任常，趙大春，朱蘭

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1婦產(chǎn)科2病理科，北京100730

羧甲基殼聚糖預(yù)防兔手術(shù)后粘連的效果:大體和病理學(xué)大樣本觀察

任常1，趙大春2，朱蘭1

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1婦產(chǎn)科2病理科，北京100730

目的評(píng)價(jià)羧甲基殼聚糖(N，O-carboxymethyl chitosan，NOCC)預(yù)防兔手術(shù)后粘連的效果。方法220只雌性大耳白兔采用雙子宮模型造成手術(shù)粘連，隨機(jī)分組后接受單純?cè)炷Ｊ中g(shù)(對(duì)照組)或造模手術(shù)+關(guān)腹前腹腔內(nèi)注射NOCC(NOCC組)。所有手術(shù)均由同一位術(shù)者完成。每組各22只大耳白兔在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的5個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)(術(shù)后3、7、14、28和42 d)分別被處死并評(píng)估其粘連情況，包括范圍、類型和強(qiáng)度等大體情況和炎癥、纖維化以及新生血管等鏡下情況。結(jié)果NOCC組在術(shù)后3 d時(shí)其粘連的范圍(P=0.0337)和強(qiáng)度(P=0.0271)以及炎癥反應(yīng)情況(P＜0.0001)均顯著輕于對(duì)照組。在術(shù)后14 d內(nèi)，NOCC組的纖維化情況均明顯輕于對(duì)照組(P均＜0.0005)。與對(duì)照組相比，NOCC組的粘連強(qiáng)度在術(shù)后14、28、42 d均明顯減輕(P均＜0.05)，而其粘連類型評(píng)分在術(shù)后28和42 d也明顯降低(P均＜0.05)。結(jié)論經(jīng)NOCC處理后，兔盆腹腔術(shù)后粘連大體和病理學(xué)評(píng)分均不同程度降低。應(yīng)用NOCC可有效預(yù)防盆腹腔術(shù)后粘連。

羧甲基殼聚糖;術(shù)后粘連;兔雙子宮模型;隨機(jī)對(duì)照研究

Med J PUMCH，2016，7(5):347－352

盆腹腔粘連常繼發(fā)于各種手術(shù)操作，其發(fā)生率高達(dá)94%［1-2］。粘連是術(shù)后腸梗阻、腹痛、不孕等的主要原因，不但給患者帶來痛苦，也增加了家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。提高手術(shù)技巧并不一定能減少術(shù)后粘連及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。Ten Broek等［4］分析了27項(xiàng)關(guān)于改善手術(shù)操作和粘連相關(guān)預(yù)后的研究，發(fā)現(xiàn)沒有任何一種操作能顯著降低術(shù)后小腸梗阻的發(fā)生率。因此需要借助其他防粘連措施來減少術(shù)后粘連形成，如抗氧化劑、抗炎藥物、促纖溶藥物，以及局部應(yīng)用液態(tài)或者隔膜類材料［5-8］。殼聚糖因具有止血、抗病原微生物和抑制腫瘤生長(zhǎng)因子-β的特性而被用于預(yù)防術(shù)后粘連［9-11］。羧甲基殼聚糖(N，O-carboxymethyl chitosan，NOCC)通過在殼聚糖內(nèi)核上添加羧甲基，形成一種水溶性、帶負(fù)電荷、生物相容的聚合物。NOCC已被證實(shí)具有降低術(shù)后粘連形成的作用，其作用可能通過阻斷炎癥細(xì)胞粘附以及物理屏障實(shí)現(xiàn)［12］。但現(xiàn)有研究多從大體角度研究其防粘連效果，且樣本量有限。本研究旨在通過大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)探討應(yīng)用NOCC對(duì)于兔雙子宮模型術(shù)后粘連的大體和鏡下評(píng)分的影響。

材料和方法

研究動(dòng)物和材料

健康性成熟非孕雌性日本大耳白兔220只，體重2.16～2.80 kg，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供，符合國(guó)家醫(yī)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)。本實(shí)驗(yàn)通過北京協(xié)和醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

3-0薇喬可吸收縫線(強(qiáng)生公司，美國(guó))、1-0慕斯絲線(強(qiáng)生公司，美國(guó))、2%羧甲基殼聚糖(醫(yī)用幾丁糖，1 ml規(guī)格，上海其勝生物制劑有限公司，中國(guó))。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

220只大耳白兔首先按照電腦隨機(jī)數(shù)字法被隨機(jī)分配接受單純?cè)炷Ｊ中g(shù)(對(duì)照組，n=110)或者造模手術(shù)+關(guān)腹前腹腔內(nèi)注射NOCC(NOCC組，n= 110)，每組再進(jìn)一步通過電腦隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分配入5個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)(術(shù)后3、7、14、28、42 d)亞組(n=22)。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均按照雙子宮手術(shù)模型由同一位術(shù)者進(jìn)行手術(shù)操作，并根據(jù)分組于預(yù)定日期處死進(jìn)行大體和鏡下觀察［13-14］。

粘連評(píng)價(jià)

由同一位檢查者結(jié)合婦科手術(shù)系統(tǒng)和美國(guó)生育學(xué)會(huì)(American Fertility Society，AFS)的粘連評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)采用盲法對(duì)所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物粘連的范圍、類型和強(qiáng)度進(jìn)行大體評(píng)分，取粘連最重部位的評(píng)分進(jìn)行計(jì)算［14-15］。由兩位病理醫(yī)生采用盲法同時(shí)對(duì)鏡下所見粘連的急慢性炎癥、纖維化以及新生血管形成情況進(jìn)行評(píng)分后取平均值［16-17］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS 9.1進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，應(yīng)用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)和四分位數(shù)進(jìn)行描述，應(yīng)用非參數(shù)方法比較兩組間差異。雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一般情況

NOCC組和對(duì)照組大耳白兔的平均月齡分別為(5.30±0.23)個(gè)月和(5.43±0.31)個(gè)月，體重分別為(2.43±0.31)kg和(2.53±0.33)kg，兩組間具有可比性(P＞0.05)。

粘連評(píng)價(jià)

大體觀察:術(shù)后3 d時(shí)，粘連多局限在子宮和膀胱之間，粘連疏松、呈膜狀，沒有血管形成(圖1A)。NOCC組創(chuàng)面沒有明顯NOCC殘留，粘連較對(duì)照組更疏松，其粘連的范圍和強(qiáng)度評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P=0.0337，P=0.0271)。術(shù)后7 d時(shí)，粘連范圍和強(qiáng)度均增加，但仍然易于分離(圖1B)。NOCC組的粘連較對(duì)照組更疏松。術(shù)后14 d時(shí)，粘連的范圍和強(qiáng)度與術(shù)后7 d相似，新生血管不明顯。NOCC組粘連仍較對(duì)照組疏松，其粘連強(qiáng)度評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P=0.0410)。術(shù)后28 d時(shí)，粘連范圍增加，新生血管網(wǎng)開始形成(圖1C)。NOCC組的粘連范圍與對(duì)照組相比較局限，新生血管不明顯，其粘連的類型和強(qiáng)度評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P=0.0210，P＜0.0001)。術(shù)后42 d，與術(shù)后28 d相比，粘連的范圍和強(qiáng)度均減輕(圖1D)。在NOCC組，粘連的范圍、強(qiáng)度和類型評(píng)分均較術(shù)后28 d時(shí)降低;同時(shí)，NOCC組的粘連比對(duì)照組更疏松、新生血管更細(xì)更少(圖1E)，其粘連的類型和強(qiáng)度評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P=0.0027，P=0.0002)(表1)。

表1 NOCC組和對(duì)照組在術(shù)后5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的大體粘連評(píng)價(jià)情況

圖1 大耳白兔雙子宮造模手術(shù)后盆腹腔粘連的大體觀察因兩組變化趨勢(shì)相似，故A～D均展示對(duì)照組大體所見;A.術(shù)后3 d對(duì)照組:子宮和膀胱間的疏松、膜狀粘連;B.術(shù)后7 d對(duì)照組:可見1例新生血管(箭頭);C.術(shù)后28 d對(duì)照組:新生血管網(wǎng)形成(箭頭);D.術(shù)后42 d對(duì)照組:粘連范圍較28 d降低;E.術(shù)后42 d NOCC組:粘連更疏松，新生血管更細(xì)NOCC:羧甲基殼聚糖

鏡下觀察:術(shù)后3 d時(shí)，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)很明顯，組織水腫，有成纖維細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞漂浮(圖2A)。NOCC組的微膿腫更少，其炎癥反應(yīng)和纖維化程度均顯著輕于對(duì)照組(P＜0.0001，P=0.0004)。術(shù)后7 d時(shí)，急性炎癥滲出逐漸為慢性炎癥所取代。在部分標(biāo)本中，肉芽組織周圍可見由幾個(gè)或甚至單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的新生微毛細(xì)管(圖2B)。NOCC組的類蛋白滲出較常見，而纖維化不明顯，其評(píng)分與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)。術(shù)后14 d時(shí)，急性炎癥細(xì)胞變得稀疏，炎癥逐漸消退，而纖維增生增加;漿膜表面的纖維化主要由膠原和一些平滑肌樣細(xì)胞組成。NOCC組的膠原相對(duì)疏松，其粘連的纖維化程度明顯輕于對(duì)照組(P=0.0002)。術(shù)后28 d時(shí)，纖維化逐漸變得致密，新生血管開始形成血管網(wǎng)。很多小血管已具有小動(dòng)脈的完整結(jié)構(gòu)，部分直徑已超過100 μm(圖2C)。NOCC組的新生血管直徑與對(duì)照組相似。術(shù)后42 d時(shí)，漿膜表面的纖維組織范圍和纖維增生的厚度降低，但密度增加(圖2D)。新生血管的數(shù)量和形態(tài)與術(shù)后28 d相似(圖2E)(表2)。

圖2 大耳白兔雙子宮造模手術(shù)后盆腹腔粘連的病理表現(xiàn)(HE染色，×150)A.術(shù)后3 d對(duì)照組:可見微膿腫(箭頭);B.術(shù)后7 d對(duì)照組:可見新生微毛細(xì)管(箭頭);C.術(shù)后28 d對(duì)照組:可見一條有完整結(jié)構(gòu)的大毛細(xì)血管，在其下方可見慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)(箭頭);D.術(shù)后42 d對(duì)照組:纖維密度增加;E.術(shù)后42 d NOCC組:新生血管與術(shù)后28 d相似NOCC:同圖1

表2 NOCC組和對(duì)照組在術(shù)后5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的鏡下粘連評(píng)價(jià)情況

討論

很多研究已探討NOCC預(yù)防粘連的效果和機(jī)制，但很少有研究結(jié)合大體和鏡下所見［18］。為更好地了解其防粘連的作用，筆者研究了兩種條件下觀察到的粘連變化情況。

之前有大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NOCC能顯著降低術(shù)后腹腔粘連的發(fā)生率和粘連強(qiáng)度［19-20］。在本實(shí)驗(yàn)中，術(shù)后3 d NOCC組的炎癥評(píng)分顯著低于對(duì)照組。證據(jù)顯示炎癥反應(yīng)，包括成纖維細(xì)胞的激活及其在組織損傷部位的聚集，對(duì)于粘連形成過程的啟動(dòng)至關(guān)重要［21］。術(shù)后16～36 h是創(chuàng)面粘連形成最敏感的時(shí)期［22-23］。在這個(gè)關(guān)鍵階段，NOCC可以起到物理隔膜的作用，將受損的漿膜分離開，使炎癥反應(yīng)局限的同時(shí)也能稀釋炎性滲出物，從而減少局部炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子，進(jìn)而緩解炎癥反應(yīng)［24］，因此減輕了大體觀察所見粘連的范圍和強(qiáng)度。

術(shù)后1周粘連的范圍和強(qiáng)度均增加，這與Li等［25］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，其原因可能與此階段基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)最強(qiáng)有關(guān)。而筆者同時(shí)觀察到此時(shí)NOCC組的炎癥反應(yīng)更重，但與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此發(fā)現(xiàn)提示盡管NOCC具有生物相容性，它對(duì)于機(jī)體畢竟還是一種異物。膠原化是腹膜損傷所引起的生理反應(yīng)中永久性纖維化形成的指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)膠原化在術(shù)后7 d最明顯。其他研究也證實(shí)膠原合成在術(shù)后5～7 d達(dá)峰值［26-27］，從而有助于粘連的成熟［28-29］。

術(shù)后1周后是對(duì)于粘連形成很關(guān)鍵的纖維化發(fā)生的重要階段，而在NOCC組此時(shí)纖維化并不明顯。Costain等［19］的體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也提示NOCC不刺激纖維化。這可以解釋NOCC組粘連強(qiáng)度顯著降低的原因。還有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后14 d NOCC組粘連的范圍和程度較對(duì)照組和生理鹽水組均顯著降低［30-31］。術(shù)后14 d，即使在腹腔內(nèi)有血液存在的情況下，NOCC仍能減少粘連的形成和再形成［20］。

本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，NOCC組術(shù)后4周后粘連的強(qiáng)度和類型均顯著減輕，Diamond等［32］的臨床研究也曾證實(shí)這一點(diǎn)。提示在NOCC完全吸收以后，其防粘連的作用還持續(xù)存在，而兩組間組織的修復(fù)沒有差異。Costain等［19］采用了三種不同的模型:腹主動(dòng)脈吻合、大腸吻合、腹部皮膚切開來進(jìn)一步評(píng)估NOCC對(duì)于手術(shù)切口愈合的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所有模型中應(yīng)用NOCC都沒有影響切口愈合的強(qiáng)度。

綜上，NOCC使用方便，可以迅速涂布在創(chuàng)面上全面覆蓋創(chuàng)面，并且在有血液或體液存在的情況下也能發(fā)揮預(yù)防術(shù)后粘連的作用。NOCC在粘連形成的初始階段能保持穩(wěn)定，隨后逐漸降解，可以顯著減少粘連而不影響創(chuàng)面的愈合，因此是預(yù)防盆腹腔粘連的一種有效的措施。本研究將進(jìn)一步通過特殊染色繼續(xù)觀察鏡下膠原的變化，以更全面地評(píng)估NOCC對(duì)于鏡下粘連情況的影響。

致謝:感謝中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所及曾海佩、孫繼超在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給予的幫助;感謝北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院統(tǒng)計(jì)和流行病學(xué)教研室的韓偉助理研究員在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析方面給予的幫助。

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Prevention of Postoperative Adhesions with N，O-carboxymethyl Chitosan in Rabbit: A Large-sample Gross and Histopathological Observation

REN Chang1，ZHAO Da-chun2，ZHU Lan1
1Department of Obstetrics＆Gynecology，2Department of Pathology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ZHU LanTel:010-69155649，E-mail:zhu_julie@vip．sina．com

ObjectiveTo assess the effect of N，O-carboxymethyl chitosan(NOCC)in preventing postoperative adhesion in a rabbit model．MethodsDouble uterine horn model was established in 220 female rabbits to induce postoperative adhesion．The rabbits were randomized to receive either adhesion-inducing operation only(control group)or adhesion-inducing operation+intraperitoneal injection of NOCC before closure(NOCC group)．All the operations were performed by one operator．Twenty-two rabbits from each group were euthanized at one of the five different time points(postoperative day 3，7，14，28，and 42)，and adhesion formation was scored both grossly(extent，type，and tenacity)and histopathologically(inflammation，fibrosis，and vascularization)．ResultsThe extent(P=0.0337)and tenacity of adhesion (P=0.0271)as well as inflammation(P＜0.0001)were lower in the NOCC group than in the control group on day 3．Fibrosis was less obvious in the NOCC group compared to the control group(P＜0.0005) before day 14．The tenacity scores of adhesion on day 14，28，and 42 were significantly lower in the NOCC group than in the control group(all P＜0.05)，while the type scores were obviously lower in the NOCCgroup on day 28 and 42(all P＜0.05)．ConclusionsTreatment with NOCC could reduce both gross and histopathological scores of surgery-induced abdominopelvic adhesions in rabbits．NOCC could be an effective therapy for preventing postoperative abdominopelvic adhesion．

N，O-carboxymethyl chitosan;postoperative adhesion;rabbit double uterine horn model;randomized controlled study

朱蘭電話:010-69155649，E-mail:zhu_julie@vip．sina．com

R713

A

1674-9081(2016)05-0347-06

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.05.005

2016-07-05)