馬曉麗，張 超，盧曉峰，王仕高

(金沂蒙集團(tuán)有限公司，山東 臨沂 276700)

非均相催化氰化合成左旋苯甘氨酸節(jié)能技術(shù)研究

馬曉麗，張 超，盧曉峰*，王仕高

(金沂蒙集團(tuán)有限公司，山東 臨沂 276700)

左旋苯甘氨酸主要用于合成阿莫西林、頭孢氯苯、頭孢拉定等藥物，具有廣譜抗菌作用，是醫(yī)藥中間體和頭孢類抗生素的重要原料。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是國民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，是關(guān)系國計(jì)民生、社會(huì)穩(wěn)定和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，同時(shí)也是高技術(shù)、高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、高效益的產(chǎn)業(yè)。加強(qiáng)左旋苯甘氨酸節(jié)能技術(shù)研究，對(duì)于醫(yī)藥行業(yè)實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展具有重要意義。

非均相催化氧化；左旋苯甘氨酸；工藝；節(jié)能

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是國民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，是關(guān)系國計(jì)民生、社會(huì)穩(wěn)定和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，同時(shí)也是高技術(shù)、高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、高效益的產(chǎn)業(yè)。左旋苯甘氨酸主要用于合成阿莫西林、頭孢氯苯、頭孢拉定等藥物，具有廣譜抗菌作用。作為重要的醫(yī)藥中間體和頭孢類抗生素的重要原料，左旋苯甘氨酸及其下游衍生物鄧氏鹽產(chǎn)業(yè)鏈條是高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，是國家重點(diǎn)培育發(fā)展的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，“十三五”時(shí)期，左旋苯甘氨酸及其下游衍生物等醫(yī)藥中間體產(chǎn)業(yè)將伴隨醫(yī)藥行業(yè)同步實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展的戰(zhàn)略機(jī)遇期，市場前景廣闊。

1 左旋苯甘氨酸現(xiàn)有生產(chǎn)概況和市場分析

左旋苯甘氨酸及其衍生物在我國起步較晚，但發(fā)展較快。國內(nèi)最早的左旋苯甘氨酸生產(chǎn)裝置是上海實(shí)業(yè)于上世紀(jì)70年代建立的，目前已停產(chǎn)。至2014年，國內(nèi)陸續(xù)建設(shè)了近10套規(guī)模不一的生產(chǎn)裝置，其中江西景德鎮(zhèn)、浙江普洛、江西飛翔等先后停產(chǎn)。目前，國內(nèi)苯甘氨酸企業(yè)正常生產(chǎn)的企業(yè)有金沂蒙集團(tuán)有限公司、浙江帝瑞云濤、河北華旭、河北中礫四家企業(yè)，另外幾家處于半停產(chǎn)狀態(tài)，總裝置生產(chǎn)能力約為20000t/a，實(shí)際產(chǎn)能約12000 t/a。國外知名生產(chǎn)商荷蘭帝斯曼已將產(chǎn)品生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至亞洲及南美。預(yù)計(jì)今后幾年內(nèi)全球年需求量超過28000-30000t，市場缺口約7000～10000 t/a。國內(nèi)目前開工裝置產(chǎn)能除滿足國內(nèi)下游抗生素生產(chǎn)企業(yè)需求外，開拓國外市場潛力較大。

目前世界上DL-苯甘氨酸有4種生產(chǎn)工藝：以甲醇為溶劑的均相合成法[1]、酒石酸轉(zhuǎn)化法[2]、手性催化技術(shù)[3]、非均相催化氰化合成法。以甲醇為溶劑的均相合成法是最早采用的生產(chǎn)工藝，因其溶劑耗量大、成本高、污染重，已被替代；酒石酸轉(zhuǎn)化法[2]雖然原料來源廣，但產(chǎn)品收率低，尚無成本優(yōu)勢；手性催化技術(shù)目前尚處于研發(fā)階段，未形成工業(yè)化規(guī)模；非均相催化氰化合成工藝是目前國內(nèi)外大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)普遍采用的主流工藝路線(如荷蘭DSM)。但該工藝仍存在轉(zhuǎn)化收率低、生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品品質(zhì)差、污染治理難以徹底等四大核心共性技術(shù)難題，亟需對(duì)現(xiàn)有工藝進(jìn)行提升[4]。

非均相催化氰化合成工藝路線如下：以氯化鈉、銨鹽、苯甲醛、氯仿為原料，在催化劑作用下氰化合成苯海因，經(jīng)水解、脫色、中后析出混旋苯甘氨酸，化學(xué)拆分后脫色、中和析出左旋苯甘氨酸，再離心分離、干燥制得成品。

2 節(jié)能工藝分析

2.1 研究開發(fā)催化阻縮雙功能XZG-6型催化合成生產(chǎn)工藝

近年來，通過對(duì)催化劑配方、合成工藝進(jìn)行反復(fù)實(shí)驗(yàn)與不斷改進(jìn)，研究開發(fā)XZG-5型液-液催化劑[4]，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)轉(zhuǎn)化效率大幅提升，達(dá)到95%以上[4]。但是該工藝仍然存在不同程度的以生成苯甲醛縮合物大分子雜質(zhì)為主的副反應(yīng)，直接影響反應(yīng)的單程收率，且雜質(zhì)在后面工序中的殘留影響產(chǎn)品雜質(zhì)總量及單個(gè)雜質(zhì)的含量。

以XZG-5型液-液催化劑為基礎(chǔ)，通過實(shí)驗(yàn)室大量的工藝小試，在一定范圍內(nèi)改變催化劑配比、反應(yīng)條件等發(fā)現(xiàn)，XZG-6型液-液催化劑對(duì)苯甲醛縮合物大分子雜質(zhì)的生成量有明顯變化，同時(shí)催化效率保持在94%～96 %之間浮動(dòng)，符合生產(chǎn)要求。通過XZG-6型液-液催化劑的投入使用，該催化劑可有效阻止縮合反應(yīng)的進(jìn)行，有效地抑制了苯甲醛縮合物(含量降低了92.3%)的生成，生產(chǎn)裝置單程收率提高了4%以上，生產(chǎn)效果最佳。

2.2 研究開發(fā)快速消旋拆分與中和母液多效濃縮技術(shù)

傳統(tǒng)技術(shù)主要采用拆分劑D-(+)樟腦磺酸對(duì)DL-苯甘氨酸進(jìn)行拆分，存在生產(chǎn)周期長，復(fù)鹽單程收率較低，蒸汽消耗高等問題，影響裝置的生產(chǎn)效率。

通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，反應(yīng)環(huán)境的酸堿性對(duì)拆分周期的降低有顯著效果，快速消旋拆分技術(shù)較好的控制了反應(yīng)環(huán)境，降低了拆分生產(chǎn)周期，蒸汽消耗降低了4.5t/t。同時(shí)研究開發(fā)多效濃縮節(jié)能技術(shù)應(yīng)用到中和母液濃縮單元，采用PLC自動(dòng)控制技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了平流加料凝液排放的自動(dòng)控制和連續(xù)運(yùn)行，單批濃縮周期縮短了4.5h，蒸汽消耗降低了3.7t/t。裝置產(chǎn)能和設(shè)備利用率大幅提升，實(shí)現(xiàn)了裝置效益最大化。

2.3 研究開發(fā)再生式高效吸附除雜過濾裝備

傳統(tǒng)工藝中采用單一活性炭脫色除雜，存在對(duì)復(fù)鹽中極性分子雜質(zhì)去除效果不佳、且濾板間漏液、過濾效率低等問題，制約了產(chǎn)品品質(zhì)的提升及生產(chǎn)成本的降低。如何提高產(chǎn)品品質(zhì)成為制約產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。

通過資料查閱及大量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)合高效微濾工藝需求，研究開發(fā)再生式高效吸附除雜過濾裝備及工藝技術(shù)方案，并通過一系列試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)方案進(jìn)行詳細(xì)的論證。

過濾裝備通過在復(fù)鹽提純上的應(yīng)用，成品吸光值、單個(gè)雜質(zhì)含量及雜質(zhì)總量等質(zhì)量指標(biāo)均有明顯的改善。該裝備有效彌補(bǔ)了單一活性炭脫色除雜的局限性，具有裝備吸附成本低，再生周期短，去除效果好，過濾精度高的特點(diǎn)，產(chǎn)品品質(zhì)得到明顯改善，產(chǎn)品吸光值降 低66.7%，可以滿足部分高端用戶需求，實(shí)現(xiàn)了D-(-)苯甘氨酸行業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的大幅度提升。

3 結(jié)論

非均相催化氰化合成工藝是目前國內(nèi)外大多數(shù)苯甘氨酸生產(chǎn)企業(yè)普遍采用的主流工藝路線，在此基礎(chǔ)上，企業(yè)自主研究開發(fā)了上述節(jié)能工藝，并成功進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化開發(fā)應(yīng)用與示范推廣，解決了我國醫(yī)藥中間體生產(chǎn)領(lǐng)域共性技術(shù)難題，構(gòu)建了產(chǎn)品質(zhì)量好、效率高、能耗低和綠色環(huán)保的生產(chǎn)體系，促進(jìn)了我國該生產(chǎn)領(lǐng)域技術(shù)進(jìn)步，提高了產(chǎn)品國際競爭力。

[1] 溫家柱，劉英芬.左旋苯甘氨酸的技術(shù)進(jìn)展[J].石家莊化工，1997(1)：18-21.

[2] 張小林，陶 影，漆 劍，等.不對(duì)稱轉(zhuǎn)化法制備D-苯甘氨酸[J].沈陽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007,24(3)：148-150.

[3] 常銀霞，周玲玲，向 蘭，等.D-苯甘氨酸手性固定相的制備及對(duì)多種手性化合物的拆分[J].分析測試學(xué)報(bào)，2007,26(1)：107-109.

[4] 王懷利，張金玲，王仕高.異相催化氰化合成D-苯甘氨酸生產(chǎn)技術(shù)研究.山東化工，2010, 39(9):28-30.

(本文文獻(xiàn)格式：馬曉麗，張 超，盧曉峰，等.非均相催化氰化合成左旋苯甘氨酸節(jié)能技術(shù)研究[J].山東化工，2016，45(16)：126-127.)

Study on Energy Saving Technology of Non Homogeneous Catalytic Cyanide Synthesis of L - L- glycine

MaXiaoli,ZhangChao,LuXiaofeng*,WangShigao

(JINYIMENG GROUP Co., Ltd. , Linyi 276700,China)

Mainly used in the synthesis of amoxicillin, amoxicillin, and other drugs, with a broad spectrum of antimicrobial effect, is an important raw material for pharmaceutical intermediates and the use of. Pharmaceutical industry is an important part of the national economy, it is a strategic emerging industry related to the national economy and the people's livelihood, social stability and economic development, but also the high technology, high risk, high investment, high efficiency of the industry. Strengthening the research on the energy saving technology of the left - left - benzene - glycine is very important for the medical industry to achieve great leap forward development.

heterogeneous catalytic oxidation; L - L - glycine, technology; energy saving

2016-06-03

馬曉麗(1973—)，女，工程師，從事有機(jī)化工產(chǎn)品的研究開發(fā)工作；通訊作者：盧曉峰。

TQ246.37

A

1008-021X(2016)16-0126-02