張杰，潘永軍，黃捷，陳雄，張雄

(重慶市第九人民醫(yī)院，重慶400700)

肥胖與良性前列腺增生發(fā)生的關(guān)系及其機(jī)制研究進(jìn)展

張杰，潘永軍，黃捷，陳雄，張雄

(重慶市第九人民醫(yī)院，重慶400700)

近年來(lái)，肥胖和良性前列腺增生(BPH)發(fā)病率不斷升高。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖在BPH發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。目前關(guān)于肥胖與BPH發(fā)生關(guān)系的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，氧化應(yīng)激及炎癥、性激素平衡失調(diào)、胰島素抵抗及高胰島素血癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活等可能參與其中。

良性前列腺增生；肥胖；氧化應(yīng)激；胰島素抵抗；交感神經(jīng)系統(tǒng)

良性前列腺增生(BPH)是引起中老年男性排尿功能障礙最為常見(jiàn)的良性疾病之一，隨著年齡的增長(zhǎng)其發(fā)病率逐漸升高，預(yù)測(cè)2018年全球?qū)⒂蠦PH患者6.12億[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，BPH的發(fā)生、發(fā)展除性激素、家族史及年齡因素外，還與肥胖、高血糖、高血壓等代謝因素有關(guān)。隨著人民生活水平不斷提高，肥胖的發(fā)生率明顯升高，是當(dāng)今社會(huì)面臨的一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問(wèn)題。研究顯示，各種原因?qū)е碌姆逝郑貏e是中心性肥胖在BPH的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色[2]。本研究就肥胖與BPH發(fā)生關(guān)系及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)概念

根據(jù)中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南，BMI、腰圍(WC)、腰臀比(WHR)、體脂肪率、肥胖度均可作為肥胖的判斷指標(biāo)。根據(jù)國(guó)際肥胖特別工作組提出的亞洲成人體質(zhì)量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，BMI 18.5～22.9為正常、23～24.9為超重、>25為肥胖。WC、WHR是衡量中心性肥胖最簡(jiǎn)單的指標(biāo)，目前認(rèn)為中國(guó)男性WC≥90 cm、女性WC≥80 cm即為中心性肥胖；中國(guó)男性WHR≥0.85、女性WHR≥0.8即為異常，提示其為中心性肥胖體型。體脂肪率是指人體脂肪與體質(zhì)量之比，≤25%為正常、>25%為超標(biāo)。肥胖度=(實(shí)際體質(zhì)量-標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量)/標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量×100%。肥胖度>10%為超重，20%～30%為輕度肥胖，>30%～50%為中度肥胖，>50%～100%為重度肥胖。

2 肥胖與BPH的相關(guān)性

研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量、WC和BMI增加與前列腺體積增大關(guān)系密切。Parsons等[2]采用縱向隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，BMI>35的肥胖患者前列腺體積增大的風(fēng)險(xiǎn)是BMI<25者的3.5倍。肥胖與BPH、下尿路癥狀的進(jìn)展關(guān)系緊密[3,4]。Giovannucci等[5]及Dahle等[3]研究發(fā)現(xiàn)，高WHR的BPH患者與低WHR的患者相比，更需要接受手術(shù)治療。Kristal等[6]通過(guò)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，WHR每增加0.05，BPH的患病風(fēng)險(xiǎn)將增大10%。高脂肪飲食及運(yùn)動(dòng)量減少均是導(dǎo)致肥胖的主要原因，二者亦與BPH的發(fā)生相關(guān)。

2.1 高脂飲食與BPH的關(guān)系 研究顯示，高脂飲食與BPH發(fā)病率呈正相關(guān)[7]。Vignozzi等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇、高脂肪酸的大量攝入會(huì)加重BPH癥狀。DiBello等[9]報(bào)道，高能量、高脂肪飲食的攝入和BPH癥狀緊密相關(guān)。劉妍等[10]研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物蛋白攝入量高、LDL高可能是BPH的危險(xiǎn)因素。王國(guó)增等[11]認(rèn)為，我國(guó)維吾爾族男性BPH發(fā)病率高于漢族男性，可能與維吾爾族進(jìn)食肉類和攝入脂肪量比漢族高有關(guān)。盧智泉等[12]報(bào)道，總脂肪、總熱量及總蛋白質(zhì)的攝入量與BPH危險(xiǎn)性增加有關(guān)，是BPH的危險(xiǎn)因素。近20年來(lái)我國(guó)BPH的發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，這可能與居民生活水平不斷提高、攝入脂肪量增加有關(guān)。

2.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉與BPH的關(guān)系 增加機(jī)體運(yùn)動(dòng)鍛煉可以減輕BPH的臨床癥狀和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析指出，中到高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)鍛煉可以減少BPH的發(fā)生或下尿路癥狀的出現(xiàn)[13]。意大利的一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，每周運(yùn)動(dòng)鍛煉>5 h者其前列腺增生風(fēng)險(xiǎn)小于每周運(yùn)動(dòng)鍛煉<2 h者[14]。Platz等[15]研究表明，每周走路2～3 h，BPH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可減少25%。跑步速度更快和平均每周跑步距離更長(zhǎng)的男性患BPH的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[16]。

3 肥胖與BPH發(fā)生相關(guān)的病理生理機(jī)制

目前，關(guān)于肥胖與BPH發(fā)生關(guān)系的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，氧化應(yīng)激及炎癥、性激素平衡失調(diào)、胰島素抵抗及高胰島素血癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活等可能參與其中。

3.1 氧化應(yīng)激及炎癥 脂肪組織可分泌多種脂肪因子。瘦素(Leptin)是由脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪因子。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，BPH患者血清Leptin水平升高，Leptin激活JAK-STAT信號(hào)通路從而誘發(fā)前列腺組織增生[17,18]；高Leptin可導(dǎo)致前列腺組織纖維化，促進(jìn)炎癥因子分泌產(chǎn)生致炎作用。抵抗素(Resistin)亦是脂肪組織分泌的一種脂肪因子，其可通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路上調(diào) IL-6、TNF-α、脂多糖等多種炎癥因子的表達(dá)，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞移行至前列腺組織，殺死周圍正常前列腺細(xì)胞，導(dǎo)致前列腺組織代償性增生纖維化[19]。脂肪因子可介導(dǎo)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，使組織細(xì)胞處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。炎癥反應(yīng)可能與BPH之間存在關(guān)聯(lián)。血清CRP水平升高可能增加下尿路癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。Disilerio等[20]觀察前列腺手術(shù)患者術(shù)后病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，前列腺組織炎癥的嚴(yán)重程度、范圍與前列腺增生顯著相關(guān)。St Sauver等[21]報(bào)道，口服非甾體類抗炎藥物可使下尿路癥狀、尿流率降低、前列腺體積增大等事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分別降低27%、49%、47%。

3.2 性激素平衡失調(diào) BPH的發(fā)生、發(fā)展與性激素水平之間聯(lián)系密切。雌激素受體僅存在于前列腺間質(zhì)組織中，但雄激素受體在前列腺上皮和間質(zhì)組織中均存在。人體腹部脂肪含有芳香化酶，是雄激素轉(zhuǎn)換為雌激素的主要部位。肥胖者體內(nèi)脂肪聚集，芳香化酶的含量亦隨之增加，破壞體內(nèi)雌、雄激素代謝平衡，進(jìn)一步刺激前列腺間質(zhì)組織與上皮細(xì)胞增殖[2]，促使BPH發(fā)生。Gat等[22]提出，肥胖患者腹內(nèi)壓增加可導(dǎo)致前列腺與睪丸靜脈回流受阻，前列腺組織靜水壓增高，進(jìn)而使睪酮水平增加，這可能也是導(dǎo)致BPH的重要原因。

3.3 胰島素抵抗及高胰島素血癥 肥胖往往伴隨著胰島素抵抗及高胰島素血癥，而后兩者可以通過(guò)生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)軸促進(jìn)前列腺組織增生。生長(zhǎng)激素/IGF-1軸是機(jī)體重要的合成代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)，與胰島素-營(yíng)養(yǎng)軸一起在調(diào)節(jié)人類營(yíng)養(yǎng)代謝平衡、生長(zhǎng)發(fā)育等方面發(fā)揮重要作用。研究表明，IGF-1為一類結(jié)構(gòu)、功能均與胰島素類似的促細(xì)胞生長(zhǎng)多肽，其可以通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制介導(dǎo)前列腺細(xì)胞有絲分裂，協(xié)同雙氫睪酮、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等共同促進(jìn)前列腺上皮細(xì)胞增殖。Ozden等[23]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺總體積及移行帶體積年增長(zhǎng)率均與血清胰島素水平呈正相關(guān)，提示高胰島素血癥可能是BPH的全身性致病因素之一。Vikram等[24]在高脂肪飲食所致的高胰島素血癥大鼠模型中觀察到前列腺細(xì)胞增生、α腎上腺受體介導(dǎo)的腺體收縮及前列腺體積增大，給予吡格列酮治療后胰島素水平和前列腺質(zhì)量降低，提示胰島素抵抗和高胰島素血癥在BPH發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

3.4 交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活 交感神經(jīng)系統(tǒng)與前列腺增生關(guān)系密切。McVary等[25]于1994年在大鼠動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中首次觀察到，大鼠前列腺的生長(zhǎng)速度能夠通過(guò)切除其交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)來(lái)進(jìn)行調(diào)控。此后，McVary等[26]通過(guò)對(duì)38例BPH患者收縮壓、舒張壓和血漿去甲腎上腺素水平等指標(biāo)的分析發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活躍將顯著影響前列腺國(guó)際癥狀評(píng)分、前列腺患者生活質(zhì)量評(píng)分和前列腺體積，但具體機(jī)制仍不明確。Alvarez等[27]研究認(rèn)為，腹部脂肪可通過(guò)多種途徑增加交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，導(dǎo)致肥胖者交感神經(jīng)緊張度增加，進(jìn)而加重BPH的臨床癥狀。

總之，肥胖是BPH發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，其可能通過(guò)脂肪的氧化應(yīng)激及炎癥、性激素平衡失調(diào)、胰島素抵抗及高胰島素血癥、交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活等多種途徑增加BPH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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重慶市衛(wèi)生計(jì)生委醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(20142177)。

潘永軍(E-mail: 843573785@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.040

R697.32

A

1002-266X(2016)28-0108-03

2015-12-14)