程喜偉　達(dá)偉強(qiáng)　郭秀榮　楊凱敏

摘 要：L-脯氨酰胺（L-Prolinamide），是合成多肽和手性藥物的一個(gè)重要中間體，也作為不對(duì)稱催化合成反應(yīng)的手性配體，用于Robinson環(huán)化反應(yīng)和Aldol反應(yīng)等，同時(shí)也是一種保健品原料。L-脯氨酰胺是合成治療2型糖尿病維他列汀和抗癌藥Leuprolide Acetate的原料。近年來對(duì)其衍生物作為催化不對(duì)稱合成的手性配體報(bào)道較多，其反應(yīng)條件溫和、不含金屬、低毒、原子經(jīng)濟(jì)、類似酶催化等特點(diǎn)，成為近年來備受關(guān)注且發(fā)展迅速的一種不對(duì)稱合成方法，因此，L-脯氨酰胺的工業(yè)化合成研究開發(fā)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

關(guān)鍵詞：L-脯氨酰胺； 合成； 制備

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2016.09.053

1 關(guān)于L-脯氨酰胺的合成方法文獻(xiàn)多有報(bào)道，主要有以下兩條

（1）以L-脯氨酸為起始原料與氯化亞砜反應(yīng)得中間體L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽，再通入氨氣或氨溶液得到L-脯氨酰胺。此方法近幾年報(bào)道較多，如US20050182262、US6271394、Indian Pat 2010CH00225、河北科技大學(xué)學(xué)報(bào) V29（4）， 325-327 （2008） 等均介紹了這個(gè)方法，其反應(yīng)方程式如圖1所示。

在上述反應(yīng)中，L-脯氨酸首先生成甲酯鹽酸鹽，在氨作用下常壓或者高壓進(jìn)行氨解50小時(shí)以上，得到目標(biāo)產(chǎn)物（1）。在生產(chǎn)中要使用氯化亞砜，反應(yīng)過程中釋放出大量氯化氫及二氧化硫氣體，吸收后的酸性溶液無法繼續(xù)使用，給環(huán)境帶來極大危害。酰胺化過程中要用大大過量的氨水，且反應(yīng)時(shí)間很長，給后續(xù)的廢氣和廢水治理帶來了極大的困難。由于反應(yīng)時(shí)間過長，導(dǎo)致整個(gè)反應(yīng)過程中生成過多副產(chǎn)物，需要通過多次結(jié)晶，才能得到高純度的產(chǎn)品，工業(yè)化總收率不高。這是目前主要采用的工業(yè)化生產(chǎn)方法。

（2）將得到的L-脯胺酸甲酯的氨基進(jìn)行保護(hù)，然后進(jìn)行酰胺化，最后再水解或還原脫除保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)品（1），此方法也被工業(yè)化采用。如美國專利US2005182262、US20110092415、EP176005、Letters in Drug Design & Discovery V6（4）， 258-267 （2009）。如下反應(yīng)方程式中，采用此方法得到的中間產(chǎn)物（4）可以進(jìn)行純化，中間產(chǎn)物（5）的收率和純度均很高。但是，最后一步的脫保護(hù)基反應(yīng)，則因反應(yīng)條件的限制，使得最終產(chǎn)物的分離困難，收率較低。采用加氫還原的方法，生產(chǎn)成本相對(duì)過高，產(chǎn)品的純化和重結(jié)晶也導(dǎo)致總收率不高。

我們?cè)O(shè)計(jì)了首先脯氨酸和三光氣反應(yīng)制的L-脯氨酸-N-羧基-環(huán)內(nèi)酸酐然后氨解得到L-脯氨酰胺。利用這個(gè)方法周期短，反應(yīng)后處理和結(jié)晶步驟少，提高了反應(yīng)的總收率，降低了三廢排放，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

反應(yīng)方程式如圖3所示。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 主要儀器與試劑

Bruker 400MHZ 核磁共振波譜儀；Hanon MP430全自動(dòng)熔點(diǎn)儀； 申光WZZ-1全自動(dòng)指示旋光儀等。

所用試劑均為市售工業(yè)品。

2.2 L-脯氨酰胺的制備

2.2.1 L-脯氨酸-N-羧基-環(huán)內(nèi)酸酐的合成

在干燥的250ml三口瓶中，加入攪拌磁子、溫度計(jì)、氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置和恒壓滴液漏斗。15g L-脯氨酸加入到反應(yīng)瓶中，再加入90ml 四氫呋喃，得到懸浮液。將此懸浮液冷卻至10℃，然后將13.5g三光氣在50ml四氫呋喃的溶液加入到恒壓滴液漏斗中，慢慢滴加入，40min加完。滴加過程中溫度始終保持在10～15℃。滴加完畢，溫度緩慢升至30～40℃，并繼續(xù)保持40min。直至反應(yīng)液成為透明的溶液，將反應(yīng)液冷卻至0～5℃。滴加入29g三乙胺，30min滴加完畢。反應(yīng)物在0～5℃下繼續(xù)攪拌30min。氮?dú)獗Ｗo(hù)下過濾，固體（三乙胺鹽酸鹽）用10ml干燥的四氫呋喃洗滌，得到L-脯氨酸-N-羧基-環(huán)內(nèi)酸酐的四氫呋喃溶液。

2.2.2 L-脯氨酰胺的制備

將上步所得L-脯氨酸-N-羧基-環(huán)內(nèi)酸酐的四氫呋喃溶液降溫至-15℃，保持-15 ～ -10℃緩慢通入氨氣3.5g，完畢后20～25℃下攪拌30分鐘，HPLC中控表明反應(yīng)完全。減壓除去溶劑得粗品，向粗品種加入75ml乙酸乙酯攪拌回流0.5小時(shí)，得到微黃色透明溶液。緩慢降溫到-5℃，抽濾，濾餅50℃真空干燥4小時(shí)，得白色固體L-脯氨酰胺13.9g，收率為93.6%。mp 97～98.5℃，純度99.3%（HPLC面積歸一法，色譜柱Si-C18柱（4.6mm×250mm，5μm）），光學(xué)純度99.94%（色譜柱大賽璐AY-H柱（4.6mm×250mm，5μm））。

= -106°

（C=2 ，C2H5OH）。

1H NMR（CDCl3）：δ1.72（m，2H，C4-H2），1.93（m，1H，C3-H），2.13（m，1H， C3-H），2.22（s，1H，N1-H），2.95（m，1H，C5-H），3.01（m，1H，C5-H），3.72（m，1H，C2-H）， 6.11 （br s，1H，N-H），7.43（br s，1H，N-H）。

2.3 結(jié)果與討論

我們采用首先合成環(huán)內(nèi)酸酐然后氨解的路線制備L-脯氨酰胺，避免了使用氯化亞砜和加壓氨解的傳統(tǒng)工藝，縮短了反應(yīng)反應(yīng)時(shí)間，減少了三廢排放，對(duì)設(shè)備要求低，操作簡(jiǎn)單適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)V29（4），325-327（2008）.