馬宇廷 鄒映雪

綜 述

肺炎克雷伯菌的耐藥性研究及院內(nèi)感染的控制

馬宇廷 鄒映雪

近年來肺炎克雷伯菌已成為最重要的條件致病菌，其臨床分離率僅次于大腸桿菌，且耐藥性日趨嚴(yán)重，新型超廣譜β-內(nèi)酰胺類等常用抗菌藥物均表現(xiàn)出多重耐藥性，更為嚴(yán)重的是，臨床上發(fā)現(xiàn)了對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的分離株。肺炎克雷伯菌對(duì)廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的最重要的原因就是其產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)。2012年國(guó)內(nèi)肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南及美羅培南的耐藥率分別為1.9%和1.7%，而2010年的報(bào)道稱產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)亞胺培南的敏感率為96.5%～98.5%，故可考慮將碳青霉烯類作為產(chǎn)ESBLs株嚴(yán)重感染的最后保障。但相比較而言，在2008年監(jiān)測(cè)的耐藥率為0.6%～1.0%，而在2006年和2007年的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)為0.9%和0.7%。近年來，國(guó)內(nèi)肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯耐藥率的上升趨勢(shì)比較明顯，對(duì)此我們應(yīng)該引起高度重視。我們應(yīng)該采取綜合防治措施，延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，如做好接觸隔離措施，加強(qiáng)重癥加強(qiáng)治療病房(ICU)等重點(diǎn)部門的監(jiān)測(cè);健全并完善細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)體系，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并報(bào)告本單位耐藥菌的耐藥模式和傳播趨勢(shì);根據(jù)病原菌檢測(cè)及體外藥敏試驗(yàn)，合理使用碳青霉烯類抗菌藥物等。

肺炎克雷伯菌;耐藥性;控制

1 肺炎克雷伯菌的耐藥性

肺炎克雷伯菌是革蘭陰性(G-)兼性厭氧菌，有較厚的莢膜，是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的代表菌。腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的主要原因是產(chǎn)碳青霉烯酶，產(chǎn)碳青霉烯酶主要包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)和金屬酶。ESBLs是一種使細(xì)菌對(duì)多種ESBLs類抗菌藥物耐藥的酶，主要由質(zhì)粒或染色體介導(dǎo)。ESBLs可水解青霉素類、頭孢菌素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物。

近年來肺炎克雷伯菌的臨床分離率高，成為僅次于大腸桿菌的最重要條件致病菌。胡付品等［1］的研究表明，腸桿菌科細(xì)菌的臨床分離率較高，特別是大腸埃希菌和克雷伯菌屬細(xì)菌(主要是肺炎克雷伯菌)，在我國(guó)住院患者臨床分離G-菌中居第1位和第2位，且給臨床治療帶來了一定困難，而最重要的原因就是ESBLs［2］。趙春江等［3］的研究顯示，腸桿菌科細(xì)菌是醫(yī)院感染中的重要病原菌。2013年在對(duì)全國(guó)13所教學(xué)醫(yī)院院內(nèi)血流感染及院內(nèi)獲得性肺炎和院內(nèi)獲得性腹腔感染的常見病原菌檢測(cè)中，大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌分離率排在第1位和第3位。研究結(jié)果表明，G-桿菌是綜合重癥加強(qiáng)治療病房(ICU)的常見病原菌，對(duì)抗菌藥物的耐藥性高［4-5］。

肺炎克雷伯菌主要存在于人和動(dòng)物的腸道、呼吸道、泌尿道，其中呼吸道和尿道是發(fā)病率最高的部位［6-7］，肺炎克雷伯菌一般在長(zhǎng)期使用大量抗菌藥物導(dǎo)致菌群失調(diào)或機(jī)體免疫功能下降時(shí)會(huì)引起全身感染。近年來肺炎克雷伯菌已成為最重要的條件致病菌，其臨床分離率僅次于大腸桿菌，且耐藥性日趨嚴(yán)重，對(duì)包括新型ESBLs抗菌藥物在內(nèi)的常用抗菌藥物均表現(xiàn)出多重耐藥性，更為嚴(yán)重的是臨床上已發(fā)現(xiàn)對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的分離株［8］。曾有文章在2010年報(bào)道了1株產(chǎn)IMP-4型金屬β-內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥［9］。靳穎等［10］研究表明，產(chǎn)KPC的肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物敏感性的降低，且均為泛耐藥菌株。

眾所周知，碳青霉烯類抗菌藥物具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，對(duì)于治療由產(chǎn)ESBLs和頭孢菌素酶(AmpC)肺炎克雷伯菌引起的嚴(yán)重感染有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。但近年來，臨床上碳青霉烯類抗菌藥物使用日趨廣泛，目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物敏感性降低及耐藥的肺炎克雷伯菌，同時(shí)菌株的種類正在增加［11-14］，這些都會(huì)造成臨床上抗菌治療相當(dāng)困難，極有可能引發(fā)醫(yī)院內(nèi)感染的流行和暴發(fā)。有文獻(xiàn)報(bào)道，臨床上導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，就是包括肺炎克雷伯菌在內(nèi)的G-菌引起的嚴(yán)重感染［15］;還有研究表明，影響肝移植術(shù)后患者病死率的危險(xiǎn)因素包括肺炎雷克伯菌感染［16］。因此，我們應(yīng)該引起高度重視。

2 醫(yī)院內(nèi)感染的控制

在ICU等重點(diǎn)科室，包括肺炎克雷伯菌在內(nèi)的G-菌引起的嚴(yán)重血流感染的現(xiàn)象日趨嚴(yán)重。為此，臨床上應(yīng)根據(jù)ICU等重點(diǎn)科室的病原菌譜、藥敏結(jié)果的規(guī)律性，早期經(jīng)驗(yàn)性選擇合適的抗菌藥物。有文獻(xiàn)報(bào)道，合適的經(jīng)驗(yàn)性治療可能影響患者的預(yù)后、住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用［17］，甚至可以顯著降低產(chǎn)ESBLs菌株感染患者的病死率［18］。

首先我們應(yīng)該合理使用頭孢菌素、喹諾酮類藥物。有研究者連續(xù)4年監(jiān)測(cè)了大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)9種抗菌藥物的耐藥情況，結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢菌素的耐藥率＞ 40%，對(duì)頭孢唑啉、頭孢他啶和頭孢吡肟的耐藥率均超過70%，大腸埃希菌對(duì)氨芐西林的耐藥率最高達(dá)到92.1%［19］;還有研究表明，隨著頭孢類抗菌藥物尤其是第三代頭孢菌素使用的日趨廣泛，頭孢菌素類藥物已經(jīng)成為誘導(dǎo)ESBLs菌株產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素［20］。因此，我們對(duì)頭孢菌素類藥物的使用要更加謹(jǐn)慎。

其次，醫(yī)生在獲得藥敏結(jié)果前進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)，建議應(yīng)選擇同時(shí)兼顧G-菌和革蘭陽性(G+)菌的抗菌藥物［21］。丁月平等［22］建議，針對(duì)產(chǎn)ESBLs病原菌感染的患者，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑可用于治療輕中度感染，碳青霉烯類藥物為重度感染患者的首選。此外，林海波等［23］的研究表明，對(duì)有先天性心臟病等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、入院前使用過第三代頭孢菌素、呼吸道感染病史長(zhǎng)的患者，應(yīng)及早進(jìn)行病原菌檢測(cè)和體外藥敏試驗(yàn)。在此之前，一般感染首選β-內(nèi)酰胺類或酶抑制劑復(fù)合藥物，如哌拉西林/他唑巴坦;而重癥感染首選碳青霉烯類抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療;隨后應(yīng)每日評(píng)估抗感染治療效果，獲得病原微生物證據(jù)，及時(shí)優(yōu)化抗菌藥物治療方案，盡量減少藥物的不良反應(yīng)和耐藥性。

有研究表明，2012年國(guó)內(nèi)肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南及美羅培南的耐藥率分別為1.9%和1.7%［24］，而2010年的報(bào)道稱，產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)亞胺培南的敏感率為96.5%～98.5%［25］，故碳青霉烯類可考慮作為產(chǎn)ESBLs 株嚴(yán)重感染的最后保障。但是比較而言，MohnArin在2008年監(jiān)測(cè)的耐藥率為0.6%～1.0%;而在2006年和2007年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)為0.9%和0.7%。近年來，國(guó)內(nèi)肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯耐藥率上升趨勢(shì)比較明顯，對(duì)此我們應(yīng)保持高度警惕。

再次，對(duì)于住院的患兒要盡量縮短住院時(shí)間，降低耐藥菌株感染的發(fā)生率。已有文獻(xiàn)報(bào)道檢出的23株ESBLs陽性菌株都來自院內(nèi)感染［26］。有文獻(xiàn)報(bào)道，ESBLs細(xì)菌在醫(yī)院內(nèi)感染的大范圍流行主要是由于質(zhì)粒上有編碼ESBLs的耐藥基因，且該耐藥基因可隨質(zhì)粒在相同或不同菌屬細(xì)菌之間傳播［27］。

最后，要加強(qiáng)醫(yī)院重點(diǎn)科室如ICU的消毒隔離措施及臨床治療中的無菌操作技術(shù)。如嚴(yán)格掌握留置導(dǎo)尿的指征，嚴(yán)格無菌操作［22］，加強(qiáng)手衛(wèi)生和環(huán)境消毒等措施［28］，這些措施均可有效降低ICU中產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌所致血流感染的發(fā)生率?？傊?，我們應(yīng)該采取綜合防治措施，延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，例如:做好接觸隔離措施， 加強(qiáng)ICU等重點(diǎn)部門的監(jiān)測(cè);健全并完善細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)體系，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并報(bào)告本單位耐藥菌的傳播趨勢(shì)和耐藥模式;根據(jù)病原菌檢測(cè)及體外藥敏試驗(yàn)，合理使用碳青霉烯類抗菌藥物等。

眾所周知，在ICU等重點(diǎn)科室中，面對(duì)產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌所致的嚴(yán)重血流感染，早期有效的抗感染治療是很重要的手段，它可以盡早遏制病情惡化、積極改善患者預(yù)后［29］。在嚴(yán)重血流感染的治療中，非常重要且不可或缺的一線藥物就是抗菌藥物。但抗菌藥物的廣泛使用甚至濫用，會(huì)引發(fā)全球危機(jī)［30］，也是我們不得不面對(duì)的殘酷現(xiàn)實(shí)。溫妙云等［21］的研究顯示，G-菌對(duì)常見抗菌藥物的耐藥性較G+菌嚴(yán)重。因此，臨床中G-菌的感染和耐藥更應(yīng)引起我們關(guān)注，提高ICU患者療效的重要途徑之一就是積極控制G-菌耐藥性。

總之，我們要加強(qiáng)對(duì)包括肺炎克雷伯菌在內(nèi)的G-菌感染和耐藥的監(jiān)測(cè)和研究，多種措施并舉，切實(shí)延緩和減少院內(nèi)感染的發(fā)生。

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(本文編輯:李銀平)

300134 天津，天津市兒童醫(yī)院感染科

鄒映雪，Email:zyxue@sohu.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2016.04.017

2016-08-18)