張悅 宋占蘭

哈爾濱樂泰藥業(yè)有限公司 150000

試論格列美脲片制備工藝改進(jìn)

張悅 宋占蘭

哈爾濱樂泰藥業(yè)有限公司 150000

目的：通過格列美脲片的制備工藝改進(jìn)以保證格列美脲片的質(zhì)量。方法：在本次實(shí)驗(yàn)研究中，對(duì)產(chǎn)品的處方和制備工藝進(jìn)行改進(jìn)。結(jié)果：對(duì)改進(jìn)后的處方和工藝對(duì)格列美脲片進(jìn)行生產(chǎn)制備，其藥品平均溶出度為 90%以上，均滿足藥品制備相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論：改進(jìn)后的處方和工藝具有一定可行性，能夠保證格列美脲片的生產(chǎn)質(zhì)量。

格列美脲片；制備工藝；改進(jìn)

格列美脲片主要適用于2型糖尿病患者，尤其是在控制飲食與運(yùn)動(dòng)療法等方式下其血糖仍不能夠得到有效控制的患者。格列美脲片屬于新一代的磷酰胺類降糖藥物，本文通過對(duì)制備工藝和處方的不斷改進(jìn)，有效的改善了其溶出度偏低的情況，為格列美脲片的制備生產(chǎn)質(zhì)量控制打下了良好的基礎(chǔ)。因此積極探討格列美脲片制備工藝改進(jìn)，具有一定重要性。

1 儀器與試藥

在本次制備工藝改進(jìn)研究中，以濕法混合顆粒機(jī)作為主要儀器，選用 UV-1601型紫外分光光度計(jì)作為主要儀器，并選用上海生產(chǎn)的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)和天津生產(chǎn)的智能藥物溶出儀，對(duì)藥品進(jìn)行試驗(yàn)檢測(cè)，以保證實(shí)驗(yàn)的順利有序進(jìn)行。本次實(shí)驗(yàn)研究中以山東新華制藥股份有限公司公司所生產(chǎn)的藥品作為原料。

2 方法與結(jié)果

2.1 原處方和工藝

在格列美脲片制備工藝上，原有的處方為原料0.02kg，乳糖0.36 kg,梭甲淀粉鈉 0.10kg，微晶纖維素 0.20 kg，微粉硅膠0.02kg,3%輕丙甲纖維素適量，硬醋酸鎂0.5%，制成1萬片。

原工藝:將原料粉碎，過100目篩，先與處方量的梭甲淀粉鈉、微粉硅膠混合過80目篩，然后將混合物與微晶纖維素混合過80目篩，最后與處方量的乳糖混合過篩即可，接著用適量的 3%羚丙甲纖維素進(jìn)行制粒，烘干，再與處方量的硬脂酸鎂進(jìn)行總混，壓片。

2.2 改進(jìn)后處方和工藝

改進(jìn)后處方:原料0.02kg，乳糖0.36 kg,梭甲淀粉鈉0.10 kg,微晶纖維素0.20 kg，微粉硅膠0.02kg,l%經(jīng)丙甲纖維素適量，吐溫80適量，硬酷酸鎂0. 5%，制成1萬片。

改進(jìn)后工藝:將原料粉碎過180目篩，按等量遞增法與處方量的乳糖研磨混合 30 min,混合物再與微晶纖維素研磨混合 5 min,然后與處方量的梭甲淀粉鈉、微粉硅膠混合，最后過兩遍80目篩即可。取少量吐溫80溶解在95%乙醇中，然后與1%羚丙甲纖維素水溶液按1:20混合作為勃合劑加人到混合物中進(jìn)行制粒，烘干后再與處方量的硬脂酸鎂進(jìn)行總混，最后壓片。

2.3 中試放大生產(chǎn)

處方:按改進(jìn)后處方適當(dāng)放大。

大生產(chǎn)工藝:將原料粉碎過180目篩，與處方量的乳糖研磨混合約2 h,混合物再與微晶纖維素再磨混合30min，然后與處方量的梭甲淀粉鈉、微粉硅膠在濕法顆粒機(jī)上混合8min。取適量吐溫80溶解于95%乙醇中，然后與1%羚丙甲纖維素水溶液按1:20的混合作為勃合劑加到濕法顆粒機(jī)混合物中進(jìn)行制粒，烘干后再與處方量的硬脂酸鎂進(jìn)行總混，最后壓片。

2.4 壓片

壓片的控制基本同原工藝，硬度控制在5-6kgf。

2.5 溶出度試驗(yàn)

用改進(jìn)前后處方和工藝制得的各10批樣品的溶出度測(cè)定結(jié)果見表1?？梢姡丛幏焦に囍频玫臉悠分兄挥?批6樣片的溶出度合格，而按改進(jìn)后處方工藝制備的10批樣品的溶出度全部合格。

表1 工藝改進(jìn)前后樣品的溶出度對(duì)比(%）

2.6 穩(wěn)定性加速試驗(yàn)

在格列美脲片制備處方和工藝改進(jìn)后，制得不同的格列美脲片樣品共6個(gè)批次，以鋁塑保證包好后，置于標(biāo)準(zhǔn)的（40±2）℃條件下，并保持藥物的存儲(chǔ)空間內(nèi)相對(duì)濕度為（75±5）%，儲(chǔ)藏半年后，對(duì)格列美脲片的含量及溶出度進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)定，具體數(shù)據(jù)結(jié)果如表2所示。通過對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析可知，改進(jìn)后的格列美脲片制備處方和工藝具有良好的應(yīng)用價(jià)值，其制備藥品含量的溶出度相對(duì)穩(wěn)定，在加強(qiáng)格列美脲片制備質(zhì)量控制上具有重要意義。

表2 穩(wěn)定性加速試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

3.1 通過研究分析可知，在藥物制備生產(chǎn)的過程中，難溶性藥物的溶出度及制備質(zhì)量往往受到藥物和輔料的粒度的影響，最大的粒度往往能夠加工藥物微粉化。在格列美脲片制備工藝改進(jìn)后，其在制備工藝中將藥物進(jìn)行粉碎處理，處理至標(biāo)準(zhǔn)的90μm細(xì)粒后，將其與水溶性輔料乳糖一起研磨，確保原料與乳糖充分融合，待乳糖溶解后，溶劑中暴漏出一定量的制備原料，進(jìn)一步提高原料的親水性，為格列美脲片制備質(zhì)量控制奠定可靠的基礎(chǔ)。

3.2 通過研究分析可知，羥丙甲纖維素與水互相溶解并逐漸膨脹需要一定時(shí)間，若在格列美脲片制備過程中以羥丙甲纖維素作粘合劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合其實(shí)際濃度分析其在格列美脲片制備過程中的黏性，濃度與黏性是影響內(nèi)部原料釋放效果的重要因素。通常情況下，羥丙甲纖維素在水中作黏合劑時(shí)，其濃度越高，實(shí)際黏性越強(qiáng)，不利于內(nèi)部原料的釋放，在一定程度上影響藥物的溶出度。在此種情況下，若以此作為黏合劑制備格列美脲片，應(yīng)當(dāng)積極采取有效措施降低黏合劑的濃度來提高藥物溶出度。

3.3 試驗(yàn)研究表明，在格列美脲片制備過程中，在黏合劑中加入適量的吐溫 80，有助于改善格列美脲片制備過程中的溶出度，從而加強(qiáng)格列美脲片制備質(zhì)量控制。由此可知，改進(jìn)后的格列美脲片處方和制備工藝具有良好的應(yīng)用價(jià)值，其平均溶出度在90%以上，加速試驗(yàn)表明，改進(jìn)后的制備工藝及試驗(yàn)結(jié)果均具有良好的穩(wěn)定性，在格列美脲片制備過程中是可行的，有助于加強(qiáng)格列美脲片制備質(zhì)量控制。

3.4 對(duì)于健康人和2型糖尿病患者，格列美脲均能降低血糖濃度，主要通過刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素發(fā)揮作用。這一作用主要基于增加胰島β細(xì)胞對(duì)生理濃度葡萄糖的反應(yīng)性。當(dāng)達(dá)到等量的血糖減少時(shí)，與格列本脲相比，給予動(dòng)物和健康志愿者低劑量格列美脲所導(dǎo)致的胰島素釋放量更小。這個(gè)事實(shí)提示格列美脲也有明顯的胰腺以外（胰島素增敏和擬胰島素）的作用。另外，與其他磺脲類藥物相比，格列美脲對(duì)心血管系統(tǒng)的影響更小。它能夠減少血小板聚集（動(dòng)物和體外數(shù)據(jù)），并導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成明顯減少（動(dòng)物數(shù)據(jù)）。

擬胰島素作用：格列美脲模擬胰島素對(duì)外周葡萄糖攝取和肝葡萄糖輸出的作用。外周葡萄糖通過轉(zhuǎn)移進(jìn)入肌肉和脂肪細(xì)胞進(jìn)行攝取，格列美脲直接增加肌肉和脂肪細(xì)胞質(zhì)膜葡萄糖轉(zhuǎn)移分子的數(shù)量。格列美脲增加糖基一磷脂酰肌醇一特異性磷脂酶C的活性，結(jié)果，細(xì)胞的cAMP水平降低，導(dǎo)致蛋白激酶A的活性減低：從而刺激葡萄糖代謝。

對(duì)血小板聚集和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的作用：格列美脲在體外和體內(nèi)均可減少血小板聚集。該作用可能是由環(huán)氧化酶的選擇性抑制所導(dǎo)致，環(huán)氧化酶負(fù)責(zé)血栓烷A的形成，血栓烷A是一種重要的內(nèi)源性血小板聚集因子。

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TQ463.2

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1672-5018（2016）09-076-02