毛開云 王恒哲 楊 露（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

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抗骨質疏松藥物開發(fā)的發(fā)展態(tài)勢分析

毛開云 王恒哲 楊 露
（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

毛開云，碩士，館員。主要從事生物醫(yī)藥、生物農業(yè)、生物制造、生物服務等生物產業(yè)各子領域的產業(yè)與技術情報研究。

E-mail:kymao@sibs.ac.cn

隨著我國人口老齡化的加劇，骨質疏松的發(fā)病率逐年增加，髖部及椎體骨折的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長趨勢，給患者及社會帶來極大的痛苦及經(jīng)濟負擔。截至2015年12月5日，全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機構至少已經(jīng)針對近175個靶標的567種抗骨質疏松治療用藥進行研發(fā)，文章就其中抗骨質疏松藥物的主要靶標、開發(fā)企業(yè)及市場前景等進行了分析。

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量低下，骨的微細結構發(fā)生損害，導致骨脆性增加，骨折危險性增大為特征的全身性骨病。隨著人口老齡化的加劇以及人們生活質量的提高，骨質疏松目前已經(jīng)成為常見的老年性疾病，在全世界的老年人中發(fā)病率已超過25%，尤以亞洲和拉丁美洲發(fā)病率最高。如今，中國已進入骨質疏松高發(fā)期，年輕患者也在逐年遞增，骨質疏松患者日趨年輕化，骨質疏松的研究吸引了醫(yī)藥界關注的目光。下面從技術手段、競爭態(tài)勢以及市場前景3個角度，對骨質疏松治療用藥的發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢進行系統(tǒng)性的分析。

1 骨質疏松治療用藥的主要靶標

骨質疏松的發(fā)病機制主要是成骨細胞（OB）和破骨細胞（OC）活性以及耦聯(lián)機制的破壞與失衡。這兩種細胞的分化異常在骨質疏松的發(fā)病機理中扮演重要角色，患者成骨細胞分化減少而破骨細胞分化增加，促進兩群細胞平衡是研究藥物 的主要方法。迄今為止，全球已對至少175個靶標進行了抗骨質疏松藥物的開發(fā)（表1和表2僅列出部分研究較多的靶標）。目前治療骨質疏松的藥物主要有：①抑制骨吸收的藥物，包括雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽等；②增加骨形成的藥物，包括甲狀旁腺激素、氟化物、硼劑。其他輔助藥物包括鈣劑、活性維生素D等。鈣是骨組織礦化的主要元素，充足的鈣是防治骨質疏松的關鍵。

飲食中，長期的鈣攝入不足會導致骨量減少，然而過多地攝入鈣，會影響磷的吸收，也會導致成骨不良，因此營養(yǎng)治療是治療骨質疏松癥的基礎，也是重要的手段。維生素D在鈣磷的吸收中有決定性的作用，其能夠增強鈣質在腸道中的吸收，促進骨的正常形成和鈣化。老年女性的絕經(jīng)后骨質疏松主要是因為卵巢功能減退，雌激素的釋放減少，抑制骨吸收的能力減弱，因此雌激素受體也是常見的抗骨質疏松藥物的靶標，臨床上可以適當補充外源性雌激素來治療骨質疏松。應用于臨床最常見的抗骨質疏松藥物主要是骨吸收抑制劑，通過減少破骨細胞的數(shù)量或降低破骨細胞的活性，減慢骨吸收的進程，從而減少骨的繼續(xù)丟失，產生抗骨質疏松的作用。促骨生成劑則通過增加成骨細胞的數(shù)量及活性，促進骨質形成，從而增加骨量或骨的強度，從而產生抗骨質疏松的作用（表1）。

表1　部分抗骨質疏松小分子藥物的靶標

與小分子藥物相比，目前用于骨質疏松治療的生物技術藥物開發(fā)的靶標相對較少，表2所列舉的是其中研究相對較多的靶標及其對應藥物的最高研發(fā)階段。目前，促骨生成劑、骨吸收抑制劑、鈣調節(jié)劑等仍是抗骨質疏松生物技術藥物開發(fā)的重點。值得一提的是，近年來在骨質疏松藥物開發(fā)中Wnt信號通路在調控成骨細胞分化和骨量調節(jié)中的作用逐漸被認識。Wnt蛋白與fzl受體、低密度脂蛋白受體相關蛋白5（LRP-5）結合后，在一些輔助因子的協(xié)同作用下，抑制糖原蛋白酶激酶3（GSK3）活性，從而穩(wěn)定細胞內β-連環(huán)蛋白（β-catenin）水平，共同轉錄Wnt信號，活化成骨細胞的分化基因。β-連環(huán)蛋白的積聚亦可促進轉錄而增加成骨細胞數(shù)量和活性，促使骨形成。

表1　部分抗骨質疏松小分子藥物的靶標?。ɡm(xù)表）

表2　部分抗骨質疏松生物技術藥物的靶標

2 骨質疏松治療用藥的開發(fā)企業(yè)

截至2015年12月5日，全球共有62個骨質疏松治療用藥物在多個國家和地區(qū)上市。從已上市藥物的技術類型來看，大多數(shù)藥物屬于小分子藥物，生物技術藥物則相對較為罕見。表3列出了部分已上市的骨質疏松治療用藥物，從開發(fā)企業(yè)來看，上市藥物多由歐美及日本等藥企開發(fā)，涉及較多的靶標，包括雌激素受體、甲狀旁腺激素受體、維生素D等。目前，不少原研企業(yè)的很多產品已經(jīng)轉讓給其他企業(yè)進行開發(fā)，且有不少企業(yè)針對某一藥物正同時進行開發(fā)。

在國內，骨質疏松治療藥物開發(fā)方面仍處于起步階段，截至目前，僅有南京恒生制藥有限公司開發(fā)的伊班膦酸鈉（sodium ibandronate）上市，其他企業(yè)及高校研發(fā)的抗骨質疏松藥物多處于藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床研究階段（表4）。

表2　部分抗骨質疏松生物技術藥物的靶標?。ɡm(xù)表）

表3　全球部分已上市的骨質疏松治療用藥及其對應企業(yè)

3 骨質疏松治療用藥的市場前景

全世界約有1/3的女性和1/5的男性患有骨質疏松性骨折，平均每3秒就會發(fā)生一次骨質疏松性骨折。骨質疏松通常被稱為“沉默的殺手”。我國已經(jīng)成為全球骨質疏松癥患者最多的國家，其嚴重性僅次于心血管疾病。全國性大規(guī)模流行病學調查也顯示，國內骨質疏松癥總患病率為12.4%，老年人患病比例超過50%，其中骨折發(fā)生率接近33%。有專家預計，到2020年，我國骨質疏松和低骨量患者人數(shù)將增加至2.8億。未來抗骨質疏松藥物發(fā)展前景看好。

從已上市的骨質疏松治療用藥物的市場前景來看，狄迪諾塞麥（denosumab）、特立帕肽（teriparatide）、利塞膦酸鈉（risedronate sodium）、

雌二醇+乙酸炔諾酮（estradiol + norethisterone acetate）等屬于骨質疏松治療中銷售額較為可觀的幾類藥物。特別是安進公司的抗骨質疏松藥物狄迪諾塞麥，用于治療絕經(jīng)后婦女骨質疏松癥，在歐盟還被批準用于雄激素去勢治療的前列腺癌患者骨質疏松。該藥物自2010年上市以來，銷售額逐年增長，預計到2021年該藥物的全球銷售額將突破47億美元（圖1）。

表3　全球部分已上市的骨質疏松治療用藥及其對應企業(yè)　（續(xù)表）

表4　中國企業(yè)骨質疏松治療用藥的開發(fā)態(tài)勢

表4　中國企業(yè)骨質疏松治療用藥的開發(fā)態(tài)勢?。ɡm(xù)表）

圖1　部分骨質疏松治療用藥的全球銷售額及市場預測

作者簡介

doi:10.3969/j.issn.1674-0319.2016.01.008