張秋琪，汪延明

放射性肺損傷研究進(jìn)展

張秋琪，汪延明＊

放射性肺損傷是胸部腫瘤放射治療后常見的并發(fā)癥，不僅限制了放療方案的制定，降低了腫瘤局控率但嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量和存活。就近年來國內(nèi)外放射性肺損傷的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

肺損傷；放射療法；研究進(jìn)展

放射性肺損傷長期以來一直被認(rèn)為是治療胸部腫瘤患者的限制因素。由放療導(dǎo)致的肺損傷分為兩個階段：早期（＜6個月）稱為放射性肺炎，和晚期（＞6個月）稱為放射性肺纖維化，影響了患者的生存質(zhì)量更甚者縮短了患者的生存時間。

1 發(fā)生機(jī)制

肺是對射線敏感的器官之一，其中最敏感的部分是肺組織毛細(xì)血管網(wǎng)［1］，即便給予小劑量射線治療，亦可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞炎性物質(zhì)的積累。這種反應(yīng)會逐漸加重并形成惡性循環(huán)，甚至發(fā)生纖維化。放療后受損的肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞等釋放各種細(xì)胞因子，主要包括：腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、轉(zhuǎn)化生長因子 β（TGF－β）、表皮生長因子（EGF）、白介素 1（IL－1）、白介素 6（IL－6）、血小板源性生長因子（PDGF）、巨噬細(xì)胞生長因子（MFGF）和纖維連接素（fibronectin）等。其中TNF－α是參與炎癥反應(yīng)的主要因子；TGF－β是參與肺纖維化與組織修復(fù)的主要因子［2］，其一種亞型TGF－β1可使促使纖維母細(xì)胞形成并加速其向成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，加速肺纖維化的發(fā)生；IL－6能夠調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，其變化與放射性肺損傷的發(fā)生及嚴(yán)重程度明顯相關(guān)；PDGF能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積及纖維化的形成，促使放射性肺纖維化的發(fā)生［3］。細(xì)胞因子的產(chǎn)生引起肺泡實質(zhì)細(xì)胞受損或凋亡、肺泡壁微血管屏障破壞，炎癥滲出引起肺組織血氣交換功能障礙，從而引起缺氧，加重了細(xì)胞的損害，亦可促進(jìn)上述細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如此惡性循環(huán)，加劇了肺纖維化的發(fā)展［4］。

2 影響因素

放射性肺損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與患者自身因素、受照肺容積、照射總劑量、劑量分割方式、腫瘤部位及合并化療有關(guān)。

老年患者、一般情況差及有伴隨疾病的患者易發(fā)生放射性肺炎且臨床反應(yīng)較嚴(yán)重。一項META分析顯示，年齡＞65歲患者發(fā)生肺炎的危險性高［5］而且一般情況好，體力較好的患者不易發(fā)生放射性肺炎［6］。一般認(rèn)為，肺功能差、吸煙的患者通常易導(dǎo)致放射性肺炎。但是，最近的一項研究顯示，肺功能差并不會增加放射性肺炎發(fā)生的風(fēng)險［6］，肺功能差的患者一般患有肺氣腫、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）。這些患者在一定體積內(nèi)正常肺泡細(xì)胞減少，射線的吸收降低。合并肺氣腫的患者比沒有肺氣腫的患者放射性肺炎發(fā)生率低，肺氣腫越嚴(yán)重，發(fā)生放射性肺炎的概率越?。?］；長期吸煙對于放射性肺炎是一種保護(hù)因素［8］，長期吸煙患者的肺組織放療后的炎性反應(yīng)降低，使肺組織對射線的耐受作用增加。

V20是公認(rèn)的引起放射性肺損傷的獨立相關(guān)因素，即V20的受照體積＞23%，急性放射性肺損傷的發(fā)生率就明顯增加［9］。放射性肺損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度也與V5、V30及全肺平均劑量（mean lung dose MLD）有關(guān)，其中MLD是獨立危險因素［10］，MLD越大，發(fā)生放射性肺炎發(fā)生率越高。楊陽等［11］的研究中也證實，MLD＞8.5Gy的患者發(fā)生放射性肺炎風(fēng)險是≤8.5 Gy患者的3.8倍。而Wang S［12］的一項回顧性分析證實了V5與放射性肺損傷明顯相關(guān)，V5≤42%和V5＞42%的≥3級放射性肺損傷的發(fā)生率分別為3%和38%。Claude等［8］的研究發(fā)現(xiàn)，V30＞13%與V30＜13%發(fā)生放射性肺損傷的概率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。放射性肺損傷不僅與MLD、正常肺組織接受一定劑量輻射的相對體積有關(guān)，并且與患側(cè)肺的正常肺組織避免一定劑量照射的絕對體積 （AVS5 absolute volume of normal lung spared from irradiation at a dose＞5 Gy）有關(guān)。Jinmei Chen等［13］研究IMRT治療的患者中，當(dāng)患側(cè)肺的AVS5≥564.9 cm3時，2級及以上放射性肺損傷的發(fā)生率＜20%。

放射面積和放療總劑量與放射性肺損傷也具有相關(guān)性。當(dāng)全肺照射24.5 Gy、2/3～1/3肺體積照射40 Gy、＜1/3肺體積照射65 Gy時，放療后5年內(nèi)將有50%的患者出現(xiàn)放射性肺損傷［3］。單次劑量越大，發(fā)生放射性肺損傷的危險性越高。單次劑量每增加0.1 Gy，放射性肺炎發(fā)生的風(fēng)險增加11.7%［11］。

放射性肺炎的發(fā)生率不僅與劑量有關(guān)，而且與肺受輻射位置有關(guān)。正常肺組織中，上肺葉較肺下葉通氣/血流比值高，肺下葉部分血流得不到充分的氣體交換，含氧量較低，肺組織受損后，下肺葉肺組織缺氧較為嚴(yán)重。多項研究表明肺下葉比肺上葉更易發(fā)生放射性肺炎［7，14，15］。

手術(shù)因素對放射性肺損傷有一定的影響作用。Jun Dang等［16］的研究中，手術(shù)組患者相比于非手術(shù)組患者發(fā)生2級和3級放射性肺炎概率分別為50%、16%和38%、9%。因手術(shù)可使一些細(xì)胞因子特別是白介素－6升高，而這些細(xì)胞因子可促使放射性肺炎的發(fā)生，同時，手術(shù)后肺組織的對射線的耐受能力下降?；熕幬锟烧T發(fā)肺損傷，很多化療藥物都有肺毒性，不管是序貫放化療［17］還是同步放化療［14］，都可增加放射性肺炎發(fā)生的概率。

3 放射性肺損傷的防治

放射性肺纖維化目前尚無有效的治療措施，現(xiàn)大量的研究主要分藥物性防治、基因和生物防治兩大部分。

3.1 藥物防治 目前治療早期的放射性肺炎最常用的是糖皮質(zhì)激素，其主要機(jī)制是抗炎、抑制免疫效應(yīng)，可抑制TNF－α等細(xì)胞因子的形成，減輕了肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，同時應(yīng)用抗生素、支氣管擴(kuò)張藥等可減輕患者的癥狀。但是肺纖維化形成后，其治療效果不佳。

阿米福汀、還原型谷胱甘肽、褪黑激素等可保護(hù)正常的肺組織，其主要機(jī)制是抑制氧化，降低了關(guān)鍵細(xì)胞因子的活性。其中阿米福汀是一種有機(jī)硫磷酸鹽，在組織中膜結(jié)合堿性磷酸酶的作用下分解成其活性形式—WR－1065，后者含有疏基能很快進(jìn)入組織中，清除電離輻射產(chǎn)生的自由基，保護(hù)細(xì)胞，提高肺血流灌注，改善受照射后肺組織缺血缺氧。梅欣等［18］的研究證實阿米福汀可以改善大鼠受到照射后引起的肺部癥狀，改善了照射后肺部肺泡增生和纖維化程度；Jaime Mata［19］給予家兔腹腔注射50 mg/Kg阿米福汀，后給予3×11 Gy的放療，通過各種影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)阿米福汀可在早期減輕肺組織的損傷。

臨床研究顯示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）類藥物與安慰劑相比能有效減輕患者的放射性肺損傷［20］。ACEI通過抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)，抑制了TGF－β及血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，后兩者可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的增殖，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的分解促進(jìn)其合成。

中醫(yī)藥治療放射性肺炎以養(yǎng)陰清肺、清熱解毒、健脾和胃、活血化瘀為主要治則［21］。謝從華［22］把當(dāng)歸用于對放射性肺損傷的干預(yù)作用的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸通過改善微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制ICAM－1等黏附分子和 TNF－α、TGF－β等細(xì)胞因子的表達(dá)并進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞增生，以及其抗自由基作用，減弱了放射線對肺組織的損傷。楊明會等［23］早期應(yīng)用涼血活血中藥（藥物：生地、丹皮、赤芍、桃仁、川芎）可抑制TGF－β的表達(dá)，并減輕早期放射性肺炎的炎癥反應(yīng)和后期放射性肺纖維化的程度，從而對早期的放射性肺炎有防治作用。

此外，氨溴索、α胸腺肽、氨基丙晴、維甲酸（RA）、氟伐他?。‵LU）等均可減輕或保護(hù)放射性肺損傷。

3.2 基因與生物防治 近年，著在細(xì)胞分子水平上對放射性肺損傷發(fā)生機(jī)制認(rèn)識的深入，基因防治放射性肺損傷越來越多地被研究。

TGF－β1作用于肺泡上皮細(xì)胞和肺巨噬細(xì)胞，促進(jìn)放射性肺炎的發(fā)生發(fā)展，是放射性肺損傷過程中的關(guān)鍵因子之一，抑制TGF－β1的小分子干擾RNA（TGF－β1－si－RNA）通過降低TGF－β1的表達(dá)，減輕放療后肺組織的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。Lu Z等［24］用TGF-β1-si-RNA處理的C57BL/6小鼠放療后，檢測炎性反應(yīng)、纖維化發(fā)生率、肺泡損傷程度及肺泡間隔情況、TGF-β1的表達(dá)及激活水平結(jié)果均提示TGF-β1的活性被抑制，顯著減少放射性肺纖維化的產(chǎn)生。

間充質(zhì)干細(xì)胞不僅具有分化成包括肺組織在內(nèi)的多種組織細(xì)胞的特性，還具有靶向遷移到損傷組織部位的能力。損傷組織部位的細(xì)胞處于一種應(yīng)激與炎癥的狀態(tài)，能夠釋放多種細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子。這些趨化信號能招募動員間充質(zhì)干細(xì)胞遷移到受損部位。間充質(zhì)干細(xì)胞可保護(hù)放療所致的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的DNA損傷、減輕炎癥反應(yīng)。Jianxin Xue等［25］在放療后當(dāng)天和14 d給予小鼠腹腔注射一定量的間充質(zhì)干細(xì)胞，30 d后評估肺泡纖維化程度、血漿TGF-β1水平，肺組織MDA含量，均提示間充質(zhì)干細(xì)胞可減輕放射性肺損傷。

隨著對CD47越來越多的研究，其放療保護(hù)作用被發(fā)現(xiàn)。CD47陰性的小鼠放療后存活率及組織受損較輕微［26］，David R等［27］證實照射前阻斷小鼠CD47，可保護(hù)小鼠肺泡細(xì)胞阻止其凋亡。這種保護(hù)作用使通過激活自噬實現(xiàn)的。抑制CD47可保護(hù)缺血的肺組織免受進(jìn)一步損傷?；蚍乐闻c生物防治一般僅限于動物實驗，其安全性和有效性在臨床上還有待于進(jìn)一步證實。

綜上所述，由于肺對射線極為敏感，所以在胸部腫瘤的治療中放射性肺損傷的發(fā)生不可避免。放射性肺損傷一般表現(xiàn)為累及性，最終表現(xiàn)為進(jìn)展性和不可逆性。然而其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，針對其防治的研究僅限于初級階段。隨著放療技術(shù)的發(fā)展及分子生物學(xué)技術(shù)和基因技術(shù)在放療領(lǐng)域的應(yīng)用，相信關(guān)于該病的防治和預(yù)后將有很大的進(jìn)步。

［1］Ghafoori P，Marks LB，Vujaskovic Z，et al.Radiation-induced lung injury［J］.Assessment Manage Prev Oncol，2008，22（1）：37-47.

［2］藍(lán) 柳，楊春旭.放射性肺損傷研究進(jìn)展［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2011（27）：3251－3252.

［3］蔣雪超，郝俊芳.放射性肺損傷研究進(jìn)展［J］.中華腫瘤防治雜志，2010，17（22）：1888-1891.

［4］Vujaskovic Z，Anscher MS，F(xiàn)eng QF，et al.Radiation-induced hypoxia may perilietuate late normal tissue injury［J］.Int J Radiat Oncol BiolPhys，2001，50（8）：851-855.

［5］Palma DA，Senan S，Tsujino K，et al.Predicting radiation pneumonitis after chemoradiotherapy of lung cancer：an international individual patient data：meta-analysis［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（4）：444-450.

［6］Wang J，Cao J，Yuan S，Ji W.Poor baseline pulmonary function may not increase the risk of radiation induced lung toxicity［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（7）：798-804.

［7］Ishijima M1，Nakayama H，Itonaga T，et al.Patients with severe emphysema have a low risk of radiation pneumonitis following stereotactic body radiotherapy［J］.Br J Radiol.2015，8（1046）：1-15.

［8］Ivan RV，Soren MB.A literature based Meta analyses of clinical risk factors for development of radiation induced pneumonitis［J］.Acta Oncol，2012，51（9）：975-83.

［9］Tstujino K，Hirota S，Endo M，et al.Predictive value of dosevolume histogram parameters for predicting radiation pneumonitis after concurrent chemoradiation for lung cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，55（1）：110-115.

［10］Han S，Gu F，Lin G，et al.Analysis of clinical and dosimetric factors influencing radiation-induced lung injury in patients with lung cancer［J］.Journal of Cancer 2015，6（11）：1172-1178.

［11］楊 陽，閆 婧，劉 娟，等.胸部放療放射性肺炎病因?qū)W相關(guān)因素分析［J］.中華腫瘤防治雜志，2012，19（6）：446-449.

［12］Wang S，Liao ZX，Wei X，et al.Analysis of clinical and dosimetric factors associated with treatment-related pneumonitis（THP）in patients with non-small-cell lung cancer（NSCLC）treated with concurrent chemotherapy and three-dimensional conformaI radiotherapy（3DCRT）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66（5）：1399-1407.

［13］Chen J，Hong JS，Zou X，et al.Association between absolute volumes of lung spared from low-dose irradiation and radiationinduced lung injury after intensity-modulated radiotherapy in lung cancer：a retrospective analysis［J］.Journal of Radiation Research，2015，51（6）：883-888.

［14］Palma DA，Senan S，Tsujino K，et al.Predicting radiation pneumonitis after chemoradiation therapy for lung cancer：an international individual patient data meta-analysis［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，85（2）：444-450.

［15］Matthew MC，Derek PB，Eric H，et al.The role of lung lobes in radiation pneumonitis and radiation-induced inflammation in the lung：A retrospective study［J］.J Radiat Oncol，2013，2（2）：203-208.

［16］Dang J，Li G，Zang S，et al.Comparison of risk and predictors for early radiation pneumonitis in Patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with radiotherapy with or without surgery［J］.Lung Cancer，2014，86（3）：329-333.

［17］Dang J，Li G，Lu XB，et al.Analysis of related factors associated with radiation pneumonitis in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer treated with three-dimensional conformal radiotherapy［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136（11）：1169-1178.

［18］梅 欣，章 倩，劉迎玫，等.阿米福汀對大鼠肺放射性肺損傷保護(hù)作用的實驗研究［J］.中國癌癥雜志，2013，23（1）：1-9.

［19］Mata J，Sheng K，Hagspiel K，et al.Pulmonary toxicity in a rabbit model of stereotactic lung radiation therapy：Efficacy ofa radioprotector［J］.Exp Lung Res，2014，40（6）：308-316.

［20］Jordan K，Eric PC，Rade T，et al.Decreased risk of radiation pneumonitis with incidental concurrent use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and thoracic radiation therapy［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84（1）：238-243.

［21］丁慧娟，竇永起.放射性肺炎中醫(yī)藥防治研究進(jìn)展［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2010，17（2）：99－100.

［22］謝叢華，周云峰，彭 綱，等.當(dāng)歸對小鼠放射性肺損傷過程中TNF-α水平的影響［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2005，14（1）：59-63.

［23］楊明會，臧 倩，竇永起，等.涼血活血中藥對放射性肺損傷大鼠肺內(nèi)TGF-β和膠原纖維動態(tài)變化的影響［J］.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，30（2）：35－38.

［24］Lu Z，Ma Y，Zhang S，et al.Transforming growth factor-β1 small interfering RNA inhibits growth of human embryonic lung fibroblast HFL-I cells in vitro and defends against radiation-induced lung injury in vivo［J］.Mol Med Rep，2015，11（3）：2055-2061.

［25］Xue JX，Li X，Lu Y，et al.Gene-modified mesenchymal stem cells protect against radiation-induced lung injury［J］.Mol Ther，2013，21（2）：456-465.

［26］David RS，Hubert BS，Justin B Maxhimer，et al.Thrombospondin-1 and CD47 signaling regulate healing of thermal injury in mice［J］.Matrix Biology，2014，37（1）：25-34.

［27］Soto-Pantoja DR，Miller TW，Pendrak ML，et al.CD47 deficiency confers cell and tissue radioprotection by activation of autophagy［J］.Autophagy，2012，8（11）：1628-1642.

［2016－02－14收稿，2016－03－12修回］ ［本文編輯：董冰媛］

Research progress on radiation-induced lung injury

ZHANG Qiu－qi①，WANG Yan－ming.①Liaoning Medical University/Jinan Military General Hospital，Jinzhou，Liaoning 121001，China

Lung injury；Radiation therapy；Research progress

R818

A

10.14172/j.issn1671－4008.2016.08.038

121001遼寧錦州，遼寧醫(yī)學(xué)院濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地（張秋琪）；250031山東濟(jì)南，濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院放療科（汪延明）

汪延明，Email：ymwang64@163.com

［Abatract］Radiation－induced lung injury is the mostly common complication induced by radiation therapy for chest cancer，which can not only limits the formulation of radiotherapy regimen and reduces the local control rate of tumor，but also seriously affect the patient's quality of life as well survival.This paper introduces recent related studies on radiation－induced lung injury，and its advances in this area.