劉紅彬

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遺傳性長QT綜合征的藥物及器械治療

劉紅彬

遺傳性長QT綜合征(long-QT syndrome，LQTS)以心電圖上QT間期延長及其相關(guān)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de pointes,TdP)為特征，易導(dǎo)致心臟性猝死。它的危險因素有QTc長度、基因型、暈厥史等。LQTS的治療手段包括β受體阻滯劑治療、外科心臟左側(cè)交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)(LCSD)、心臟起搏治療以及植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)治療。β受體阻滯劑治療是LQTS治療的基石；心臟起搏治療適用于伴有心動過緩的LQTS，可明顯降低心臟事件的復(fù)發(fā)率，但不降低死亡率。對高危的LQTS應(yīng)植入ICD，皮下ICD并發(fā)癥較少，值得推廣。LCSD技術(shù)實用性較差，更適用于ICD植入后頻繁電擊治療的患者。

遺傳性；長QT綜合征；β受體阻滯劑；心臟起搏；植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器

遺傳性長QT綜合征(long-QT syndrome，LQTS)是一種遺傳性的心肌復(fù)極異常，其特征為QT間期的延長及其相關(guān)的致命性室性心律失常——尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de pointes，TdP)。LQTS是編碼離子通道的基因突變所導(dǎo)致的，目前已明確有13種基因型，其中LQT1和LQT2兩型占90%，LQT3占5%～8%。李翠蘭等[1]研究表明，我國出現(xiàn)的LQTS病例以LQT2為主。各種基因型導(dǎo)致心臟性猝死或心臟驟停的機(jī)制不在此詳述。

LQTS的治療手段包括：① β受體阻滯劑；② 外科左側(cè)交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)(left cardiac sympathetic denervation，LCSD)；③ 心臟起搏治療；④ 植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)治療。前兩種治療手段旨在削弱交感神經(jīng)對心臟的興奮作用，而這幾種治療方法可以互為補充。例如：大多數(shù)經(jīng)β受體阻滯劑治療的患者安裝了ICD，雖然專家推薦LCSD應(yīng)在ICD植入前實施[2]，但更為常見的是在ICD術(shù)后為雖經(jīng)藥物治療但仍有頻繁電擊的患者行LCSD。究竟哪些患者可以單純應(yīng)用藥物治療，哪些患者需要LCSD和ICD植入？這仍是臨床面臨的難題。目前為止，通過對LQTS進(jìn)行危險分層，以明確哪些患者能真正從ICD植入獲益還是很困難的，通常植入與否依賴于醫(yī)生和患者的主觀傾向，而不是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1　危險分層

心臟事件的發(fā)生與QTc間期的長度直接相關(guān)[3]，當(dāng)QTc間期>550 ms時，出現(xiàn)心臟驟?；蛐呐K性猝死的概率是QTc間期<550 ms時的2～4倍[4]。年齡和性別也是影響因素。在兒童期，男孩猝死的概率高于女孩，而到了青春期則相反[5]。

基因突變的位點、離子通道異?；钴S以及多種突變的存在有助于進(jìn)行危險分層。LQT1和LQT2基因型的患者比LQT3有更高的心臟事件的風(fēng)險，但LQT3的致命風(fēng)險已然發(fā)現(xiàn)有升高的趨勢[6]。由于LQT1存在跨膜突變，其危險性較其他基因型提高兩倍[7]。在LQT2的患者中，S5-S6胞質(zhì)環(huán)突變者發(fā)生心臟事件的風(fēng)險有逐漸升高的趨勢[8]；而女性不論基因突變的位點在哪里都有較高的風(fēng)險[9]。

歐洲ICD-LQTS注冊研究表明，大多數(shù)的患者未經(jīng)β受體阻滯劑治療，或者在植入ICD之前有心臟驟停發(fā)作[10]。注冊的233名患者均為LQTS且安裝ICD，有28%接受了恰當(dāng)?shù)碾姄糁委??？梢院饬縄CD是否恰當(dāng)治療的變量有：植入時年齡<20歲、QTc間期>500 ms、植入前后的心臟停搏等事件。M-FACT積分系統(tǒng)運用臨床上容易獲得的因素進(jìn)行危險評估(>10年無ICD治療事件為-1分；QTc間期<500 ms為0分；500 ms550 ms為2分；植入年齡>20歲為0分；<20歲為1分；之前無心臟停搏史及ICD電擊治療史為0分；反之為1分)。由于基因檢測分析需要的時間較長，而且大部分機(jī)構(gòu)不能提供相應(yīng)的檢測，所以其檢測結(jié)果不作為判斷ICD是否需要植入必須考慮的因素。上述研究以此作為評分標(biāo)準(zhǔn)，積分>4分的70%都經(jīng)過了ICD恰當(dāng)電擊治療，而評分為0分的幾乎無一例經(jīng)過ICD治療。

2　長QT綜合征的治療

2.1抗交感腎上腺素治療

2.1.1β受體阻滯劑治療β受體阻滯劑治療是所有LQTS患者的基線治療，它可以通過有效縮短QT間期、降低來自左側(cè)交感神經(jīng)節(jié)的交感活性、阻斷TdP的觸發(fā)等機(jī)制阻止長QT相關(guān)性心律失常、暈厥、猝死。只要有較好的藥物依從性并且避免服用延長QT間期的藥物，LQT1患者就能很好地減少心律失常事件的發(fā)生。在針對216例LQT1患者的研究[11]中，未服用β受體阻滯劑治療時，12%有心臟驟停，73%有心律失常癥狀；而經(jīng)過治療，25%仍然有癥狀，但隨著β受體阻滯劑劑量的增加，致命性心律失常得到控制，年事件發(fā)生率降低了70%。其中出現(xiàn)心臟驟停的12例患者中，8例未依從藥物治療，2例堅持服藥，還有一例間斷服藥。因此，治療依從性差和應(yīng)用延長QT間期的藥物可以導(dǎo)致β受體阻滯劑治療失敗。

所有LQTS患者無論有無癥狀，都應(yīng)接受β受體阻滯劑治療，除非有絕對禁忌證。支氣管哮喘的患者也同樣可以接受β受體阻滯劑治療，只要選用選擇性β1受體阻滯劑，并小心滴定式增加劑量，就不會使哮喘癥狀加重，還能減少心律失常的發(fā)生。

兩種最有效的藥物是普萘洛爾和納多洛爾，在一項382例LQT1或LQT2患者的研究[12]中，普萘洛爾較美托洛爾或納多洛爾明顯縮短QTc間期，更多致命性的心臟事件發(fā)生在美托洛爾組。普萘洛爾之所以有效，可能是由于它能夠阻斷鈉通道。納多洛爾較美托洛爾有更好的作用，是因為它半衰期長，只需每日一次用量，能明顯提高藥物的依從性，尤其是對于十幾歲的未成年人。LQT2患者也可以從β受體阻滯劑治療中明顯獲益，但LQT3患者從中獲益不是很明顯[13]。

2.1.2心臟左側(cè)交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)頸交感神經(jīng)切除涉及左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)和前4個胸神經(jīng)節(jié)，導(dǎo)致節(jié)前去神經(jīng)與相關(guān)的霍納綜合征。為了防止霍納綜合征，一些外科醫(yī)生進(jìn)行高胸椎LCSD，左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的頭側(cè)部原封不動。手術(shù)是通過一個小的左鎖骨下切口進(jìn)行的，只需30～40 min，在一些中心，LCSD也可以通過微創(chuàng)胸腔鏡途徑安全地實施。

LCSD可以減少LQTS患者的心臟事件[14]。經(jīng)β受體阻滯劑治療但未行ICD植入的部分患者，如有反復(fù)發(fā)作的暈厥和心臟驟停，建議行LCSD。通常ICD植入經(jīng)β受體阻滯劑治療后仍有心臟事件發(fā)生的患者，而LCSD更適用于ICD治療后頻繁放電治療的患者。

一項研究[14]納入147例高風(fēng)險LQTS患者，均接受了LCSD，這些患者中99%有癥狀，并且QT間期平均(563±65)ms，48%的受試者發(fā)生心臟驟停、75%有暈厥(盡管均接受了β受體阻滯劑治療)。行LCSD之后，QT間期平均縮短了39 ms，心臟事件減少了91%。5例患者因ICD頻繁放電治療接受了LCSD，ICD放電治療次數(shù)減少了95%。盡管如此，LCSD仍非猝死高?；颊叱Ｒ?guī)推薦的治療手段，因為其技術(shù)實用性較差。

2.2心臟起搏治療

服用大劑量β受體阻滯劑治療的患者仍有癥狀時可給予心臟起搏治療，尤其是有心動過緩性TdP發(fā)生時。目前認(rèn)為LQT3患者可能在心臟起搏治療中獲益，因為心動過緩會增加心肌復(fù)極離散度，從而導(dǎo)致頻率依賴性的惡性心律失常。經(jīng)典的雙腔起搏保證了先心房、后心室的收縮順序，而且糾正了LQTS患者應(yīng)用大劑量β受體阻滯劑后導(dǎo)致的房室阻滯。心房起搏好于心室起搏，因為后者可引起復(fù)極延遲，從而導(dǎo)致QT間期延長及惡性心律失常。心房起搏還可以縮短QT間期、抑制室早觸發(fā)的TdP。

ACCF/AHA/HRS于2012年給出了LQTS永久起搏治療的推薦[15]：

Ⅰ類推薦：永久起搏用于持續(xù)頻率依賴性室速伴或不伴QT間期延長(證據(jù)級別C)。

Ⅱa類推薦：永久起搏用于高危的遺傳性LQTS患者(證據(jù)級別C)。

在一項研究中納入37例經(jīng)β受體阻滯劑治療的患者，其平均QT間期為500 ms；給予平均心率為82 次/min的起搏治療后，QT間期較基線水平縮短了50 ms。平均隨訪6.3年，76%的患者無癥狀，在那些持續(xù)接受β受體阻滯劑治療的患者中，只有24%和17%發(fā)生心臟驟停和SCD事件。

李國棟等[16]對45例LQTS并發(fā)TdP患者的對照研究表明，美托洛爾聯(lián)合永久起搏器植入治療組的總有效率明顯高于單純永久起搏器植入治療組，而兩組治療后暈厥及心臟事件年發(fā)作次數(shù)、TdP 發(fā)作頻率和持續(xù)時間以及QTc間期均明顯降低。

盡管心臟起搏治療和β受體阻滯劑治療均為有效的治療，但是并不能降低心臟驟?；蛐呐K性猝死的風(fēng)險，而且當(dāng)一個患者需要永久起搏時，往往也應(yīng)該考慮植入ICD。

陳旭華等[17]總結(jié)了合并竇性心動過緩的遺傳性LQTS患者21例，結(jié)果表明，這類患者如果因為各種原因不能植入ICD，那么植入永久起搏器是一個較好的替代方法，但對于QTc間期≥539 ms 的高?；颊撸挥兄踩隝CD，才能預(yù)防心臟性猝死。

2.3植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器

2.3.1更新的LQTS患者植入ICD指南2012年ACCF/AHA/HRS更新了LQTS患者植入ICD的指南[15]，① Ⅰ 類指征：ICD治療用于猝死生還者，猝死原因為室顫、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的室速，并有明確的病因，同時排除可逆性的原因。證據(jù)級別A多是針對缺血或非缺血性心臟病而言，對于LQTS來說，證據(jù)級別為B。② Ⅱ a類指征：盡管口服β受體阻滯劑治療但仍有暈厥或室速發(fā)作的患者，ICD植入可以降低LQTS的心臟性猝死?？诜率荏w阻滯劑治療但仍有暈厥史的LQTS患者往往較無暈厥發(fā)作患者的心律失常事件發(fā)生風(fēng)險高3.6倍，并與未服用β受體阻滯劑治療的患者風(fēng)險相似[18]。③ Ⅱ b類指征：伴有心臟性猝死危險因素的LQTS患者應(yīng)行ICD植入術(shù)，危險因素和危險分層在前面已經(jīng)討論過了。

這些推薦與2008年的指南推薦無變化，編寫組認(rèn)為給無癥狀的LQTS患者預(yù)防性植入ICD作用很有限，并且是不恰當(dāng)?shù)腫15]，應(yīng)當(dāng)避免低?；颊卟槐匾钠餍抵踩?。專家共識認(rèn)為早期ICD植入只適用于伴Jervell-Lange-Nielson綜合征的患者，這些患者有較高的惡性心律失常風(fēng)險[19]。

目前，尚無大型臨床試驗證實遺傳性LQTS植入ICD的有效性。ICD恰當(dāng)或不恰當(dāng)放電引起的兒茶酚胺的釋放會導(dǎo)致心律失常以及ICD放電的惡性循環(huán)，所以ICD均設(shè)置了在電擊治療后迅速進(jìn)行超速起搏以提高心率、縮短QT間期、抑制室性激動所導(dǎo)致的室性心動過速。為患者植入雙腔起搏裝置后，在大劑量β受體阻滯劑治療的同時，如果心房起搏頻率使QTc間期縮短440 ms，就可以明顯減少心臟事件的復(fù)發(fā)[20]、抑制室性早搏及其導(dǎo)致的TdP。

然而，ICD植入可發(fā)生如下并發(fā)癥：氣胸、感染、電極脫位、穿孔、斷裂以及不恰當(dāng)ICD放電治療導(dǎo)致的心理疾病等。尤其對于兒童和青少年，植入的ICD及電極壽命較短，ICD需要更換、電極需要拔除，這些都有潛在的感染風(fēng)險。2.3.2皮下ICD與LQTS皮下ICD只需植入皮下電極，降低了發(fā)生血管損傷和氣胸的風(fēng)險，而且，如果需要拔除，也較心內(nèi)膜電極簡單和安全，尤其對于喜愛運動和預(yù)期壽命很長的年輕人來說是非常有優(yōu)勢的。盡管皮下ICD不能給予抗心動過速起搏，也不能進(jìn)行抗心動過緩治療，但是它對于典型臨床心律失常如快室速或室顫而不需要抗心動過速起搏治療的患者來說是非常好的選擇。皮下ICD更適合那些盡管接受了最大劑量β受體阻滯劑治療，但是既無心動過緩，也沒有心率依賴性的室速患者[21]。LQTS植入皮下ICD的患者會因為T波過感知出現(xiàn)不恰當(dāng)電擊，但可以通過治療過程中樣本的獲得使之降低。

遺傳性LQTS的治療已開展多年，現(xiàn)有的指南是基于專家共識、LQTS的注冊登記和小樣本家族性基因突變的報道而制定的。遺傳性LQTS的治療具有挑戰(zhàn)性，其中涉及多方面的原因：患者的年齡和較大的情感因素的影響、基因型以及基因突變的數(shù)量、孕婦、藥物的復(fù)雜性和延長QT間期的藥物的使用等。β受體阻滯劑治療和避免延長QT間期的藥物的使用是治療的基石。LCSD盡管有效，但受到術(shù)者水平的限制。ICD是SCD非常有效的治療措施，但是也有潛在的風(fēng)險，植入后，程控及優(yōu)化可以將ICD不恰當(dāng)電擊的概率降到最低。

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Drug and device therapies of congenital long-QT syndrome

LiuHong-bin

(Department of Cardiology, the Third Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang Hebei 050011, China)

Congenital long-QT syndrome(LQTS) is characterized by the prolongation of QT interval in ECG and relevant torsade de pointes(TdP), which easily leads to sudden cardiac death. Its risk factors include the length of QTc interval, genotype, medical history of syncope, etc. The treatment of congenital LQTS involves β blockers, surgical left cardiac sympathetic denervation(LCSD), cardiac pacing and implantable cardioverter defibrillators(ICD). β blockers are the first-line treatment for all the LQTS patients. Cardiac pacing therapy is fit for LQTS patients complicating bradycardia, which can significantly reduce the recurrence rate of cardiac events, but not the mortality. High-risk LQTS patients should be implanted with ICD. Less subcutaneous complications of ICD are found and thus the therapy is worthy of being promoted. LCSD is poorly practical and is more suitable for those ICD-implanted patients frequently undergoing electroshock.

heredity; long QT syndrome; β blockers; cardiac pacing; implantable cardioverter defibrillator

050011 河北 石家莊，石家莊市第三醫(yī)院心內(nèi)科

劉紅彬，主任醫(yī)師，教授，主要從事心臟起搏電生理學(xué)研究，E-mail：13323110522@126.com

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.05.002

2016-08-16)(本文編輯：李政萍)

R541.71

A

2095-9354(2016)05-0309-04