趙菊蘭，夏　天，李　榮，李艷偉（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，天津　300211）

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單純性肥胖患者血清脂聯(lián)素、血清瘦素與腎損傷的相關(guān)性分析

趙菊蘭，夏天，李榮，李艷偉
（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，天津300211）

摘要目的：研究單純性肥胖患者血清脂聯(lián)素、血清瘦素與尿白蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率相關(guān)性及兩種脂肪因子對(duì)腎臟的作用。方法：選取單純肥胖患者（肥胖組）60例，同期健康人（對(duì)照組）40例，測(cè)定兩組人群血清脂聯(lián)素、血清瘦素、身高、體質(zhì)量、腎功能及尿白蛋白等，計(jì)算兩組人群瘦素與脂聯(lián)素比值、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）。結(jié)果：肥胖組血清脂聯(lián)素明顯低于對(duì)照組（P<0.001）；肥胖組血清瘦素明顯高于對(duì)照組（P<0.001）；肥胖組較對(duì)照組尿白蛋白差異明顯（P=0.004）；肥胖組血清瘦素/脂聯(lián)素與對(duì)照組差異明顯（P<0.001）；脂聯(lián)素與BMI、尿白蛋白為負(fù)相關(guān)（r分別為：-0.421、-0.245；P分別為<0.001、0.029）；血清瘦素與BMI正相關(guān)（r=0.650，P<0.001），與GFR負(fù)相關(guān)（r=-0.227，P=0.043）；瘦素/脂聯(lián)素與BMI正相關(guān)（r=0.511，P<0.001）；GFR與BMI正相關(guān)（r=0.376，P=0.001）；瘦素、瘦素/脂聯(lián)素、BMI與尿白蛋白無(wú)相關(guān)性；脂聯(lián)素、瘦素/脂聯(lián)素與GFR無(wú)相關(guān)性。結(jié)論：?jiǎn)渭冃苑逝只颊哐逯?lián)素水平下降，血清瘦素、尿白蛋白水平升高。瘦素/脂聯(lián)素比值可能是單純性肥胖患者腎損傷預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

關(guān)鍵詞肥胖；脂聯(lián)素；瘦素；尿白蛋白；腎小球?yàn)V過(guò)率；體質(zhì)量指數(shù)；瘦素/脂聯(lián)素

Correlation analysis of serum adiponectin and serum leptin to renal damage in patients with simply obesity

ZHAO Ju-lan,XIA Tian,LI Rong,LI Yan-wei
（Department of Nephrology,The Second Hospital，Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China）

Abstract Objective:To analyze the correlation among urinary albumin,glomerular filtration rate and two factors,serum adiponectin and serum leptin in patients with simple obesity.And to explore the impact of these two factors in patients with simple obesity on kidney.Methods:Sixty patients with simple obesity（obese group）and forty healthy people（control group）were included.Their height,weight,renal function and urinary albumin were measured.Their body mass index（BMI）and glomerular filtration rate（GFR）were calculated.The levels of serum adiponectin and serum leptin were detected by radioimmunoassay.Results:The level of serum adiponectin in obese group was lower than control group（P<0.001）.The levels of serum leptin and urinary albumin of obese group were higher than control group （P<0.001,P=0.004）.The ratio of leptin/adiponectin was significantly different between the two groups（P<0.001）.The level of serum adiponectin was negatively correlated with BMI（r=-0.421,P<0.001）and urinary albumin（r=-0.245,P=0.029）.The level of serum leptin was positively correlated with BMI（r=0.650,P<0.001）and negatively correlated with GFR（r=-0.227,P=0.043）.BMI was positively correlated with GFR（r=0.376,P=0.001）and leptin/adiponectin ratio（r=0.511,P<0.001）.No correlation was found between the urinary albumin and BMI,serum leptin,leptin/adiponectin ratio.No correlation was found between GFR and serum adiponectin,leptin/adiponectin ratio.Conclusion:Obesity could lead to a decrease in serum adiponectin level and an increase in serum leptin and urinary albumin.These findings suggest that ratio of leptin/adiponectin may be predict ive factor for renal injury in patients with simple obesity.

Key words obesity；serumadiponectin；serumleptin；urinaryalbumin；glomerularfiltrationrate；bodymassindex；leptin/adiponectinratio

目前肥胖及超重已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及膳食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，我國(guó)肥胖人數(shù)較前明顯增加，與肥胖相關(guān)的疾病發(fā)病率也呈快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，其中肥胖對(duì)于腎臟的損傷越來(lái)越成為研究的熱點(diǎn)。已有大量研究證實(shí)，肥胖會(huì)導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生及腎臟損害[1]，即肥胖相關(guān)性腎病（ORG）。脂聯(lián)素及瘦素為脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，本研究旨在分析單純性肥胖患者血清脂聯(lián)素、血清瘦素水平變化及其與尿白蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）之間的關(guān)系，探討兩種脂肪因子在ORG發(fā)生、發(fā)展中的作用以及在預(yù)測(cè)ORG預(yù)后的臨床價(jià)值。

1　對(duì)象及方法

1.1對(duì)象將體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2定為肥胖標(biāo)準(zhǔn)。選取單純性肥胖患者60例為肥胖組，男性36例，女性24例，平均年齡（27.36±5.680）歲；同時(shí)排除有高血壓、糖尿病、冠心病、原發(fā)性及繼發(fā)性腎病等疾病。選取健康體檢者40例作為對(duì)照組，其中男性22例，女性18例，平均年齡（29.11±5.021）歲。肥胖組及對(duì)照組年齡差別及性別構(gòu)成無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。

1.2方法（1）一般指標(biāo)測(cè)定：測(cè)量?jī)山M人群身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI[BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m2）]。（2）生化指標(biāo)檢測(cè)：酶法測(cè)定肌酐（CRE），放射免疫法測(cè)定尿白蛋白，根據(jù)公式計(jì)算男性、女性肌酐清除率（Ccr）｛Ccr=[（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）]/[0.818×肌酐(μmol/L)]，女性為結(jié)果再乘以0.85｝評(píng)估GFR。（3）血清脂聯(lián)素及瘦素測(cè)定：酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清脂聯(lián)素（脂聯(lián)素酶聯(lián)免疫試劑盒，灝楊公司、美國(guó)ADL）；放射免疫分析法測(cè)定血清瘦素（瘦素放射免疫分析試劑盒，南京建成生物工程研究所）；計(jì)算瘦素與脂聯(lián)素比值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采取SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布資料以±s表示。非正態(tài)分布資料以中位數(shù)及四分位間距[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Kruskal-Wallis U檢驗(yàn)；相關(guān)性分析資料若為正態(tài)分布采用Person等級(jí)相關(guān)，若資料為非正態(tài)分布采用Spearman行相關(guān)性分析。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1肥胖組與對(duì)照組脂聯(lián)素、瘦素、瘦素/脂聯(lián)素、尿白蛋白、GFR比較肥胖組的血清脂聯(lián)素明顯低于對(duì)照組，差異顯著（P<0.001）。肥胖組血清瘦素明顯高于對(duì)照組，差異顯著（P<0.001）。肥胖組與對(duì)照組瘦素/脂聯(lián)素經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異顯著（P<0.001）。肥胖組的尿白蛋白明顯高于對(duì)照組，差異顯著（P=0.004）。肥胖組與對(duì)照組GFR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.351）。見(jiàn)表1。

2.2脂聯(lián)素、瘦素、瘦素/脂聯(lián)素與BMI、尿白蛋白、GFR相關(guān)性分析見(jiàn)表2。

表1　2組臨床資料與實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較[M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of clinical data and laboratory tests between two groups[M（P25，P75）]

表2　脂聯(lián)素、瘦素、瘦素/脂聯(lián)素與BMI、尿白蛋白、GFR相關(guān)性分析Tab2 Correlationanalysisaboutserumadiponectin,serumleptin,leptin/adiponectin ratio and BMI,urinary albumin,GFR

3　討論

3.1脂聯(lián)素脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞生成并分泌的大量存在于血漿中的一種蛋白質(zhì)，含量約介于3～30μg/mL[2]，分子量約為30 kDa。脂聯(lián)素有兩個(gè)受體：脂聯(lián)素受體1（AdipoR1）、脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）。AdipoR1在腎臟及足細(xì)胞中有表達(dá)。脂聯(lián)素具有減輕體質(zhì)量[3]，調(diào)節(jié)糖代謝、脂代謝及抗糖尿病及抗動(dòng)脈粥樣硬化[4-5]、抗炎[6]等生物效應(yīng)。脂聯(lián)素只有和其受體結(jié)合后才能發(fā)揮上述生物作用[7]。本研究證實(shí)肥胖情況下血清脂聯(lián)素低表達(dá)，另有研究證實(shí)脂聯(lián)素低表達(dá)或阻斷脂聯(lián)素受體時(shí)會(huì)導(dǎo)致AMPK活性下降，致使肝臟和骨骼肌脂肪酸氧化作用減弱，甘油三酯生成增多，肝臟內(nèi)糖異生增強(qiáng)，細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取減少等，出現(xiàn)胰島素敏感性下降、胰島素抵抗等，同時(shí)導(dǎo)致炎癥及氧化應(yīng)激作用增加[8]。脂聯(lián)素對(duì)腎臟的作用主要表現(xiàn)在對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用上。研究證實(shí)脂聯(lián)素敲除小鼠模型會(huì)出現(xiàn)蛋白尿及足細(xì)胞足突融合、足細(xì)胞濾過(guò)系膜相關(guān)蛋白（zona occludens-1）表達(dá)減少。POD-ATTAC小鼠，當(dāng)脂聯(lián)素水平下降后會(huì)出現(xiàn)蛋白尿及腎功能異常，相反若該小鼠脂聯(lián)素高表達(dá)，可促使腎臟原有損傷修復(fù)及間質(zhì)纖維化形成減少，上述論述表明脂聯(lián)素在足細(xì)胞出現(xiàn)損傷后也對(duì)足細(xì)胞有保護(hù)作用[9]。足細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)提示，脂聯(lián)素可誘導(dǎo)ZO-1向細(xì)胞膜移位，減弱足細(xì)胞對(duì)白蛋白的滲透作用及改善足細(xì)胞功能，脂聯(lián)素水平下降導(dǎo)致足細(xì)胞對(duì)白蛋白滲透性增強(qiáng)，出現(xiàn)蛋白尿[10]。炎癥及氧化應(yīng)激是肥胖相關(guān)腎病發(fā)生的重要機(jī)制，脂聯(lián)素可以激活A(yù)MPK及抑制NF-kB信號(hào)以減少炎癥及氧化應(yīng)激作用。脂聯(lián)素低表達(dá)導(dǎo)致上述作用減弱，活性氧及炎性因子如IFN-γ、NOX4、TLR4和TNF-α的表達(dá)增多[11]，損傷足細(xì)胞導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生。脂聯(lián)素缺乏時(shí)可通過(guò)一系列作用損傷足細(xì)胞，足細(xì)胞作為腎小球?yàn)V過(guò)屏障，損傷后濾過(guò)屏障受損導(dǎo)致出現(xiàn)蛋白尿。本研究證實(shí)脂聯(lián)素與BMI為負(fù)相關(guān)，肥胖導(dǎo)致脂聯(lián)素水平下降，脂聯(lián)素缺乏時(shí)腎臟濾過(guò)屏障-足細(xì)胞出現(xiàn)損傷，最終導(dǎo)致出現(xiàn)蛋白尿。

3.2瘦素瘦素由OB基因編碼，主要由白色脂肪產(chǎn)生，是由167個(gè)氨基酸組成的分泌性蛋白質(zhì)，其主要生物效應(yīng)為抑制食欲、促進(jìn)脂肪代謝及增加能量代謝。瘦素需要與其受體結(jié)合后才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其受體主要分布于下丘腦，在肝臟、肺臟、腎臟、心臟、脂肪組織等中也有分布。肥胖時(shí)存在瘦素抵抗，且和脂肪細(xì)胞大小及BMI相關(guān)，肥胖時(shí)存在的瘦素抵抗能夠損傷多器官，包括腎臟[11]。肥胖時(shí)會(huì)出現(xiàn)高瘦素血癥，其原因可能與肥胖狀態(tài)下胰島素抵抗有一定關(guān)系。人類(lèi)中高瘦素血癥與CKD相關(guān)[13]，有研究已證實(shí)瘦素可以導(dǎo)致大鼠的腎小球硬化[14]。瘦素可以通過(guò)直接和間接兩種方式損害腎臟[15]。瘦素對(duì)腎臟直接損傷作用是通過(guò)與腎臟瘦素受體結(jié)合刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞增殖及膠原蛋白（I型和IV型）合成增多，同時(shí)誘導(dǎo)TGF-β1的表達(dá)及分泌。瘦素間接對(duì)腎臟的損傷主要通過(guò)激活交感神經(jīng)[16]，特別對(duì)腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)激活作用更為突出。傅靜奕等[17]研究證實(shí)瘦素可以使腎小球內(nèi)血管緊張素Ⅱ受體水平提高，證實(shí)瘦素可以激活RAAS系統(tǒng)，RAAS系統(tǒng)激活致使腎小球出現(xiàn)高濾過(guò)壓。瘦素可致內(nèi)皮細(xì)胞活性氧簇產(chǎn)生增多，過(guò)多的活性氧簇超出細(xì)胞內(nèi)抗氧化能力，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷。本研究發(fā)現(xiàn)瘦素與GFR負(fù)相關(guān)（r=-0.227，P=0.043）,與尿蛋白無(wú)明顯相關(guān)性（r=-0.094，P=0.407），提示瘦素可損傷腎臟導(dǎo)致GFR下降，但并不一定破壞腎臟濾過(guò)屏障導(dǎo)致蛋白尿。已有研究顯示高瘦素血癥導(dǎo)致GFR下降，且腎臟為瘦素主要的排泄器官，GFR下降導(dǎo)致瘦素排泄減少，兩者相互影響[18]。本研究中，肥胖組GFR較對(duì)照組無(wú)明顯下降且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮因本研究對(duì)象多為ORG早期，ORG早期腎臟血流動(dòng)力學(xué)為血漿流量增加、腎小球呈高濾過(guò)狀態(tài)。

本研究證實(shí)肥胖狀態(tài)下脂聯(lián)素與瘦素分泌異常，脂聯(lián)素、瘦素與BMI、尿白蛋白、GFR等有相關(guān)性。本研究顯示脂聯(lián)素與尿白蛋白負(fù)相關(guān)，而蛋白尿是OGR主要臨床表現(xiàn)，故根據(jù)脂聯(lián)素變化水平可用于預(yù)測(cè)ORG的發(fā)生，脂聯(lián)素亦可用于ORG患者以減少蛋白尿、延緩ORG進(jìn)展。本研究顯示瘦素與GFR負(fù)相關(guān)，與尿白蛋白無(wú)明顯相關(guān)性，提示高瘦素血癥的肥胖患者可無(wú)尿蛋白，但已出現(xiàn)腎臟損傷，需要積極給予防治，且瘦素可以用來(lái)評(píng)估ORG患者的預(yù)后。肥胖可導(dǎo)致脂聯(lián)素水平下降及瘦素水平升高，脂聯(lián)素下降導(dǎo)致尿白蛋白排泄增加，高瘦素血癥導(dǎo)致GFR水平下降，即瘦素/脂聯(lián)素值越大對(duì)腎臟損傷作用越強(qiáng)、腎臟病變?cè)矫黠@。但本研究中瘦素/脂聯(lián)素與尿白蛋白、GFR無(wú)相關(guān)性，考慮可能原因是本研究為肥胖患者橫斷面研究，且肥胖組人群大多數(shù)為ORG疾病初期，可能在對(duì)于長(zhǎng)期肥胖導(dǎo)致腎臟損傷方面有所欠缺，故今后應(yīng)開(kāi)展臨床隊(duì)列研究，以探討瘦素/脂聯(lián)素比值對(duì)ORG患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

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（2015-07-21收稿）

作者簡(jiǎn)介趙菊蘭（1988-），女，碩士在讀，研究方向：肥胖相關(guān)性疾病；通信作者：夏天，E- mail:Xiatian 01@medmail.com.cn。

文章編號(hào)1006－8147（2016）01-0034-03

中圖分類(lèi)號(hào)R589.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A