歲品品，邢旭東，王　宏，崔　穎

( 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)生物信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院， 哈爾濱 150081)

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基于位置權(quán)重矩陣的核小體識(shí)別及功能分析

歲品品，邢旭東，王宏，崔穎*

( 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)生物信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院， 哈爾濱 150081)

摘要：為研究高通量的人類CD4+T細(xì)胞的核小體定位模式，使用迭代算法對(duì)核小體定位模式進(jìn)行分類，并利用位置權(quán)重矩陣方法分別構(gòu)建穩(wěn)定核小體定位序列、動(dòng)態(tài)核小體定位序列和連接區(qū)序列模型，通過十倍交叉驗(yàn)證評(píng)估模型性能，并與Segal方法與彎曲度方法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)位置權(quán)重矩陣方法在敏感性、精度和準(zhǔn)確性方面都具有一定優(yōu)越性。同時(shí)采用滑窗法在全基因組選取候選序列進(jìn)行核小體識(shí)別，挖掘核小體定位相關(guān)基因，并進(jìn)行基因生物學(xué)進(jìn)程功能富集分析，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定與動(dòng)態(tài)核小體、真實(shí)與潛在核小體對(duì)應(yīng)的基因所參與調(diào)控的生物學(xué)過程各有不同，但也有一些生物學(xué)過程為不同類別核小體所共有，例如對(duì)細(xì)胞內(nèi)大分子的調(diào)控功能。

關(guān)鍵詞：核小體定位；位置權(quán)重矩陣；基因功能富集分析

核小體是真核生物染色質(zhì)的基本組成單位。真核細(xì)胞內(nèi)大約75%～90%的DNA與組蛋白相互纏繞。核小體在DNA序列上的確切位置對(duì)DNA序列參與的生物學(xué)功能有重要的影響。核小體定位在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA復(fù)制與修復(fù)、可變剪接等基本生命過程中都扮演著重要的角色[1-2]，然而，在全基因組上核小體的精確位置卻不是一成不變的，即在DNA序列上核小體定位呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)性，其定位過程、在轉(zhuǎn)錄過程中的調(diào)控功能非常復(fù)雜[3-4]。隨著測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，ChIP-chip與ChIP-seq等高通量技術(shù)已經(jīng)繪制出核小體定位圖譜，為研究核小體定位及其功能奠定了基礎(chǔ)。同時(shí)，這些高分辨率的核小體定位圖譜給采用生物信息方法預(yù)測(cè)活體內(nèi)核小體定位提供了豐富的數(shù)據(jù)樣本，已經(jīng)開發(fā)出來多種預(yù)測(cè)算法識(shí)別核小體定位。

本文利用位置權(quán)重矩陣構(gòu)建核小體定位模型，在全基因組上識(shí)別核小體定位，挖掘核小體定位基因，通過基因富集分析挖掘到核小體參與調(diào)控的生物功能，這有利于加強(qiáng)人們對(duì)核小體在全基因組的定位模式的全面認(rèn)識(shí)，能夠增加對(duì)核小體生物功能的了解，對(duì)核小體定位機(jī)制的研究以及核小體與基因調(diào)控的關(guān)系有一定的指導(dǎo)作用。

1材料和方法

1.1數(shù)據(jù)來源與處理

人類全基因組數(shù)據(jù)來源于UCSC[5]，并計(jì)算全基因組中四種堿基的背景頻率。人類核小體定位數(shù)據(jù)來自于Dustin E. Schones和 Kairong Cui所做的工作[6]，人類全基因組基因定位數(shù)據(jù)從ensemble數(shù)據(jù)庫中[7]。將每條染色體的每一個(gè)基因信息分類統(tǒng)計(jì)，找出基因的起止位置。根據(jù)Segal等人的工作，下載到Segal模型所用的酵母核小體數(shù)據(jù)[8]。

1.2方法

為了減少DNA序列本身的堿基偏好性對(duì)模型的影響，本文把位置頻率矩陣轉(zhuǎn)換為位置權(quán)重矩陣(Position Weight Matrix)。通過引入全基因組背景頻率bi(i∈{A，G，C，T})來消除DNA序列本身堿基組成的偏好性根據(jù)公式(1)構(gòu)建位置權(quán)重矩陣模型元素：

(1)

(2)

(3)

其中，qi,j是堿基i在核小體序列第j(j=(1,2,3...147))個(gè)位置出現(xiàn)的頻率。元素值Si,j表示堿基i(A,C,G,T)在核小體序列第j位置上的權(quán)重值，根據(jù)核小體序列集合，獲得位置權(quán)重矩陣模型S，為4×147的矩陣，根據(jù)公式(3)計(jì)算候選序列與模型的相似性，計(jì)算其相似性得分，得分越高說明相似性越強(qiáng)。本文利用上述方法分別對(duì)穩(wěn)定核小體、動(dòng)態(tài)核小體、連接區(qū)序列構(gòu)建位置權(quán)重矩陣模型，并分別計(jì)算每條候選序列與三個(gè)模型的相似性得分，相似性得分最高者判斷為相應(yīng)模型對(duì)應(yīng)的集合。

2結(jié)果

2.1核小體定位模式

利用迭代匹配算法，即將休眠狀態(tài)下的核小體起止位置與激活狀態(tài)下的核小體起止位置進(jìn)行匹配，獲得4種核小體定位模式。(1)如果核小體定位在激活狀態(tài)下相對(duì)于休眠狀態(tài)未發(fā)生任何位置的改變，則該核小體定位定義為完全穩(wěn)定模式(Completely Stable Mode，CSM);(2)如果核小體定位在激活狀態(tài)下相對(duì)于休眠狀態(tài)向左或向右移動(dòng)小于147 bp，則定義為滑動(dòng)模式(Shift Mode，SM);(3)如果核小體定位在激活狀態(tài)下相對(duì)于休眠狀態(tài)向左或向右移動(dòng)超過147 bp，則定義為完全動(dòng)態(tài)核小體定位(Completely Dynamic Mode, CDM);(4)如果核小體定位在激活狀態(tài)下相對(duì)于休眠狀態(tài)下無核小體定位，則定義為核小體缺失模式(Delete Mode，DEM)(見圖1)。

圖1　核小體定位穩(wěn)定模式和動(dòng)態(tài)模式Fig.1　The nucleosome position of stable and dynamic pattern

本文分析核小體定位4種模式的DNA序列，發(fā)現(xiàn)CSM和SM存在很大相似性，其模式在DNA序列上的位置變化相對(duì)較小，因此將CSM和SM歸為穩(wěn)定模式(Stable Model, SM)，而CDM和DM模式中核小定位呈現(xiàn)非常大的動(dòng)態(tài)性，兩者可能是同時(shí)相互協(xié)調(diào)發(fā)揮調(diào)控作用，因此將CDM和DEM歸為動(dòng)態(tài)模式(Dynamic Model, DM)。獲得穩(wěn)定模式核小體約53.21%，動(dòng)態(tài)模式核小體定位約46.79%，核小體定位的多種模型可能和具體的生物過程有關(guān)。

2.2模型建立與模型比較

分別構(gòu)建穩(wěn)定核小體位置權(quán)重矩陣(Stable Nucleosome Position Weight Matrix, SNPM)、動(dòng)態(tài)核小體位置權(quán)重矩陣(Dynamic Nucleosome Position Weight Matrix, DNPM)和連接序列位置權(quán)重矩陣(Linker Sequence Position Weight Matrix, LSM)，并使用Wilcoxon-test檢驗(yàn)三個(gè)模型間的差異是否具有顯著性，對(duì)三個(gè)模型中4種堿基在1到147位置的權(quán)重差異性如表1和圖2所示，結(jié)果表明兩兩模型間4種堿基的差異具有顯著性，即三個(gè)模型之間存在顯著差異，此差異為利用三模型識(shí)別核小體提供依據(jù)。

那天碰巧星期五，臨下班時(shí)歐陽鋒接到錢多多的一個(gè)電話。錢多多在電話中邀歐陽鋒去鴻運(yùn)酒樓吃海鮮。歐陽鋒顯得有些猶豫。電話那頭的錢多沒等歐陽鋒回絕，說，歐陽鋒，你不會(huì)連這點(diǎn)面子也不給吧？——你在單位門口等著，我馬上讓司機(jī)過去接你！

表1　模型間的差異性檢驗(yàn)結(jié)果

圖2　模型間4種堿基對(duì)應(yīng)位置元素值對(duì)比Fig.2　The compare of 4 types of bases according to related position in different models

注：彩圖見電子版(http://swxxx.alljournals.cn/index.aspx)(2016年第1期)。

2.3模型性能評(píng)估

本文采用十倍交叉驗(yàn)證方法對(duì)模型的性能進(jìn)行了評(píng)估,其性能評(píng)估指標(biāo)為敏感性、特異性、精度和準(zhǔn)確性如下列公式所示。

敏感性：Sensitivity=TP/(TP+FN)

(4)

特異性：Specificity=TN/(TN+FP)

(5)

精度：Precision=TP/(TP+FP)

(6)

準(zhǔn)確性Accuracy=(TP+TN)/(TP+FN+FP+TN)

(7)

其中TP為真陽性數(shù)目、FP為假陽性數(shù)目、TN為真陰性數(shù)目和FN為假陰性數(shù)目十倍交叉驗(yàn)證，并與Segal[9]和彎曲度模型比較結(jié)果如表2所示。通過文獻(xiàn)查找，Segal模型預(yù)測(cè)的敏感性為68.04%和(陽性)準(zhǔn)確性42.32%。對(duì)Segal模型所用到的核小體數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，共得到60 073條釀酒酵母核小體序列和10 030條釀酒酵母連接區(qū)序列，利用位置權(quán)重矩陣方法進(jìn)行模型評(píng)估，結(jié)果敏感性約為63.8%，特異度約為61.2%，精度約為90.8%，準(zhǔn)確性約為63.5%，綜合四項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)，位置權(quán)重矩陣模型要優(yōu)于Segal模型，與彎曲度譜方法比較。彎曲度譜方法的敏感性為69.85%和(陽性)準(zhǔn)確率為59.51%，本文方法敏感性為71.96%和準(zhǔn)確性為75.40%均優(yōu)于彎曲度譜方法[10]。因此可以將位置權(quán)重矩陣方法應(yīng)用到人類核小體識(shí)別當(dāng)中。

在全基因組上采用滑窗法，以單堿基為步長(zhǎng)，147 bp為窗口寬度來選取候選序列，并去掉含有“N”的候選序列，24條染色體上的總候選序列條數(shù)為28億多條，個(gè)別染色體候選序列集在硬件存儲(chǔ)大小達(dá)到30 G以上，這對(duì)于硬件設(shè)備是一個(gè)嚴(yán)峻的考驗(yàn)。將候選序列集分別投入到模型中，根據(jù)打分公式(3)分別計(jì)算候選序列與SNPM、DNPM及LSM三個(gè)模型的相似度得分，并將候選序列歸類到相似度得分最高的模型分類中。由于候選序列是采用滑動(dòng)窗口法以單堿基為步長(zhǎng)進(jìn)行提取的，這種方法使候選序列中存在非常大的數(shù)據(jù)冗余，這使模型的識(shí)別結(jié)果也存在一定的冗余，為消除這種冗余對(duì)模型識(shí)別結(jié)果的影響，本方對(duì)經(jīng)模型識(shí)別后的結(jié)果進(jìn)行了去冗余。去冗余方法：將每個(gè)結(jié)果中的核小體候選序列與相鄰的核小體候選序列的重疊(超過73 bp)情況合并為核小體區(qū)域，否則不合并，將此結(jié)果若核小體識(shí)別區(qū)域完全覆蓋實(shí)驗(yàn)核小體定位為正確識(shí)別結(jié)果即穩(wěn)定核小體定位(Stability Nucleosome Positioning，SNP)和動(dòng)態(tài)核小體定位(Dynamic Nucleosome Positioning，DNP)，否則認(rèn)為識(shí)別結(jié)果為可能存在的核小體定位即潛在的核小體定位，包括潛在穩(wěn)定核小體定位(Potential Stability Nucleosome Positioning，PSNP)和潛在動(dòng)態(tài)核小體定位(Potential Dynamic Nucleosome Positioning，PDNP)。

表2　模型性能比較

全基因組穩(wěn)定核小體定位識(shí)別結(jié)果達(dá)到64%以上，全基因組動(dòng)態(tài)核小體定位識(shí)別結(jié)果約為60%，模型預(yù)測(cè)的潛在穩(wěn)定的核小體為35%以上，潛在的動(dòng)態(tài)核小體定位結(jié)果為40%以上，此結(jié)果與模型評(píng)估的準(zhǔn)確性基本一致，反應(yīng)了模型不但有較好的發(fā)現(xiàn)真實(shí)核小體的能力，還可以有效地識(shí)別全基因組上潛在的核小體。

2.5挖掘核小體相關(guān)基因

為了分析核小體定位的功能，分別挖掘到核小體相關(guān)基因如圖3所示。四類核小體相關(guān)的基因集合間存在很大交疊，但各集合也有相當(dāng)一部分單獨(dú)相關(guān)的基因存在。在真實(shí)核小體定位的相關(guān)基因集合中，大部分基因與真實(shí)核小體的兩種定位(真實(shí)穩(wěn)定核小體定位與真實(shí)動(dòng)態(tài)核小體定位)都相關(guān)。

同樣，在潛在核小體相關(guān)基因集合中，大部分基因與潛在核小體的兩種定位(潛在穩(wěn)定核小體定位于潛在動(dòng)態(tài)核小體定位)都相關(guān)，說明大部分基因可能同時(shí)受到真實(shí)核小體不同定位或者是潛在核小體不同定位的調(diào)控作用。相比較而言，穩(wěn)定核小體和潛在核小體相關(guān)基因之間的交集較小(真實(shí)穩(wěn)定核小體定位與潛在穩(wěn)定核小體定位之間，真實(shí)動(dòng)態(tài)核小體定位與潛在動(dòng)態(tài)核小體定位之間)，說明真實(shí)核小體和潛在核小體同時(shí)調(diào)控同一個(gè)基因的機(jī)率相對(duì)較小。

圖3　核小體定位相關(guān)基因Fig 3　The genes related to nucleosome positioning

注：SNP:真實(shí)穩(wěn)定核小體；DNP：真實(shí)動(dòng)態(tài)核小體；

PSNP：潛在穩(wěn)定核小體；PDNP：潛在動(dòng)態(tài)核小體。

Notes:SNP:Stability Nucleosome Positioning;DNP:Dynamic Nucleosome Positioning;PSNP:Potential Stability Nucleosome Positioning;PDNP:Potential Dynamic Nucleosome Positioning.

2.6功能富集分析

將四類核小體定位相關(guān)基因ID分別投入到DAVID9中進(jìn)行Gene Ontology的Biological Process富集分析。為了使功能富集分析更加詳盡減少冗余，選擇Gene Ontology中的GOTERM_BP_4 ，顯著性閾值P=0.001。并對(duì)顯著性P值最小的前10個(gè)結(jié)果進(jìn)行展示分析:

(1)如圖4(a)所示，真實(shí)穩(wěn)定核小體相關(guān)基因富集到的前10個(gè)生物學(xué)過程中涉及到細(xì)胞進(jìn)程的調(diào)控(Positive regulation of cellular process、negative regulation of cellular process)、細(xì)胞內(nèi)大分子調(diào)控(Biopolymer modification、cellular protein metabolic process、protein metabolic process、cellular macromolecule catabolic process)、細(xì)胞信號(hào)與通訊(Regulation of cell communication、regulation of signal transduction、intracellular signaling cascade)以及系統(tǒng)發(fā)育(Nervous system development)。

(2)如圖4(b)真實(shí)動(dòng)態(tài)核小體相關(guān)基因富集到的前10個(gè)生物學(xué)過程中，涉及到細(xì)胞進(jìn)程的調(diào)控(Positive regulation of cellular process、negative regulation of cellular process)、細(xì)胞內(nèi)大分子調(diào)控(Biopolymer modification、cellular protein metabolic process、positive regulation of macromolecule metabolic process、protein metabolic process positive regulation of macromolecule biosynthetic process、cellular macromolecule catabolic process)、細(xì)胞信號(hào)與通訊(Regulation of cell communication、regulation of signal transduction)說明真實(shí)核小體中，穩(wěn)定核小體與動(dòng)態(tài)核小體在調(diào)控功能上基本相似，除了在各生物學(xué)功能的顯著性存在一定的差異外，真實(shí)穩(wěn)定核小體還參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。

(3)如圖4(c)所示，潛在穩(wěn)定核小體相關(guān)基因富集到的生物學(xué)過程滿足顯著性閾值的功能有9個(gè)。涉及到分化(Keratinocyte differentiation、epidermal cell differentiation、epithelial cell differentiation)、發(fā)育(Epidermis development、ectoderm development)、細(xì)胞內(nèi)大分子調(diào)控(Cellular macromolecule biosynthetic process、regulation of macromolecule biosynthetic process)、轉(zhuǎn)錄事件(Transcription)、RNA代謝(Regulation of RNA metabolic process)。

(4)如圖4(d)所示，潛在動(dòng)態(tài)核小體相關(guān)基因富集到的生物學(xué)過程滿足顯著性閾值的功能也只有9個(gè)。分別參與的功能為分化(Epidermal cell differentiation、keratinocyte differentiation、epithelial cell differentiation)、發(fā)育(Epidermis development、ectoderm development、organ development、tissue development)、細(xì)胞內(nèi)大分子調(diào)控(Cellular macromolecule biosynthetic process、protein-lipid complex assembly)。說明真實(shí)動(dòng)態(tài)核小體和潛在動(dòng)態(tài)核小體除在細(xì)胞大分子調(diào)控功能上類似、其他功能有很大差異。四種核小體都參與的功能為細(xì)胞內(nèi)大分子的調(diào)控功能。

圖4　基因富集分析結(jié)果Fig.4　The result of functional enrichment analysis

3結(jié)果與討論

本文通過建立位置權(quán)重矩陣模型來識(shí)別核小體定位。研究結(jié)果顯示，位置權(quán)重矩陣模型具有較高的敏感性和準(zhǔn)確性，但假陽性率仍然比較高，原因可能是候選序列中每一條真正核小體前后都有與真正核小體相近的打分，但較高的假陽性也為挖掘試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)的核小體奠定了基礎(chǔ)。另外，通過對(duì)挖掘得到的核小體相關(guān)基因進(jìn)行功能富集分析，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定與動(dòng)態(tài)核小體、真實(shí)與潛在核小體對(duì)應(yīng)的基因所參與調(diào)控的生物學(xué)過程各有不同，但也有一些生物學(xué)過程為不同類別核小體所共有，例如對(duì)細(xì)胞內(nèi)大分子的調(diào)控功能。利用位置權(quán)重矩陣模型對(duì)在全基因組內(nèi)選取的候選序列進(jìn)行識(shí)別，除了發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)中的已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的真實(shí)和穩(wěn)定核小體之外，還挖掘到了一些具有核小體可能性的序列。對(duì)不同類別核小體相關(guān)的基因進(jìn)行功能富集分析，發(fā)現(xiàn)真實(shí)與潛在、穩(wěn)定與動(dòng)態(tài)核小體區(qū)域相關(guān)的基因所參與調(diào)控的生物學(xué)過程這對(duì)核小體定位機(jī)制以及核小體與基因調(diào)控的關(guān)系的研究有一定的指導(dǎo)意義。我們推測(cè)一方面細(xì)胞通過全基因組范圍內(nèi)核小體定位模式的一致性來維持細(xì)胞的正常功能，另一方面細(xì)胞通過內(nèi)部各類核小體定位模式的差異來發(fā)揮核小體的調(diào)控作用。不同的生長(zhǎng)階段、生理?xiàng)l件下細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)水平可能存在不同，其受很多因素的調(diào)控[12]。核小體通過具體的動(dòng)態(tài)位置變化來隱蔽或暴露DNA上的蛋白結(jié)合位點(diǎn)，這些蛋白結(jié)合位點(diǎn)往往與轉(zhuǎn)錄因子等和基因表達(dá)緊密相關(guān)的蛋白質(zhì)相結(jié)合來調(diào)控基因表達(dá)。雖然至今仍不能確定核小體定位的動(dòng)態(tài)變化是引起基因表達(dá)水平變化的決定因素，但是至少兩者之間存在著緊密的聯(lián)系，值得進(jìn)一步探索。

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Nucleosome positioning identification and functional analysis on the position weight matrix

SUI Pinpin，XING Xudong，WANG Hong，CUI Ying*

(CollegeofBioinformaticsScienceandTechnology,HarbinMedicalUniversity,Harbin150081,China)

Abstract：This study was based on high throughout nucleosome positioning data of CD4+T cell in human genome to investigate the model of nucleosome positioning and category the nucleosomes.We constructed three the models by using position weight matrix, including stable nucleosome model, dynamic nucleosome model and linker sequences model respectively. Ten-fold cross validation was used to evaluate the performance of the three models, and the assessment results were compared with Segal model and curvature profile method.It was found that the position weight matrix method was superior to the other two methods in terms of sensitivity, precision and accuracy. At the same time the sliding window method is adopted to select candidate sequences in the genome to identify the nucleosomes. Furthermore we mined the related genes of nucleosome positioning and completed enrichment analysis of gene functions and found that different nucleosome positioning modes involved in both a certain similarity and difference in regulation function in biological processes.Whereas there are some biological processes are co-regulated by different nucleosome positioning modes,such as regulation of macromolecule.

Keywords：Nucleosome; Position weight matrix; Enrichment analysis of gene function

中圖分類號(hào)：Q523

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1672-5565(2016)01-001-06

doi:10.3969/j.issn.1672-5565.2016.01.01

作者簡(jiǎn)介：歲品品，男，本科生，研究方向：生物信息學(xué)；E-mail:1447806377@qq.com.*通信作者：崔穎 ，女，講師,研究方向：生物信息學(xué)；E-mail:cuiying204@163.com.

基金項(xiàng)目：黑龍江省衛(wèi)生廳科研課題資助(2013129)。

收稿日期：2015-11-08;修回日期：2015-12-11.