.D最優(yōu)混料設(shè)計優(yōu)化阿莫羅芬自乳化基質(zhì)乳膏及乳膏流變學(xué)研究[J].中南藥學(xué)，2010，8（7）：491.

[14]張臻，傅超美，胡慧玲，等.D最優(yōu)混料設(shè)計優(yōu)化美洲大蠊乳膏的基質(zhì)配方研究[J].中草藥，2013，44（12）：1574.

[15]晉興華，張慧，趙振宇，等.D最優(yōu)混料設(shè)計優(yōu)化尼莫地平骨架片的處方[J].中國藥學(xué)雜志，2009，44（7）：516.

[16]孔煥宇.中藥巴布膏劑黏性的質(zhì)量評價[J].中醫(yī)外治雜志，2006，15（3）：3.

[17]孔煥宇.影響中藥巴布膏劑質(zhì)量和質(zhì)量評價的因素[C].北京：首屆全國藥用新輔料與中藥制劑新技術(shù)應(yīng)用研討會，2004：12.

[18]任重遠(yuǎn)，錢忠直，王平.貼膏劑（貼劑）的黏著力及其測定方法[J].藥物分析雜志，2008，28（1）：159.

[19]鄭俊民，徐暉，丁平田.貼劑的黏貼原理和黏貼性試驗[J].中醫(yī)外治雜志，2005，14（4）：3.

[20]中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn).YY/T01482006，醫(yī)用膠帶通用要求[S].北京：國家食品藥品監(jiān)督管理局，2006.

[21]王麗梅.散結(jié)止痛巴布劑藥學(xué)及初步藥效學(xué)的研究[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[22]李玲慧.雙黃巴布劑的研制與體外透皮吸收研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[23]李旸，陳晨，李銀科，等.復(fù)方積雪草苷凝膠貼膏的制備工藝研究[J].中國藥師，2014，17（10）：1672.

[24]王磊.鹽酸青藤堿巴布劑的研制[D].沈陽：沈陽藥科大學(xué)，2004.

[25]劉聰敏，白潔，杜守穎，等.止痛凝膠膏劑的制備及體外釋放考察[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19（15）：5.

[26]張兆旺.中藥藥劑學(xué)專論[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：384.

[27]劉聰敏，白潔，杜守穎，等.止痛凝膠膏劑體外透皮行為研究[J].中國中藥雜志，2013，38（16）：2609.

[28]胡道德，顧磊，姚慧娟，等.中藥提取及優(yōu)化的研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，29（1）：80.

[29]中國藥典.四部[S].2015：130.

[30]桂彬，林巧平，許向陽，等.影響親水凝膠骨架系統(tǒng)中藥物釋放的因素[J].藥學(xué)進(jìn)展，2012，36（5）：216.

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