孫超，高偉（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

肝移植是小兒終末期肝病最有效的治療方法，患兒肝移植術后可以長期健康生存［1］。嬰兒與兒童患者進行肝移植手術治療的絕對適應證與成年患者類似，包括急性肝衰竭、自身免疫病、膽汁淤積、代謝或者遺傳性疾病、腫瘤、血管性疾病及感染性疾病。術前需要對小兒肝移植候選受者進行詳盡的評估，并制訂手術計劃，以獲得更好的預后。肝移植受者術前評估主要包括確定肝移植適應證、疾病的嚴重程度、明確是否有可替代肝移植的治療方法、排除肝移植手術禁忌證、發(fā)現可能的感染、排除肝移植術前需要治療的心臟畸形及告知家長做好心理準備等。

1 明確診斷和管理

兒童的診斷評估中涉及患兒的原發(fā)疾病、相關并存病，進行?？茣\，包括臨床評估、實驗室檢查和體格檢查、藥物及營養(yǎng)治療、外科治療經過、病理報告、切片結果以及影像學圖像和檢查報告。在肝移植評估時應當注意發(fā)現患者是否存在新出現或惡化的合并癥［2］。

2 肝臟病學評估

終末期肝病的并發(fā)癥主要包括腹腔積液、瘙癢、門脈高壓、營養(yǎng)不良、維生素缺乏和生長發(fā)育受限。對于肝硬化患者來說，門脈高壓、血管擴張和高醛固酮血癥將會導致腹腔積液聚集。低蛋白血癥將會增加腹腔積液的風險［3］。超聲可檢出30 ml左右的腹腔內積液，大量腹腔積液可以通過體格檢查檢出。通過利尿治療來控制腹腔積液的療效尚未明確。單獨根據腹圍并不能可靠地預測腹腔積液，因為器官腫脹和腸道的充血也可能增加腹圍。若腹壁和肝臟表面之間很容易通過觸診發(fā)現存在液體（沖擊觸診），則提示存在大量腹腔積液；腹腔積液的存在可用于判斷機體對治療的反應。最初的治療包括螺內酯和無鹽飲食。袢利尿劑因其大量利尿可造成肝腎綜合征，應當謹慎應用。

有明顯腹腔積液的住院患者靜脈應用清蛋白，可合用或不合用利尿劑，能夠改善多尿狀態(tài)和對利尿劑的反應。過多的腹腔積液將影響患兒的呼吸功能和腎臟灌注，增加感染的風險，也會導致患者生存質量的下降。 如果腹腔積液危及患兒的呼吸功能，且患兒對抗腹腔積液的藥物治療無反應時，可采用大量放腹腔積液或者經頸內靜脈門體分流術（TIPS）來進行有效的治療［4］。短期大量增加的腹腔積液提示可能存在門靜脈、肝靜脈梗阻或自發(fā)性腹膜炎。

在缺乏初期預防性治療食管靜脈曲張的數據支持時，不推薦對食管靜脈曲張進行胃鏡篩查［5］。炎癥性腸道疾?。↖BD），尤其潰瘍性結腸炎是原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患兒值得注意的合并癥?；加凶陨砻庖咝愿窝准澳扄}排泄泵障礙疾病患者的肝移植術后復發(fā)風險極大［6］，PSC患者并發(fā)結腸腫瘤的風險增加［7］。

3 營養(yǎng)學評估

患慢性肝臟疾病的患兒需要比正常兒童多20%～80%的能量來維持正常生長，因此，容易發(fā)生營養(yǎng)不良［8］。高代謝狀態(tài)和吸收不良導致患兒的營養(yǎng)需求增加。肝移植術前進行有創(chuàng)性的營養(yǎng)支持能夠改善患者和移植物的生存率以及神經系統(tǒng)發(fā)育的預后。3次反復測量的皮膚褶皺厚度和中臂圍是評估營養(yǎng)狀態(tài)最可靠的測量指標，而僅靠體重則可能過高估計慢性肝病兒童的營養(yǎng)狀態(tài)。脂溶性維生素缺乏（FSV）較為常見，可采用量化和可監(jiān)測的治療方案來預防FSV。膽汁淤積癥患者推薦應用含有中鏈甘油三酯的腸內營養(yǎng)方案，但過多攝入中鏈甘油三酯將會導致必需脂肪酸的缺乏［9］。對于沒有高氨血癥的患者不必限制蛋白質的攝入〔（2 ～ 4 g /（kg·d）〕［10］。對于不能有效經口進食的慢性肝病患兒來說，可在早期采用鼻胃管進行鼻飼，這樣可有效提高患兒的機體狀態(tài)。合并營養(yǎng)不良的膽道閉鎖患兒可通過腸外營養(yǎng)來改善體重，增加緩慢和不良的發(fā)育狀態(tài)。

接受肝移植手術的患兒中肥胖比例應不超過15%［11］。體質量指數（BMI）指數的Z評分≥3分的患者同正常體重患者的短期生存率并無明顯差異，但有較高的遠期病死率并且更容易出現移植術后肥胖［12］。代謝綜合征在肥胖成人肝移植受體中經常出現，但在兒童肥胖受體中出現的比例尚不明確。

4 心肺功能評估

結構性的心臟病可見于膽道閉鎖及先天性肝臟小葉間膽管缺乏綜合征（AGS）的患兒中［13］。硬化性心肌病的特征主要包括：心排量增加、心肌收縮功能受損、心肌肥大和心肌復極化異常。硬化性心肌病會導致成人肝移植術后高病死率。心肌病可見于肝硬化、糖原儲存性疾病以及系統(tǒng)性線粒體疾病患兒中，可根據超聲心動圖進行診斷。研究表明，70%的膽道閉鎖患兒有硬化性心肌病的表現［14］。合并硬化性心肌病患者的重癥加強治療病房（ICU）停留時間及住院天數更長。但移植術前死亡和移植術后患者相比，超聲心動圖影像并無明顯差異。

門體分流導致的肝肺綜合征（HPS）和門肺高壓（PPHN）是潛在的危及患者生命的狀況，與肝臟疾病的嚴重程度無關。非特異性癥狀包括：杵狀指、面部毛細血管擴張、呼吸困難、喘鳴和暈厥。進行HPS的篩查主要靠坐位或站立位進行脈搏血氧飽和度監(jiān)測。在吸入空氣時，脈搏血氧飽和度＜97%時應當進行進一步檢查［15］。二維超聲心動圖在3～6個心動周期內，在左房觀察到注射的鹽水氣泡可證實存在HPS。99m锝標記的清蛋白（MAA）灌注肺通氣掃描可用于判定和觀察肺內分流，MAA的分流率為27.8%，高度提示低氧血癥與肺內分流有關。與HPS不同，PPHN的篩查過程并不完善。胸部影像學檢查和心電圖可顯示肺動脈突出和右心室肥大，但也可能正常。另外，二維多普勒超聲可觀察到右心室收縮壓升高，在排除可能引起肺動脈高壓的原因之后，若增加的循環(huán)血量或者高血流動力學引起了高心排量，則可通過心導管檢查進行證實。

肝囊性纖維化（CF）患者進行肝移植術是一項特殊的挑戰(zhàn)。除具有可能發(fā)生HPS及PPHN的風險之外，CF相關肺部疾病嚴重程度將會影響患者的預后。1秒用力呼氣容積（FEV1）和用力肺活量（FVC）已被應用于模型中來判斷預后。與移植術后患者相比，準備肝移植手術的CF患者，FEV1較低［16］

5 腎功能評估

腎小球濾過率（GFR）是腎臟功能評估最重要的指標。用外源性的濾過標記物直接測量GFR，如碘海醇的血漿濾過率，在臨床應用中是不切實際的［17］。內源性的濾過標記物，如肌酐清除率，會受到尿液重吸收的影響。肌酐等天然濾過標記物分子受到肌肉含量、年齡、性別以及腎小管的分泌和重吸收的影響，最多只能估計GFR。

血清肌酐（SCr）值常用于篩查患者是否出現腎功不全，但是不能單獨評價GFR。近期修訂的施瓦茨公式利用SCr、身高和常數可以得到一個估計的肌酐清除率（ECCR），在床旁也較容易計算。公式為：0.413×〔SCr（mg/dl）/身高（cm）〕=GFR〔ml/（min·1.73m2）〕［17］。胱抑素 C 是一種可從腎小球中完全濾出的低分子量蛋白，不被腎小管分泌或吸收，并且肌肉含量、年齡及性別對其無影響。嬰兒的胱抑素C正常值通常較高，但在1歲時接近成人水平（0.51～0.98 mg/L）［18］。一項中位年齡為3.1歲（0.6～18.7歲）共62例移植患兒的研究結果表明，1.06 mg/L的胱抑素C水平預示GRF值小于80 ml/（min·1.73m2）的敏感性和特異性分別為91%和81%［19］。對于有急性腎損傷的患兒來說，兒童修正RIFLE標準（腎功能障礙的危險、腎損傷、腎功能障礙、腎功能喪失、終末期腎病）通過結合施瓦茨公式得到的內生ECCR和尿量來判斷腎損傷的嚴重程度。

與成人相比，兒童腎功能不全需要聯合肝腎移植并不常見。兒童慢性肝臟疾病合并腎功能異常是多種多樣的。例如，膽道閉鎖的患兒在肝移植術前和術后具有良好的腎功能，但高酪氨酸血癥的患兒GFR＜55 ml / （min·1.73m2）［20］。原發(fā)性高草酸尿癥、先天性肝纖維化、甲基丙二酸血癥可合并明顯的腎臟疾病。肝移植術后會使移植前已存在的腎功異常惡化，特別是出生就合并代謝障礙、α1-抗胰蛋白酶缺乏和AGS的患兒。神經鈣蛋白抑制劑使腎臟毒性敏感性增加可能是由于ABCB1基因的多態(tài)性所導致的。

6 牙科評估

頻繁和長期的奶瓶喂養(yǎng)會導致終末期肝病患兒齲齒。美國一個移植中心調查結果顯示，移植前牙科感染將會導致移植手術的延遲或取消（38%），以及可疑牙源性移植術后膿毒癥（27%），因此，對此年齡階段的患者采取預防性口腔健康措施非常重要［21］。

7 麻醉評估

全身麻醉評估應當包括靜脈通道的建立、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、腎臟、中心靜脈系統(tǒng)、肝臟以及血液系統(tǒng)的評估［22］。這些系統(tǒng)的病理和生理改變將會影響麻醉誘導、術中液體管理、用藥量和通氣管理。需要仔細進行評估的危險因素包括患者年齡、體重、營養(yǎng)狀態(tài)、低清蛋白血癥、HPS以及心肌纖維化?？赡茉黾勇樽盹L險的患兒狀態(tài)及相關合并癥包括AGS（心臟疾病、血管和腎臟異常和煙霧病）、膽道閉鎖合并脾畸形（復合心臟疾病和下腔靜脈中斷）、原發(fā)性高草酸尿癥（心腎功能異常）［23］。需要1名熟悉兒童肝移植適應證及并存疾病的麻醉醫(yī)師確保肝移植評估方案中包含疾病特異性評估，以降低術中和術后的麻醉風險。

8 免疫狀態(tài)以及對病毒敏感性的評估

患有慢性肝病的兒童在肝移植術前通常并不是完全免疫。疫苗免疫相關疾?。╒PD）的發(fā)展將會增加發(fā)病率和病死率，以及移植物損傷或肝移植手術失敗的概率［24］。適齡疫苗接種應當在移植術前完成，最好在終末期肝病發(fā)生之前完成。對于未完成必要疫苗接種的患兒可加速疫苗接種時間安排。曾有失代償期肝病合并流感的報道，與未進行免疫流感疫苗注射患者相比，肝硬化患者進行流感疫苗的免疫能明顯降低失代償期肝病的發(fā)生率。

家庭密切聯系成員進行疫苗免疫會給患兒提供額外的保護。有研究表明，受體通過接觸口服脊髓灰質炎疫苗的家庭成員而感染脊髓灰質炎［25］。有數據表明，注射減毒活疫苗對于口服疫苗來說，患兒通過家庭接觸感染病毒的風險降到最低［26］。

EB病毒相關的淋巴細胞增生性疾病和傳染性巨細胞病毒（CMV）疾病與肝移植患兒的發(fā)病率和病死率相關。若患兒對EB病毒或CMV免疫缺陷或者接受了血清學抗體陽性的供肝，則患兒感染此類疾病的風險大大增加。肝移植供體CMV血清學陽性可能導致肝移植術后傳染性CMV癥。EB病毒和CMV可通過病毒特異性血清學檢查檢出，對進行肝移植評估的所有患者應當進行此項檢查，對于小于12～18個月的患兒來說，此類抗體應當是來自母體的被動免疫［27］。

9 社會心理學評估

成功的肝移植需要長期看護，這對于撫養(yǎng)患有嚴重疾病兒童的家庭是一種特殊挑戰(zhàn)［28］。為了改善肝移植候選者的移植后結局，應當評估患者家庭狀況來確定患者能夠得到合適的社會機構和心理的支持。若阻礙肝移植成功進行的主要原因是患兒的社會環(huán)境時，規(guī)定對患兒保護性措施是必要的。

社會心理因素影響移植術后效果，特別是輔助治療的因素。非輔助性的危險因素包括：曾拒絕服藥、藥物濫用、過度檢查、性濫交、曠課、單親家庭和曾接受公眾救助［29］。為肝移植受體制定的精神評估工具能夠鑒定出的危險因素包括：父母的精神狀態(tài)、父母或者監(jiān)護人藥物濫用史、混亂的家庭環(huán)境、家庭觀念和缺少經濟來源。早期目標性干預能使移植受體獲益，包括獲得保護屏障［30］。

10 神經認知和神經發(fā)育功能評估

認知功能測試能夠指出患兒肝移植術后認知功能的降低、特異性運功技能減弱和接受性語言發(fā)育功能降低［31］。發(fā)育早期營養(yǎng)不良，頭圍減少，體重增加緩慢和發(fā)育不良，維生素E水平低將會導致移植前后不良認知功能［32］。血清膽紅素與移植術后不良神經認知功能結局的相關性仍有爭議［33］。

兒童患有膽道閉鎖預示著其運動功能降低和語言發(fā)育功能不良，女性患兒更加脆弱。精細運動功能、視力問題和接受性語言功能發(fā)育在各年齡段會有所下降。葛西手術的年齡與可接受性語言表現是呈負相關的［34］。應對等待肝移植的患兒進行神經功能測試以保證對神經功能進行早期干預，使后期認知功能困難最小化。應當及早應用有創(chuàng)營養(yǎng)支持和早期干預，以使神經功能和生長發(fā)育受影響程度減低到最小。

總之，肝移植術前應該對患兒的病情進行全面掌握，明確手術適應證，排除手術禁忌證，明確肝移植手術的危險因素并給予相應處理，制定詳盡合理的肝移植術前及術中治療方案，對于獲得較好的肝移植遠期預后至關重要。