胡　燁，張　國(guó)

·專(zhuān)家論壇·

肝纖維化的藥物治療研究進(jìn)展*

胡燁，張國(guó)

肝纖維化；肝星狀細(xì)胞；藥物治療

Anti-hepatic fibrosis therapyHu Ye，Zhang Guo.Department of Gastroenterology，People’s Hospital，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Nanning 530021

【Key words】Liver fibrosis；Hepatic stellate cells；Therapy

肝纖維化是肝臟對(duì)于各種急慢性刺激的創(chuàng)傷修復(fù)反應(yīng)，持續(xù)的刺激可導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和代謝異常，進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌。

1　肝纖維化的病因

能夠引起各種慢性肝病的因素均可導(dǎo)致肝纖維化的形成，常見(jiàn)的原因包括乙型或丙型肝炎病毒感染、肥胖、代謝性疾病、酗酒、寄生蟲(chóng)感染、藥物或毒物中毒、自身免疫性肝病、膽汁淤積、靜脈阻塞等。此外，尚存在一些原因不明的肝纖維化。

2　肝纖維化的發(fā)生機(jī)制

肝纖維化的形成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，肝臟內(nèi)細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-基質(zhì)、基質(zhì)-遞質(zhì)間相互作用，構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，參與了肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。在細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)方面，大量證據(jù)表明活化的肝星狀細(xì)胞（Hepatic stellate sell，HSC）是肝組織中細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）的主要來(lái)源[1]。研究顯示轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β/Smad通路、MAPK通路、PPARγ通路、Leptin通路、Integrin通路、NF-κB通路、Ras/ERK通路、Hedgehog-Gli信號(hào)通路等與HSC活化存在密切聯(lián)系。HSC還可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs），影響肝內(nèi)ECM的沉積與降解，其中，MMPs是降解ECM最主要的酶類(lèi)，而TIMPs為MMPS的特異性抑制劑。此外，Kupffer細(xì)胞作為肝纖維化形成過(guò)程中肝臟炎癥反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)分泌TGF、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（Platelet derived growth factor，PDGF）和腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）等一系列細(xì)胞因子參與HSC的活化，進(jìn)而影響肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。

3　肝纖維化的治療

特異性抗纖維化治療的藥物研發(fā)還處于初始階段[2]。目前，抗纖維化治療的主要策略包括病因治療、抗炎保肝、減少ECM形成和促進(jìn)ECM降解等。

3.1病因治療迄今為止，積極治療和控制肝臟疾病的原發(fā)致病因素仍是最有效的抗纖維化手段。

3.1.1慢性病毒性肝炎越來(lái)越多的證據(jù)表明，抗病毒治療可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化、延緩并改善肝硬化。核苷（酸）類(lèi)似物和α-干擾素是臨床主要的抗乙型肝炎病毒藥物。4006試驗(yàn)[3]、Marcellin P et al[4]的研究顯示，拉米夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯等口服可以安全有效地抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，并且長(zhǎng)期抗病毒治療后肝組織學(xué)改善明顯。在慢性丙型肝炎方面，目前國(guó)內(nèi)主要是以聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療。方玉才等[5]對(duì)64例慢性丙型肝炎患者接受該治療方案的療效觀察研究顯示，65%患者完全應(yīng)答，隨著炎癥改善，病毒RNA水平和肝纖維化指標(biāo)明顯下降。近年來(lái)，直接抗病毒藥物（Direct-acting antiviral agents，DAAs）的不同制劑陸續(xù)上市將抗丙型肝炎病毒治療帶入一個(gè)嶄新的時(shí)代。這些藥物單獨(dú)使用具有顯著的抗HCV治療作用，臨床上完全可以不再使用干擾素，而使用全口服的DAA組合，在短至8周的療程內(nèi)，對(duì)于慢性丙型肝炎患者的治愈率幾近百分之百[6]。目前，NS5B抑制劑索非布韋（Sofosbuvir）、NS5A抑制劑雷迪帕韋（Ledipasvir）、NS3/4A抑制劑思美匹韋（Simeprevir）和帕里匹韋（Paritaprevir）等已在美國(guó)正式批準(zhǔn)上市[7]。

3.1.2非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）NAFLD患者體質(zhì)量控制可改善肝纖維化[8]。對(duì)合并代謝綜合征者，他汀類(lèi)降脂藥可改善肝功能[8]。

3.1.3酒精性肝病及其他戒酒是酒精性肝病的治療核心[9]。對(duì)于酒精性肝病患者，戒酒可改善肝組織學(xué)表現(xiàn)[10]，降低門(mén)靜脈壓力，并阻止其進(jìn)一步演變成肝硬化，從而提高患者的生存率[9]。此外，D-青霉胺聯(lián)合鋅鹽清除Wilson病患者體內(nèi)過(guò)量沉積的銅[11]、吡喹酮治療肝吸蟲(chóng)病等對(duì)于延緩肝纖維化發(fā)展的意義也毋庸置疑。

3.2抗炎保肝在肝纖維化過(guò)程總是伴隨著炎癥反應(yīng)和宿主免疫反應(yīng)。因此，通過(guò)減輕炎癥或抑制宿主免疫反應(yīng)、保護(hù)肝細(xì)胞，可以有效避免刺激肝星狀細(xì)胞激活，從而阻止肝纖維化的發(fā)生[12]。目前，臨床常用的抗炎保肝類(lèi)藥物大致可分為免疫調(diào)節(jié)類(lèi)抗炎藥、修復(fù)肝細(xì)胞膜類(lèi)、解毒類(lèi)、抗氧化類(lèi)和利膽類(lèi)。就免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物而言，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、甘草酸類(lèi)制劑是臨床上常用藥。多年來(lái)，糖皮質(zhì)激素用于多種肝臟疾病的治療，尤其是自身免疫性肝病[13]。以多烯磷脂酰膽堿為代表的藥物能與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜相融合，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動(dòng)性，修復(fù)肝細(xì)胞膜，使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)肝臟能量代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。而還原性谷胱甘肽、硫普羅寧等解毒類(lèi)藥物則通過(guò)參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，促進(jìn)三大物質(zhì)代謝，從而減輕和阻止損傷，促進(jìn)修復(fù)。水飛薊賓是通過(guò)抑制肉芽腫炎性反應(yīng)達(dá)到抗纖維化作用[14]。熊去氧膽酸（UDCA）作為治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的一線用藥，能促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，不僅可以改善臨床癥狀、糾正肝功能異常，更能延緩肝纖維化進(jìn)展、提高患者生活質(zhì)量[15]。此外，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Hepatocyte growth factor，HGF）[16]及其衍生物、胰島素樣生長(zhǎng)因子、小分子細(xì)胞凋亡蛋白酶（Caspase）抑制劑以及法尼醇X受體（Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）激動(dòng)劑[17]等“肝細(xì)胞保護(hù)劑”，可以減少受損上皮細(xì)胞釋放的損傷信號(hào)，從而抑制炎癥和肝纖維化[1]。Dixon LJ et al[18]研究顯示，Caspase抑制劑能阻止肝細(xì)胞凋亡。近期，caspase廣譜抑制物IDN-6556、FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸和PX20606用于治療非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展當(dāng)中[19，20]。

3.3減少ECM生成肝纖維化的發(fā)生與逆轉(zhuǎn)主要是ECM的產(chǎn)生、堆積及降解的過(guò)程，而肝星狀細(xì)胞是肝損傷時(shí)生成ECM的主要細(xì)胞來(lái)源。所以，抑制HSC的活化和增殖、阻斷應(yīng)答和促進(jìn)其凋亡以逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)程是抗肝纖維化研究的重點(diǎn)之一。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致HSC活化的重要因素，抗氧化劑維生素E可以減少氧化應(yīng)激反應(yīng)而用于治療非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）[21，22]。柚皮素、槲皮素、姜黃素、白藜蘆醇等抗氧化物能減少HSC激活，延緩纖維化進(jìn)展[23]，但其進(jìn)一步應(yīng)用于臨床仍需更多臨床數(shù)據(jù)。此外，大麻素G蛋白偶聯(lián)受體CB1拮抗劑利莫那班（Rimonabant）等[24]、CB2激活劑（HU-308、JWH 133、A-836339、BML-190、AM1241）等[2][25]、阿片類(lèi)受體拮抗劑納曲酮（Naltrexone）[2]、干擾素γ、PPARγ受體激動(dòng)劑（羅格列酮、GFT-505、ZYH-1、吡格列酮等）[20]、脂聯(lián)素[26]等均可通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路機(jī)制抑制HSC激活而延緩纖維化進(jìn)展，目前正在進(jìn)行相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

TGF-β/Smad通路是影響HSC應(yīng)答的重要途徑[27，28]。在阻斷HSC應(yīng)答方面，TGF-β1能刺激活化的HSC合成Ⅰ型膠原纖維及其他基質(zhì)組分[29]。因此，促進(jìn)Smad7表達(dá)[30]、抑制TGF-β1的過(guò)表達(dá)及其活性[31]已成為抗纖維化治療的重要靶點(diǎn)。用于治療特發(fā)性肺纖維化的抗TGF-β抗體Fresolimumab具有潛在的抗肝纖維化作用[2]。肝星狀細(xì)胞分泌的血管緊張素Ⅱ與1型受體結(jié)合，進(jìn)而由JAK2介導(dǎo)其細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)[32]。阻斷RAS能抑制活化的HSC的增殖、膠原合成、減少TGF-β表達(dá)。近期，氯沙坦被進(jìn)一步用到了改善肝纖維化的臨床試驗(yàn)觀察[20]。此外，研究顯示肝硬化患者內(nèi)皮素（ET）-1及其受體呈高水平表達(dá)[1]。選擇性ET-1受體拮抗劑阿曲生坦（Atrasentan）能減輕嚙齒類(lèi)動(dòng)物肝纖維化并改善門(mén)脈高壓[1，20]。

NK細(xì)胞作為固有免疫的重要組成部分，對(duì)活化的HSC有殺傷作用。增強(qiáng)NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用并激活其清除殺傷作用的下游通路在促進(jìn)HSC凋亡，減輕肝纖維化中扮演重要角色。酪氨酸激酶受體參與PDGF、TGF-α等細(xì)胞因子對(duì)肝纖維化發(fā)展過(guò)程的作用[33]。研究顯示，酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼能有效延緩肝纖維化進(jìn)展并能促進(jìn)肝細(xì)胞再生，誘導(dǎo)HSC凋亡[34]。以此為靶點(diǎn)研發(fā)抗纖維化藥物十分吸引人，而Rho/Rac和ROCK2等下游介質(zhì)亦可作為抗纖維化治療的又一靶點(diǎn)[35]。

3.4促進(jìn)ECM降解MMPs是肝臟ECM的主要降解酶，通過(guò)上調(diào)MMPs活性或下調(diào)TIMPs活性，有助于促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)[36]。動(dòng)物模型研究顯示抗賴氨酰氧化酶2單克隆抗體靶向治療可增加膠原降解[37]。吡非尼酮是目前批準(zhǔn)上市的用于治療特發(fā)性肺纖維化藥物，可加強(qiáng)基質(zhì)降解，在動(dòng)物模型中有抗肝纖維化作用[38]。

3.5基因治療和分子靶向治療肝臟特異性和目標(biāo)選擇性是理想抗纖維化治療的兩個(gè)關(guān)鍵要素。近年來(lái)出現(xiàn)的以TGF-β1、瘦素、PDGF、CTGF、γ干擾素等為靶點(diǎn)的基因治療為抗纖維化治療開(kāi)辟了一個(gè)新的領(lǐng)域[39]。此外，以p38α/p38γ為靶點(diǎn)的F-351、NOX1/NOX4抑制劑GKT-137831、組織蛋白酶B抑制劑VBY-376、線粒體抗氧化劑MitoQ等小分子靶向治療藥物用于治療非酒精性脂肪性肝病肝纖維化的臨床試驗(yàn)也在開(kāi)展中[20]。

3.6中藥治療作為中藥制劑的扶正化瘀片/膠囊治療肝纖維化有較好的臨床療效[40]。近期美國(guó)Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)告表明，扶正化瘀片治療難治性慢性丙型肝炎肝纖維化患者有良好的安全性和藥物耐受性，顯示其具有減輕肝組織纖維化程度的可喜作用。此外，安絡(luò)化纖丸用于治療慢性病毒性肝炎[41，42]、高脂性脂肪肝[43]、酒精性脂肪肝[44]、血吸蟲(chóng)病[45]等可延緩纖維化進(jìn)展，改善血清肝纖維化指標(biāo)。復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合熊去氧膽酸可明顯改善早中期PBC患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)及臨床癥狀和體征[46]。

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（收稿：2015-11-09）

（本文編輯:陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.003

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81360077/30960145/ 81172260）

530021南寧市廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

胡燁，22歲，廣西醫(yī)科大學(xué)七年制碩士研究生

張國(guó)，E-mail:zhangguogx@hotmail.com