姜楠楠，席宏杰

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阿片類藥物所致呼吸抑制與基因多態(tài)性

姜楠楠，席宏杰

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150086

[摘要]阿片類藥物目前在臨床上應(yīng)用廣泛，中度至重度疼痛以及大多數(shù)術(shù)后疼痛的治療多依賴于阿片類藥物的使用。目前臨床上常用的嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥治療指數(shù)范圍窄，個(gè)體差異較大，而且常常伴隨著嚴(yán)重的耐受性和成癮性，甚至呼吸抑制(RD)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究阿片受體的基因多態(tài)性有助于從分子生物學(xué)的角度解釋個(gè)體間對(duì)阿片類藥物反應(yīng)存在的差異。確定基因特異性有助于指導(dǎo)臨床用藥，降低其呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]阿片類藥物;基因多態(tài)性;藥物基因組學(xué);呼吸抑制

1　阿片類藥物所導(dǎo)致的呼吸抑制(OIRD)

1.1OIRD的發(fā)生率嗎啡等阿片類藥物可用于治療成人或兒童術(shù)后出現(xiàn)的中或重度疼痛。由于阿片類藥物在臨床應(yīng)用時(shí)存在不可預(yù)見的個(gè)體差異，而且此類藥物的治療指數(shù)狹窄，致使臨床上使用的劑量低于鎮(zhèn)痛劑量，而使鎮(zhèn)痛效果不理想，限制其在臨床上的廣泛使用。事實(shí)上，術(shù)后呼吸抑制(RD)的總體發(fā)生率較低，約波動(dòng)于0.5%～2%[1]，術(shù)后患者使用阿片類藥物所致呼吸抑制的發(fā)生率高達(dá)41%[2-4]。也有報(bào)道,50%的術(shù)后呼吸衰竭事件與患者應(yīng)用阿片類藥物有關(guān)[5-6]。臨床上出現(xiàn)顯著的需要干預(yù)的呼吸抑制包括呼吸性酸中毒和低氧血癥的發(fā)生率約占手術(shù)人群的2%[7-8]。術(shù)后24 h是發(fā)生OIRD的高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期，可發(fā)生致命性后果，且某些人群這種風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高[9]。呼吸抑制可導(dǎo)致缺氧性腦損傷甚至死亡[10]。由OIRD引起的醫(yī)療恐懼導(dǎo)致臨床上阿片類藥物的用量并未達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，隨后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥[11]。

1.2OIRD發(fā)生的危險(xiǎn)因素在臨床上由于綜合性因素的影響，不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)呼吸抑制發(fā)生的時(shí)間及嚴(yán)重程度。這些影響因素包括：年齡，性別，體重指數(shù)，意識(shí)狀態(tài)，并存的疾病,合并應(yīng)用其他藥物，代謝活性[12]。另外，某些危險(xiǎn)因素有助于預(yù)測(cè)術(shù)后RD，有報(bào)道，肥胖患者術(shù)后RD的發(fā)生率高達(dá)100%[7]。另一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素是睡眠呼吸障礙，如阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA),圍術(shù)期并存OSA的患者其呼吸抑制的發(fā)生率會(huì)隨之增加[13],對(duì)于因OSA而在夜間發(fā)生低氧血癥的兒童和成人，阿片類藥物作為止痛藥可能會(huì)增加效力[14]。與術(shù)后肺部并發(fā)癥的相關(guān)因素包括個(gè)體特征，一般健康狀態(tài)，某些疾病，麻醉種類，手術(shù)類型及部位等，也會(huì)增加術(shù)后OIRD的幾率。此外，OIRD與阿片類藥物的吸收速度有關(guān)，即吸收的越快，其呼吸相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，這是由于其不可預(yù)知的藥物峰濃度和/或藥物效能的變化[15]。對(duì)于長(zhǎng)期接受阿片類藥物治療的患者，有文獻(xiàn)表明，再次接受阿片類藥物治療的最初幾天其RD被消散[15]，另有證據(jù)表明，這類患者仍有呼吸抑制的跡象，尤其是睡眠呼吸障礙的患者[16]。此外，增加阿片類藥物劑量或更換不同的阿片類藥物仍進(jìn)一步增加呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

1.3OIRD的逆轉(zhuǎn)藥物針對(duì)OIRD，臨床上最經(jīng)典的是應(yīng)用阿片受體阻滯劑納洛酮。許多研究顯示，納洛酮可迅速而有效地逆轉(zhuǎn)完全阿片受體激動(dòng)劑如嗎啡、芬太尼等引起的呼吸抑制[18]。但在某些特定情況下，納洛酮可引起嚴(yán)重且可能危及生命的不良反應(yīng)，如肺水腫、心律失常、高血壓、心臟驟停，且使用納洛酮后，幾乎全部患者在術(shù)后遭受嚴(yán)重的疼痛和應(yīng)激反應(yīng)[19]。通過作用于非阿片類受體系統(tǒng)的呼吸興奮劑有益于OIRD的治療，因?yàn)榇祟愃幬锟墒购粑謴?fù)到可接受的水平，甚至可預(yù)防阿片類藥物引起的呼吸抑制而不影響其鎮(zhèn)痛作用。此類藥物包括K+通道阻滯劑、安帕金類、5-HT受體激動(dòng)劑等。K+通道阻滯劑：多沙普倫和GAL-021，通過抑制Ⅰ型頸動(dòng)脈體細(xì)胞上鉀通道發(fā)揮興奮呼吸作用。多沙普倫通過增加心輸出量降低阿片類藥物的血藥濃度而影響鎮(zhèn)痛作用，而GAL-021在逆轉(zhuǎn)OIRD時(shí)，不會(huì)影響阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用[20]。安帕金類：通過作用于呼吸中樞pre-B?tzinger復(fù)合體上的氨基-3-羥基-5-甲基-D-天冬氨酸(AMPA)受體增加呼吸頻率[20]。其中，CX717具有良好的前景。CX717雖可加深鎮(zhèn)靜，但可預(yù)防OIRD而不影響鎮(zhèn)痛作用[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，5-羥色胺受體激動(dòng)劑作用于5HT1a、5HT7及5HT4a受體而刺激呼吸。對(duì)于人類，5-羥色胺則無此作用[20]。四環(huán)素衍生物：米諾環(huán)素是膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制劑，可影響小鼠的OIRD及阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用。即米諾環(huán)素增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用減弱其OIRD[1]。

2　阿片類藥物致呼吸抑制與基因多態(tài)性的關(guān)系

2.1ABCB1基因ABCB1(也稱MRD1，即多藥耐藥基因)編碼的P-糖蛋白是外排性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其主要作用是將藥物由細(xì)胞膜內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜外，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生藥物耐藥性。P-糖蛋白可以將阿片類藥物從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，而影響阿片類藥物發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用[22]。

Sadhasivam等[23]選取263例(219例白種人，44例黑種人)6～15歲兒童行扁桃體切除術(shù)，將嗎啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，來明確ABCB1基因多態(tài)性與由阿片類藥物引起的呼吸抑制和由呼吸抑制導(dǎo)致的在麻醉恢復(fù)室停留時(shí)間延長(zhǎng)以及術(shù)后在麻醉恢復(fù)室所需嗎啡劑量之間特定的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在ABCB1單一核苷酸序列(ABCB1 SNP)中，rs9282564與呼吸抑制所致在麻醉恢復(fù)室停留時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)在白種人和黑種人以及二者結(jié)合的后代中均出現(xiàn)。另外，在ABCB1單一核苷酸序列中，rs9282564中基因型為GG和GA的兒童對(duì)由呼吸抑制所致在麻醉恢復(fù)室停留時(shí)間延長(zhǎng)具有高風(fēng)險(xiǎn)性。每額外復(fù)制ABCB1 SNP rs9282564中G等位基因，可使白種人和黑種人上述風(fēng)險(xiǎn)各自增加4.1倍和13.9倍。另有研究顯示，ABCB1基因多態(tài)性對(duì)芬太尼呼吸抑制也有影響，其中1236TT、2677TT和3435TT 3種基因型患者呼吸抑制的發(fā)生率較高，抑制程度較深[24]。主要表現(xiàn)為呼吸頻率的降低，而非脈搏血氧飽和度降低。這是因?yàn)橐陨?種基因可顯著降低P-糖蛋白的表達(dá)并降低其活性，從而增加嗎啡在全身的血藥濃度[25]及嗎啡在腦部蓄積[26]。Kesimci等[27]對(duì)83例土耳其成年人行椎管內(nèi)麻醉復(fù)合芬太尼靜脈注射，發(fā)現(xiàn)基因型為1236TT的患者表現(xiàn)為呼吸性酸中毒。

2.2阿片受體基因阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用和不良反應(yīng)通過μ、κ、δ 3種阿片受體介導(dǎo)完成的。而μ阿片受體是目前大多數(shù)阿片類藥物的主要作用受體，主要位于腦干髓質(zhì)部，阿片類藥物激動(dòng)μ受體后，發(fā)揮鎮(zhèn)痛以及調(diào)控呼吸中樞對(duì)高碳酸血癥的反應(yīng)性。

Oertel等[28]發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生相同程度的呼吸抑制時(shí)，G118G基因型的患者中阿芬太尼的濃度比A118G和A118A基因型的人群高10～12倍。Chidambaran等[29]研究發(fā)現(xiàn)，μ阿片受體基因(OPRM1)的A118G基因多態(tài)性中，AA基因型的患者嗎啡所致呼吸抑制(MIRD)的發(fā)生率高達(dá)37%，而AG基因型+AA基因型的患者M(jìn)IRD的發(fā)生率僅為0.09%。Chidambaran等[30]認(rèn)為，G基因變異能夠抵抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，也能減弱MIRD，而與AG和GG攜帶者相比，AA基因型攜帶者應(yīng)用較少的嗎啡即可產(chǎn)生較理想的鎮(zhèn)痛作用，但同時(shí)也存在較高風(fēng)險(xiǎn)的呼吸抑制。另一方面，基因型為AG和GG的人群，由于缺乏呼吸抑制的臨床標(biāo)記，可應(yīng)用更大劑量的嗎啡而產(chǎn)生完善的鎮(zhèn)痛作用。所以他們得出結(jié)論，針對(duì)呼吸抑制，G等位基因具有保護(hù)作用。即使1個(gè)G等位基因的存在也可抵抗MIRD[29]。

2.3脂肪酰胺水解酶基因FAAH-1基因位于1號(hào)染色體，編碼脂肪酰胺水解酶(FAAH)，降解大麻素。包括大麻素在內(nèi)的大麻素受體激動(dòng)劑可產(chǎn)生阿片類樣作用。由于阿片類藥物所致的術(shù)后呼吸抑制及阿片類藥物和大麻素藥物的濫用而致大量患者死亡和缺氧性腦損傷。在對(duì)FAAH基因的15個(gè)外顯子測(cè)序之后，一項(xiàng)人類研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AAH單核苷酸多態(tài)性rs324420，作為一個(gè)重要的多態(tài)性，其次要等位基因的一個(gè)相對(duì)常見的錯(cuò)義突變(385C→A)將保守的脯氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸而致FAAH變異。這種變異可增強(qiáng)FAAH對(duì)蛋白質(zhì)降解水解的敏感性，降低細(xì)胞的穩(wěn)定性[30]，從而導(dǎo)致內(nèi)源性大麻素水平增高。

FAAH基因缺失會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性大麻素蓄積，內(nèi)源性大麻素通過作用大麻素受體(CB1)發(fā)揮功能。這種受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦干系統(tǒng)，調(diào)控包括呼吸在內(nèi)的各種功能。新生小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性大麻素激活CB1能夠抑制脊髓呼吸節(jié)律中樞[31]。Wagner等[32]研究表明，在行扁桃體手術(shù)的患兒中，F(xiàn)AAH、ABCB1和ADRB2基因變異之間的相互作用有助于識(shí)別MIRD的高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)性。在多個(gè)相關(guān)基因中，F(xiàn)AAH基因與呼吸抑制的關(guān)聯(lián)最大。FAAH基因的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)中，rs2295632最具有鑒別意義，即SNPsh中rs2295632的基因表型為CC，則呼吸抑制呈低風(fēng)險(xiǎn)性；若基因表型為CA/AA，則呼吸抑制呈高風(fēng)險(xiǎn)性[32]。rs2295632(FAAH)、rs1046542(ABCB1)和rs1042713(ADRB2)3種SNPs的結(jié)合可提高呼吸抑制病例的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。具體為rs2295632的基因表型為CC或rs1045642的基因表型為CC或rs1042713的基因表型為AA，則呼吸抑制的發(fā)生呈低風(fēng)險(xiǎn)性，否則呈高風(fēng)險(xiǎn)性。RD的發(fā)生率在高危人群(36%～38%)是低危人群(10%～17%)的2.1～3.8倍[32]。

另外，Sadhasivam等[23]還發(fā)現(xiàn)，白種兒童中出現(xiàn)呼吸抑制與rs4141964A、rs3766246T、rs324420A、rs2295632A及kgp12517369A這5種單核苷酸序列有關(guān)。同樣黑人兒童中未檢測(cè)到與呼吸抑制有關(guān)的基因序列。早期研究發(fā)現(xiàn)，白種兒童術(shù)后阿片類藥物所致不良反應(yīng)發(fā)生率比黑人兒童高[32]。與阿片類藥物所致的呼吸抑制有關(guān)的FAAH基因多態(tài)性在白種兒童和非裔美國(guó)人之間存在種族差異。這可能是因?yàn)榕c白種人相比，非裔美國(guó)人中FAAH基因SNPs的rs2295632基因型CC出現(xiàn)率較低[32]。

3　小結(jié)

綜上所述，阿片類藥物用于臨床治療時(shí)，要警惕其RD作用，充分認(rèn)識(shí)其藥代學(xué)，必要時(shí)積極應(yīng)用逆轉(zhuǎn)RD藥物可預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)。另一方面，阿片類藥物作用受體及轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性對(duì)阿片類藥物的療效及不良反應(yīng)有一定的影響，在臨床用藥上具有一定的指導(dǎo)意義，而前瞻性的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)，逐級(jí)的預(yù)防性措施對(duì)于減少阿片類藥物引起的呼吸抑制更無必要。個(gè)體對(duì)阿片類藥物的反應(yīng)是多基因遺傳所決定的，任何單一基因的作用都是有限的，我們需要研究多個(gè)基因的聯(lián)合作用，以及環(huán)境與基因間的相互作用，進(jìn)行多中心、多種族的大量研究?？傊瑐€(gè)體對(duì)阿片類反應(yīng)性不同及引起這種差異的遺傳因素和生物學(xué)機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2015-08-02

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603032

Opioid induced respiratory depression and gene polymorphism

JIANG Nan-nan,XI Hong-jie

(Desect1ment of Anesthesia,The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150086,China)

【Abstract】Opioids is widely used in clinic,and the treatment of moderate to severe pain and most of the postoperative pain are largely dependent on the use of opioids.Most of the commonly used opioids have narrow therapeutic index with great individual differences,and are often accompanied by some serious tolerance and addiction,and even serious side effects such as respiratory depression.Research on opioid receptor gene polymorphisms helps to explain different reaction to opioids individuals from the angle of molecular biology.Determination of the gene specificity helps to guide the clinical medication and reduce the incidence of side effects such as respiratory depression.

Key words：Opioids; Gene polymorphism; Pharmacogenomics; Respiratory depression