袁麗娜，韓　瑩，晉云鵬，刁俊榮，張?jiān)粕剑ǎ旖蜥t(yī)科大學(xué)研究生院，天津　300070；.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，天津　30000）

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ABO血型與卵巢儲(chǔ)備關(guān)系的初步研究

袁麗娜1，韓瑩1，晉云鵬1，刁俊榮1，張?jiān)粕?
（1．天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，天津300100）

摘要目的：探討ABO血型與卵巢儲(chǔ)備的關(guān)系。方法：選擇接受體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療且年齡≤37歲的患者1000例。采用多元logistic回歸分析方法分析患者ABO血型與卵巢儲(chǔ)備的關(guān)系。結(jié)果：最終進(jìn)入多元logistic回歸模型參數(shù)包括卵巢手術(shù)史（OR=2.480），O型血（OR=0.562），B型血（OR=1.776）。結(jié)論：卵巢手術(shù)史、B型血是卵巢儲(chǔ)備功能下降（DOR）的危險(xiǎn)因素（OR>1，P<0.05），O型血為DOR保護(hù)因素（OR<1，P<0.05），A型血和AB型血與卵巢儲(chǔ)備無關(guān)（P>0.05）。

關(guān)鍵詞卵巢儲(chǔ)備功能；體外受精-胚胎移植；ABO血型；多元logistic回歸分析

Preliminary research on the relationship between ABO blood type and ovarian reserve

YUAN Li-na1，HAN Ying1，JIN Yun-peng1，DIAO Jun-rong1，ZHANG Yun-shan2
（1.Graduate School,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China;2.Reproductive Medicine Center,Tianjin Central Hospital of Obstetrics and Gynecology,Tianjin 300100,China）

Abstract Objective:To analyze the relationship between ABO blood type and ovarian reserve.Methods:One thousand infertile women with the age≤37 were received in vitro fertilization and embryo transfer treatment.Multivariate logistic regression analysis was used to evaluate the relationship between ABO blood type and ovarian reserve.Results:Variables in the equation of logistic regression were ovarian surgical history（OR=2.480）,blood type O（OR=0.562）,blood type B（OR=1.776）.Conclusion:Ovarian surgical history and blood type B are the risk factors for diminished ovarian reserve（OR>1,P<0.05）,blood type O is the protective factor（OR<1，P<0.05）,blood type A and blood type AB have no correlation with ovarian reserve（P＞0．05）.

Key words diminished ovarian reserve;in vitro fertilization and embryo transfer;ABO blood type;multivariate logistic regression analysis

卵巢儲(chǔ)備是用于描述卵巢潛在功能的術(shù)語，它反映了卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量。卵巢儲(chǔ)備與生育力息息相關(guān)。在生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，醫(yī)生關(guān)注卵巢儲(chǔ)備有以下原因：（1）識(shí)別卵巢高反應(yīng)的病人以提高卵巢刺激安全性。（2）調(diào)整用藥劑量以優(yōu)化卵巢刺激效果。（3）作為預(yù)測體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）治療結(jié)局的工具。因此，卵巢儲(chǔ)備是IVF成功的重要參數(shù)。通常，女性年齡是評(píng)估卵巢儲(chǔ)備的一個(gè)主要預(yù)測指標(biāo)。隨著女性年齡增加，卵巢儲(chǔ)備自然降低。社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)變化導(dǎo)致越來越多女性延遲分娩，因而不孕率上升。在全部IVF治療原因中，卵巢儲(chǔ)備下降（diminished ovarian reserve,DOR）幾乎占12%[1]。但是，正常卵巢衰竭導(dǎo)致自然絕經(jīng)有一個(gè)很大的年齡波動(dòng)范圍，年齡相近婦女對(duì)卵巢刺激的反應(yīng)也可以明顯不同。目前，大家已普遍認(rèn)識(shí)到年齡相關(guān)DOR并不適用于所有女性。此外，一些因素例如吸煙、化療、腹部放療、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢手術(shù)均與DOR有關(guān)[2]。然而，年齡仍然具有最高預(yù)測價(jià)值。在過去20年間，許多方法已被用于評(píng)估卵巢儲(chǔ)備，例如抗苗勒氏管激素（AMH）、竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）、卵泡刺激素（FSH）、抑制素B、卵巢體積、克羅米芬激發(fā)試驗(yàn)。但是，這些方法的診斷準(zhǔn)確性通常是有限的。因此，評(píng)估卵巢儲(chǔ)備仍然是困難的，需要探求更多的指標(biāo)聯(lián)合評(píng)估。臨床上測定早卵泡期血清FSH水平似乎是最常用的。通常認(rèn)為此值＞10 IU/L預(yù)示著DOR[3]。先前一些研究表明ABO血型抗原可能與一些有部分遺傳基礎(chǔ)的疾病相關(guān)[4]。而且，有研究稱[5]，與O型血相比，A型血與增加的卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率相關(guān)。它的病理生理基礎(chǔ)可能是由于A型血中血管性血友病因子（vWF）和因子Ⅷ血漿濃度較高。ABO血型影響血漿vWF濃度，在其變化中遺傳因素可能占2/3。2011年Nejat等[6]的研究表明O型血可能與增加的DOR發(fā)生率相關(guān)，相反，A血型抗原可能對(duì)卵巢儲(chǔ)備有保護(hù)作用，并證明這種關(guān)系不受年齡影響。但隨后的一些研究并沒有發(fā)現(xiàn)ABO血型與卵巢儲(chǔ)備相關(guān)。為何這些生殖中心得出的結(jié)論不同？筆者調(diào)查了本中心就診女性中ABO血型與卵巢儲(chǔ)備的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1病人2014年3月-11月于天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受IVF-ET治療且年齡≤37歲的患者1 000例。采集她們的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、ABO血型、不孕年限、不孕類型、子宮內(nèi)異位癥史、卵巢手術(shù)史信息。采用月經(jīng)第3天血清FSH水平＞10 IU/L作為DOR的標(biāo)準(zhǔn)。FSH值通過酶聯(lián)熒光法測得。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理，根據(jù)月經(jīng)第3天血清FSH水平分為兩組。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（P＜0.05），再進(jìn)行多元logistic回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。OR>1為高危因素，OR<1為保護(hù)因素。

2　結(jié)果

2.1病人特征比較見表1。兩組年齡、子宮內(nèi)膜異位癥病史、卵巢手術(shù)史、O型血、B型血差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1　FSH分組下病人特征Tab 1 Patient characteristics in different FSH groups

2.2 Logistic回歸分析結(jié)果結(jié)果顯示，卵巢手術(shù)史（OR為2.480）、B型血（OR為1.776）是DOR的危險(xiǎn)因素（OR>1，P<0.05]，O型血（OR為0.562）為DOR保護(hù)因素（OR<1，P<0.05）。

3　討論

中國人的血型分布為：30.49%O型；27.51%A型；32.33%B型；9.67%AB型。該研究中，血型分布與其類似。研究表明，B型血與增加的DOR風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，O型血婦女發(fā)生DOR的可能性較小，而A型血和AB型血與卵巢儲(chǔ)備無關(guān)。為了最小化年齡對(duì)研究結(jié)果的影響，我們將年齡≤37歲作為入選標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)榕陨υ?7歲后加速下降[7]。這可能是多元logistic回歸分析結(jié)果未顯示年齡與DOR相關(guān)的部分原因。此外，也與樣本量較小有關(guān)。

從歷史觀點(diǎn)上說，研究者并沒有發(fā)現(xiàn)ABO血型與生育力之間的關(guān)系，盡管ABO血型不相容夫婦生殖成功率降低有所報(bào)道[8]。2008年，Binder等[5]觀察到與O型血不孕婦女相比，A型血不孕婦女在卵巢刺激過程中更易發(fā)生OHSS。但是，Bellver等[9]的研究并沒有發(fā)現(xiàn)血型與OHSS間的類似關(guān)系，他們的研究改進(jìn)了Binder等[5]的研究缺陷，即缺乏關(guān)于試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床和人口學(xué)特征的描述。2011年，Nejat等[6]稱O型血不孕婦女發(fā)生DOR的可能性是A型血或AB型血不孕婦女的兩倍，B型血與卵巢儲(chǔ)備無關(guān)。他們推斷“O型血可能與DOR有關(guān)，而A血型抗原可能對(duì)卵巢儲(chǔ)備有保護(hù)作用”，這與Binder等[5]的研究結(jié)論部分一致。但是，在他們的研究中，血清取樣的時(shí)間不是確定的，他們企圖通過限制E2＜80 pg/mL來減小這一影響，但這可能不是完全適當(dāng)?shù)?。另外，Nejat等[6]分析了來自2個(gè)中心的資料，認(rèn)為這樣可以最小化種族的潛在影響，但這也可能使混雜因素增多。他們并沒有分析潛在的生活方式和臨床混雜因素是否會(huì)影響ABO血型與卵巢儲(chǔ)備的關(guān)系。2013年，Timberlake等[10]改進(jìn)這一不足，控制了吸煙史、BMI、內(nèi)異癥史、卵巢手術(shù)史、妊娠史、年齡這些混雜變量，其多元分析表明IVF婦女ABO血型與卵巢儲(chǔ)備無關(guān)。2014年，Sengül等[11]發(fā)表了與Timberlake[10]一致的結(jié)論。以上研究均是以早卵泡期FSH水平＞10 IU/L來定義DOR。2012年，Mouzon等[12]使用AMH評(píng)估卵巢儲(chǔ)備，沒有發(fā)現(xiàn)ABO血型與卵巢儲(chǔ)備間的任何關(guān)系。2014年，Spitzer等[13]使用成熟卵母細(xì)胞比例、受精率和妊娠率作為分析參數(shù)評(píng)估卵巢儲(chǔ)備，沒有發(fā)現(xiàn)ABO血型抗原與IVF結(jié)局相關(guān)。綜上，國外學(xué)者對(duì)這一課題的觀點(diǎn)存在爭議，只有Nejat等[6]認(rèn)為ABO血型與卵巢儲(chǔ)備相關(guān)。

應(yīng)當(dāng)注意，生殖激素水平的變化可能與不同的種族有關(guān)[14]。種族中血型及其分布差異可能導(dǎo)致了我們的研究結(jié)果不同于以上結(jié)論。

2014年Lin等[15]收集了2006年-2012年在北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心接受IVF-ET治療的35 479名婦女的相關(guān)資料，以探索ABO血型與卵巢儲(chǔ)備間的關(guān)系，并得出“在中國女性中，B血型抗原與DOR的發(fā)生相關(guān)，O型血婦女發(fā)生DOR的可能性較小，而A型血與卵巢儲(chǔ)備無關(guān)”這一結(jié)論。這是一個(gè)足夠大的樣本。我們的結(jié)論與其基本一致。

ABO基因位點(diǎn)有3個(gè)主要的等位基因形式：A、B和O。H抗原是ABO血型抗原必需的前體。A和B等位基因編碼糖基轉(zhuǎn)移酶，該酶催化糖類轉(zhuǎn)移到H抗原，分別形成A和B抗原。O等位基因在靠近蛋白質(zhì)N端有一個(gè)堿基缺失（258-鳥嘌呤），導(dǎo)致閱讀框發(fā)生改變，翻譯出一個(gè)完全不同的蛋白質(zhì)。該產(chǎn)物是一個(gè)酶失活蛋白，不能改變O型血人群中紅細(xì)胞上的H抗原。FSH受體和LH受體都是高度糖基化的蛋白，它們與卵泡的發(fā)育和成熟關(guān)系密切。Dharmesh等[16]發(fā)現(xiàn)糖基轉(zhuǎn)移酶可以維持LH寡糖的終末糖基化，影響循環(huán)中LH的半衰期。血型抗原存在于多種不同類型細(xì)胞表面，包括上皮細(xì)胞。一項(xiàng)最近的研究表明B血型抗原與卵巢癌發(fā)生相關(guān)[17]。這可能是由于B等位基因編碼的糖基轉(zhuǎn)移酶改變了FSH和LH正常的生物活性并導(dǎo)致DOR。

ABO血型與卵巢儲(chǔ)備相關(guān)的另一個(gè)可能原因是基因遺傳。遺傳研究發(fā)現(xiàn)許多基因可影響女性生育力，其中一些與DOR相關(guān)。例如，NR5A1[18]和TGFBR1[19]，前者在染色體上位于9q33，后者位于9q22，而ABO基因位于9q34，因此，它們與ABO基因位點(diǎn)相距很近，致使它們與ABO基因發(fā)生重組的可能性很大，使其可隨ABO基因遺傳。

該研究尚存在一些不足：（1）通過測定激素水平間接評(píng)估卵巢儲(chǔ)備有一些缺點(diǎn)。FSH由垂體前葉分泌并調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育。通常于月經(jīng)第3天測定血FSH值，因?yàn)轭A(yù)計(jì)此時(shí)雌激素處于低水平。雌激素通過負(fù)反饋機(jī)制抑制FSH產(chǎn)生，在育齡女性中，F(xiàn)SH值通常＜10 IU/L。但是，早卵泡期（月經(jīng)第3天）血FSH水平存在明顯的周期波動(dòng)，且不同的測定方法會(huì)使其波動(dòng)很大。與FSH相比，AMH是卵巢儲(chǔ)備的一個(gè)更好的標(biāo)志物。在月經(jīng)周期中，AMH水平更穩(wěn)定，但在一些群體如PCOS婦女中，AMH可能升高。較多的證據(jù)表明AMH與AFC是卵巢儲(chǔ)備敏感的預(yù)測指標(biāo)。因此，AMH聯(lián)合AFC評(píng)估卵巢儲(chǔ)備似乎是一種更可靠的方法。遺憾的是，在我們的生殖中心不測定AMH值。（2）ABO血型與卵巢儲(chǔ)備關(guān)系的深刻機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

另外需要指出的是，中國女性人群中吸煙人口占有的比例極小，因此，本研究除吸煙史外，對(duì)BMI、內(nèi)異癥史、卵巢手術(shù)史、妊娠史、年齡這些混雜變量均進(jìn)行了控制。我們的研究為卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)估提供了又一指標(biāo)，其可以與AMH、AFC、FSH、抑制素B、卵巢體積等指標(biāo)聯(lián)合起來，綜合評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能，使得結(jié)果更加準(zhǔn)確，具有較強(qiáng)的實(shí)用性。

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（2015－06－06收稿）

作者簡介袁麗娜（1989-），女，醫(yī)師，碩士在讀，研究方向：生殖醫(yī)學(xué)；通信作者：張?jiān)粕?，E- mail:tjzys@hotmail.com。

文章編號(hào)1006－8147（2016）01-0028-03

中圖分類號(hào)R711.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A