周金玲，陳蓉，王亞平，陳瑛，張穎，陳鳳領(lǐng)，林守清

1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦產(chǎn)科，杭州310006

2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730

3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100050

·卵巢衰老專欄·

北京社區(qū)女性絕經(jīng)過程中的血脂變化

周金玲1，陳蓉2，王亞平2，陳瑛3，張穎2，陳鳳領(lǐng)2，林守清2

1浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦產(chǎn)科，杭州310006

2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730

3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100050

目的了解女性在絕經(jīng)過程中血脂的變化情況。方法對北京市某社區(qū)593名年齡35～64歲的健康女性前瞻性隨訪3年。通過月經(jīng)日記定義絕經(jīng)狀態(tài)，每年檢查一次血脂譜，包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，并同時測定雌二醇和促卵泡激素，以協(xié)助確定絕經(jīng)狀態(tài)。絕經(jīng)狀態(tài)的評估依據(jù)生殖衰老分期(Stages of Reproductive Aging Workshop，STRAW)。結(jié)果在調(diào)整年齡、體重指數(shù)和其他混雜因素之后，TC、TG、LDL-C和TC/HDL-C比值從生育期到絕經(jīng)過渡期早期有下降的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);到絕經(jīng)過渡期晚期較生育期和絕經(jīng)過渡期早期均明顯升高(P均＜0.05);再到絕經(jīng)后期早期又逐漸降低，但與絕經(jīng)過渡期晚期的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。從絕經(jīng)后期早期到絕經(jīng)后期晚期，TC、LDL-C和TC/HDL-C比值無明顯變化，但TG顯著降低(0.45 mmol/L，P＜0.01)。比較生育期和絕經(jīng)后期，上述指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。HDL-C從生育期到絕經(jīng)后期一直無顯著性差異(P＞0.05)。結(jié)論北京社區(qū)女性血脂與絕經(jīng)過程存在一定關(guān)系，在絕經(jīng)過渡期晚期TC、LDL-C、TG和TC/HDL-C比值顯著升高，但絕經(jīng)后期與生育期比較無顯著差異。HDL-C與絕經(jīng)狀態(tài)無明顯關(guān)系。

絕經(jīng);血脂;脂蛋白;社區(qū)女性

多項研究表明，卵巢功能狀態(tài)影響血脂水平。其中大多數(shù)研究顯示，絕經(jīng)后總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)以及TC與高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的比值(TC/HDL-C)升高［1-2］，但絕經(jīng)狀態(tài)對HDL-C的影響在不同研究中結(jié)果差異很大。這些有關(guān)卵巢功能狀態(tài)與血脂關(guān)系的研究多為橫斷面研究，既無足夠的樣本量，也未明確定義絕經(jīng)狀態(tài);而且大部分研究針對北美或歐洲的女性，尚不清楚其結(jié)果是否適用于不同種族人群。目前尚缺乏中國女性絕經(jīng)狀態(tài)與血脂之間關(guān)系的研究。本研究利用北京某社區(qū)中年女性隊列，了解中國女性從生育期到絕經(jīng)后期不同階段血脂的變化情況，并在排除年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)和其他混雜因素的影響后，探索卵巢功能狀態(tài)對血脂的影響。

對象和方法

研究對象

2005年7月至2009年3月納入北京市某社區(qū)年齡35～64歲的健康女性，均為基于社區(qū)居民委員會名單通過廣告方式招募。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，參加者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)基線時年齡在35～64歲之間的社區(qū)女性;(2)體型正常(BMI＞18.5 kg/m2且＜30.0 kg/m2);(3)有完整的子宮和至少一側(cè)卵巢; (4)在其20～30歲時月經(jīng)規(guī)律，月經(jīng)周期在21～35 d;(5)已經(jīng)絕經(jīng)者能清晰回憶絕經(jīng)時間;(6)未絕經(jīng)者同意記錄月經(jīng)日記。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)懷孕或哺乳;(2)6個月內(nèi)使用過口服避孕藥或外源性性激素; (3)人工絕經(jīng)者;(4)40歲以前絕經(jīng)者;(5)冠心病或腦卒中患者;(6)使用調(diào)脂藥者。

研究社區(qū)共有2730名居民，年齡35～64歲的女性有773名，其中742名(95.6%)志愿參加本研究。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，149人因至少一項原因被剔除:缺失核心數(shù)據(jù)14人;各種形式的手術(shù)絕經(jīng)或化療后絕經(jīng)43人;自然絕經(jīng)年齡發(fā)生在40歲之前12人;6個月之內(nèi)應(yīng)用性激素或口服避孕藥治療7人;BMI過高(≥30.0 kg/m2)或過低(≤18.5 kg/m2)49人;應(yīng)用降血脂藥物20人;患心臟病或卒中12人;20～30歲月經(jīng)不規(guī)律19人，在隨訪期間應(yīng)用性激素治療2人。最終593名女性納入本研究。

研究方法

所有研究對象每年隨診一次，隨診時間3年?；€及每次隨診時均需填寫調(diào)查問卷，問卷內(nèi)容包括基本人口學(xué)資料、婚姻狀況、吸煙情況、經(jīng)濟(jì)收入、病史、服藥情況、體育活動和生活方式;測定體重、身高、血壓，并計算BMI;檢查血脂，包括TC、HDL-C、TG;檢查雌二醇(estradiol，E2)和促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)。抽血要求至少空腹10 h。所有未絕經(jīng)者的抽血時間為月經(jīng)周期第3～6 d，目的是獲得其早卵泡期的激素水平。所有未絕經(jīng)者記錄月經(jīng)日記［3］，每3個月隨診一次并上交月經(jīng)日記。全部593名研究對象完成至少1次檢查，452名完成2次檢查，330名完成4次檢查;人均完成檢查2.6次。

體重、身高、血壓由專人進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測量。血脂和性激素的測定由實驗室固定研究人員操作。血清TC、TG和HDL-C濃度測定采用酶聯(lián)免疫法。TC、TG和HDL-C的批內(nèi)變異系數(shù)分別為0.57%～1.16%、0.74%～1.02%和0.93%～1.05%，批間變異系數(shù)分別為0.52%～1.22%、1.07%～1.34%和1.39%～3.17%。LDL-C通過公式TC－(HDL-C+TG/5)計算，當(dāng)TG超過10.4 mmol/L(400 mg/dl)時，認(rèn)為缺失。血清E2和FSH水平測定使用Roche公司的Eelecsys 2010型全自動電化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑，通過電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測定。E2的批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為1.3%～6%和5.8%～6.4%。FSH批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為0.74%～1.4%和3.6%～4.6%。

每年重新評估卵巢功能狀況。卵巢功能狀態(tài)評估是在月經(jīng)日記的基礎(chǔ)上，結(jié)合性激素水平，依據(jù)生殖衰老分期系統(tǒng)(Stages of Reproductive Aging Workshop，STRAW)［4］進(jìn)行，分為生育期、絕經(jīng)過渡期(menopause transition，MT)和絕經(jīng)后期(postmenopause，PM)。生育期婦女定義為月經(jīng)周期規(guī)律的婦女。如果婦女10個月經(jīng)周期內(nèi)發(fā)生2次月經(jīng)周期改變超過7 d，則定義為進(jìn)入MT。PM婦女則指在過去12個月中無月經(jīng)者(排除藥物、妊娠和嚴(yán)重體重下降等病理原因)。另外，MT又進(jìn)一步分為絕經(jīng)過渡期早期(MT早期，月經(jīng)周期改變＞7 d且停經(jīng)≤2個月)和絕經(jīng)過渡期晚期(MT晚期，停經(jīng)＞2個月且≤12個月);PM又分為絕經(jīng)后期早期(PM早期，絕經(jīng)≤5年)和絕經(jīng)后期晚期(PM晚期，絕經(jīng)＞5年)。

統(tǒng)計學(xué)處理

以Epi Data 3.02數(shù)據(jù)庫，雙人獨(dú)立錄入并核對，統(tǒng)計分析軟件采用SPSS 19.0。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。連續(xù)變量的均值比較采用方差分析，率的比較采用卡方檢驗。采用多元線性回歸方法評估潛在混雜因素與血脂的關(guān)系。不同卵巢功能狀態(tài)下血脂之間的比較采用協(xié)方差分析。由于TG、E2和FSH為偏態(tài)分布，分析前進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

研究對象人口學(xué)和臨床特征

基線特征:納入分析的593名女性基線平均年齡為(48.63±7.14)歲。其中221名絕經(jīng)后期女性的自然絕經(jīng)年齡平均為(49.70±3.0)歲。絕大部分(97.8%)女性不吸煙。大部分(72.2%)具有高中及以上學(xué)歷。593名女性中，基線時197名(33.2%)處于生育期，175名(29.5%)處于MT，221名(37.3%)處于PM。研究對象的一般人口學(xué)及臨床特征見表1。

不同卵巢功能狀態(tài)女性特征:593名女性累計完成1549次檢查，提供1549個有效觀察數(shù)據(jù)，其中生育期380個，MT早期231個，MT晚期257個，PM早期349個，PM晚期332個。根據(jù)STRAW分期，處于不同卵巢功能狀態(tài)女性(n=1549)的人口學(xué)及臨床特征見表2。年齡、BMI、E2、FSH、運(yùn)動情況和抗高血壓藥物的使用在不同卵巢功能狀態(tài)女性中的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。生育期、MT早期、MT晚期、PM早期和PM晚期女性的平均年齡分別為42.23、45.95、48.49、53.79和59.14歲。PM組女性與其他組相比，BMI較高;E2明顯降低，F(xiàn)SH明顯升高;運(yùn)動時間更長，抗高血壓藥物的使用率更高。各組家庭收入差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 研究對象基線人口學(xué)及臨床特征(n=593)

表2 不同卵巢功能狀態(tài)女性的人口學(xué)及臨床特征

不同年齡組和體重指數(shù)組血脂情況

隨著年齡增長，TC、LDL-C、TG及TC/HDL-C比值均升高(P＜0.001)，而HDL-C在不同年齡組沒有明顯變化(P=0.569)。將所有研究對象按BMI排序，以3分位數(shù)進(jìn)行分組，各組血脂水平比較顯示，TC、TG、HDL-C、LDL-C和TC/HDL-C比值均與BMI顯著相關(guān)(P＜0.01)，肥胖對血脂各項指標(biāo)呈負(fù)面影響(表3)。

不同絕經(jīng)狀態(tài)組血脂情況

多元線性回歸分析結(jié)果顯示，影響各血脂指標(biāo)的混雜因素為:TC的影響因素是年齡;TG影響因素是年齡、BMI、降壓藥使用和日常運(yùn)動時間;HDL-C的影響因素是年齡、BMI、降壓藥使用;LDL-C的影響因素是年齡和BMI;TC/HDL比值的影響因素是年齡、BMI和降壓藥使用。

經(jīng)協(xié)變量調(diào)整后，TC、LDL-C、TG和TC/HDL-C比值從生育期到MT早期有下降的趨勢(分別降低0.15 mmol/L、0.13 mmol/L、0.23 mmol/L、0.08)，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義;到MT晚期有升高趨勢(分別高于MT早期0.33 mmol/L、0.23 mmol/L、0.67 mmol/L、0.27，高于生育期0.18 mmol/L、0.10 mmol/L、0.44 mmol/L、0.19，P均＜0.05);從MT晚期到PM早期又逐漸降低(分別降低0.10 mmol/L、0.10 mmol/L、0.06 mmol/L、0.10)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。從PM早期到PM晚期，LDL-C和TC/ HDL-C比值無明顯變化，但TC逐漸降低(0.11 mmol/L，P＞0.05)，TG顯著降低(0.45 mmol/L，P＜0.01)。從生育期到PM晚期，HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

表3 不同年齡組和體重指數(shù)女性血脂各項指標(biāo)比較(±s，n=1549)

表3 不同年齡組和體重指數(shù)女性血脂各項指標(biāo)比較(±s，n=1549)

TC:總膽固醇;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;TG:甘油三酯

組別TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)TC/HDL-C年齡35～39歲(n=106)4.52±0.662.47±0.601.49±0.342.83±2.103.21±0.92 40～44歲(n=278)4.76±0.722.71±0.631.54±0.322.60±1.563.21±0.71 45～49歲(n=346)4.96±0.892.83±0.801.53±0.373.06±1.993.39±0.90 50～54歲(n=392)5.19±0.942.99±0.821.56±0.383.28±2.143.48±0.92 55～59歲(n=260)5.48±0.953.23±0.871.55±0.323.57±1.833.67±0.94＞60歲(n=167)5.50±0.943.21±0.851.55±0.323.73±1.703.68±0.83 P 0.0000.0000.5690.0000.000體重指數(shù)第1三分位數(shù)(＜23.4 kg/m2)5.01±0.872.80±0.751.67±0.392.68±1.523.12±0.78第2三分位數(shù)(23.4～25.9 kg/m2)5.10±0.962.96±0.831.54±0.323.02±1.753.43±0.89第3三分位數(shù)(＞25.9 kg/m2)5.20±0.943.04±0.841.42±0.293.83±2.313.78±0.88 P 0.0040.0000.0000.0000.000

表4 不同絕經(jīng)狀態(tài)女性血脂各項指標(biāo)比較(±s，n=1549)

表4 不同絕經(jīng)狀態(tài)女性血脂各項指標(biāo)比較(±s，n=1549)

原始數(shù)據(jù)采用方差分析，調(diào)整混雜因素后的數(shù)據(jù)采用協(xié)方差分析;STRAW、MT、PM:同表2;TC、LDL-C、HDL-C、TG:同表3;與生育期比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與MT早期比較， P＜0.05， P＜0.01， P＜0.001;與MT晚期比較， P＜0.05;與PM早期比較，§§P＜0.01

TC/HDL-C生育期(n=380)原始4.75±0.742.70±0.671.53±0.322.69±1.673.2 STRAW分期數(shù)據(jù)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L) 0.0000.0400.7660.0000.011 2±0.74調(diào)整5.08±0.072.94±0.061.54±0.033.07±0.143.39±0.06 MT早期(n=231)原始4.76±0.782.69±0.741.54±0.382.65±1.443.24±0.81調(diào)整4.93±0.062.81±0.061.55±0.022.84±0.133.31±0.06 MT晚期(n=257)原始5.19±0.992.99±0.851.52±0.363.48±2.283.57±1.00調(diào)整5.26±0.05*3.04±0.05 1.54±0.023.51±0.12＊＊3.58±0.05*PM早期(n=349)原始5.26±0.05*3.04±0.05 1.54±0.023.51±0.12＊＊3.55±0.97調(diào)整5.16±0.05 2.94±0.051.56±0.023.45±0.11 3.48±0.05 PM晚期(n=332)原始5.43±0.953.20±0.851.55±0.343.41±1.523.62±0.84調(diào)整5.05±0.07 2.93±0.071.53±0.033.00±0.16§§3.46±0.07 P(調(diào)整)

討論

人們普遍認(rèn)為絕經(jīng)會導(dǎo)致性激素、新陳代謝和血脂的變化，與絕經(jīng)前比較，絕經(jīng)后女性血脂的特點(diǎn)是TC、LDL-C、TG和TC/HDL-C比值上升，HDL-C降低［5-7］。然而，并非所有研究的結(jié)論都與此一致［8］。在MT，性激素及血脂發(fā)生重大變化，且有一些其他因素影響血脂，如年齡、BMI、飲食因素、飲酒、吸煙、體育活動及一些藥物的使用［9-12］。年齡本身可以導(dǎo)致TC、LDL-C、TG升高和HDL-C的降低，但是本研究顯示在不同的年齡組HDL-C沒有任何差異。對于衰老和絕經(jīng)的婦女，肥胖會加重血脂的異常。本研究還發(fā)現(xiàn)在BMI的最高三分位組，TC、LDL-C、TG和TC/HDL-C比值最高，HDL-C最低，故BMI對血脂呈顯著負(fù)面影響。為探討絕經(jīng)狀態(tài)對血脂的影響，本研究用協(xié)方差分析排除其他混雜因素的影響，包括年齡、BMI、體育活動和抗高血壓藥物的使用。用多元線性回歸模型調(diào)整混雜因素后，觀察到在MT晚期TC、LDL-C、TG和TC/HDL-C比值最高。這與美國全國婦女健康研究(Study of Women's Health Across the Nation，SWAN)的結(jié)果［13］部分相符，但SWAN研究中TC、LDL-C和TG水平除在MT晚期較高外，在PM早期也較高，不受年齡和其他混雜因素影響。

但也有一些隊列研究的結(jié)果與此不同。Stevenson等［14］曾針對542名年齡18～70歲、非肥胖的、健康英國女性進(jìn)行隊列研究，結(jié)果提示，排除年齡、BMI和其他潛在混雜因素影響后，與絕經(jīng)前婦女相比，絕經(jīng)后婦女的TC(升高14%，P＜0.001)、TG(升高12%，P＜0.005)和LDL-C(升高27%，P＜0.001)明顯升高。針對16名MT日本健康女性的7年縱向研究發(fā)現(xiàn)，TC水平平均升高14%，LDL-C水平平均升高19%，而TG和HDL-C幾乎保持不變［15］。

關(guān)于絕經(jīng)對HDL-C的影響，各項研究結(jié)果差異較大。本研究中不同絕經(jīng)狀態(tài)的HDL-C沒有顯著變化。美國的一項研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后HDL-C下降9%［16］;858名意大利女性絕經(jīng)后HDL-C不僅沒有降低，而且顯著升高［17］;一項以家庭為基礎(chǔ)的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性HDL-C顯著升高［18］。

不同研究之間的這些差異可能是由于多個原因，如研究方案的設(shè)計和絕經(jīng)狀態(tài)的界定。此外，不同的種族、不同的生活方式和飲食習(xí)慣也是導(dǎo)致結(jié)果不一致的重要因素。例如，在中國女性中，吸煙和喝酒非常罕見。本研究中的大多數(shù)女性很少使用性激素治療，即使有少數(shù)使用性激素者也被剔除。另一方面，許多研究沒有控制其他與年齡和絕經(jīng)有關(guān)的混雜因素，如抗高血壓藥物的使用或體育活動;也有一些研究未排除卵巢早衰的患者［19-20］或使用降脂藥物的患者，這些因素對血脂也有影響。

在調(diào)整年齡、BMI和其他混雜因素的影響后，本研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后TC、LDL-C、HDL-C和TC/HDL-C比值與生育期相比并沒有顯著變化。一項含475名女性的縱向隊列研究［21］隨訪6年，在排除年齡和體育活動的影響后，并沒有發(fā)現(xiàn)從絕經(jīng)前到絕經(jīng)后有顯著的血脂改變，與本研究結(jié)果相同。因此，本研究結(jié)果提示，血脂的變化主要發(fā)生在MT，而不是PM。因此，若要研究絕經(jīng)對血脂的改變，需對絕經(jīng)過程進(jìn)行細(xì)分后再討論，在卵巢功能的不同階段，血脂變化情況不同。既往的大多數(shù)研究并沒有將MT再進(jìn)一步細(xì)分為MT早期和MT晚期，然而在這兩個階段，血脂情況存在很大不同。本研究發(fā)現(xiàn)血脂最大的變化發(fā)生在MT的兩個階段。TC、LDL-C、TG和TC/HDL-C比值在MT早期最低，但在MT晚期最高。這些脂質(zhì)、脂蛋白和TC/HDL-C比值在MT早期與絕經(jīng)前比較稍低(P＞0.05)，這可能與平均E2濃度更高有關(guān)(升高44.25 pmol/L)。本研究數(shù)據(jù)表明血脂的變化是直接或間接由于雌激素缺乏造成卵巢功能的喪失后所致。MT是從生育期到PM的一個過渡階段，該過程中會有雌激素水平波動和血脂異常情況發(fā)生。本研究中，E2濃度在MT早期顯著高于MT晚期，這也許對血脂有一定益處。

本研究的主要優(yōu)勢是前瞻性研究、以社區(qū)為基礎(chǔ)、適當(dāng)?shù)娜脒x標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，并有詳細(xì)的月經(jīng)日記。研究對象是中國北京地區(qū)的正常人群。研究定義絕經(jīng)狀態(tài)基于前瞻性月經(jīng)日記，根據(jù)STRAW分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行界定，而非回顧性月經(jīng)模式。且排除了不適合采用這種分期系統(tǒng)的婦女，如太瘦或太胖、雙側(cè)卵巢切除或者卵巢早衰的女性，子宮切除的女性也被排除在外，上述因素使研究結(jié)果更加可靠。

本研究也存在一些局限性。因為隨訪時間短，有的女性從基線到末次隨訪，月經(jīng)狀態(tài)沒有發(fā)生改變;此外，本研究人群局限在同一個種族和同一種文化，因此結(jié)果可能不一定適用于其他種族或不同的地理和文化條件人群;樣本大小雖足以檢測顯著差異，可能還不足以發(fā)現(xiàn)生物或臨床相關(guān)的差異，還需要長時間隨訪和更大樣本量的研究來證實這些發(fā)現(xiàn)。

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2016-08-25)