曹欣 關(guān)玉娟 陳美娟

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慢性乙型肝炎病毒感染患者血清YKL-40水平與肝纖維化的臨床分析

曹欣 關(guān)玉娟 陳美娟

【摘要】目的 探討慢性乙型肝炎患者血清YKL-40水平表達(dá)與肝纖維化程度的關(guān)系。方法 隨機(jī)選取健康體檢人員20名和慢性乙型肝炎患者94例，測(cè)定血清YKL-40水平。根據(jù)肝組織活檢的病理學(xué)纖維化程度分為S1-S4期，另根據(jù)纖維化分期分為兩組，A1組1≤S＜3，A2組3≤S≤4，進(jìn)行組間比較。結(jié)果 A1組血清YKL-40水平低于A2組（44.93± 27.91對(duì)75.67±51.40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；S1期和S2期患者血清YKL-40差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（33.50± 20.63對(duì)48.93±29.43，P＞0.05）；S3期和S4期患者血清YKL-40差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（74.87±51.22對(duì)76.63±57.66，P＞0.05）。結(jié)論 不同肝臟纖維化程度的慢性HBV感染患者之間血清YKL-40水平可能存在差異，血清YKL-40水平可以預(yù)測(cè)區(qū)別輕度與中重度肝纖維化，中重度肝纖維化患者血清YKL-40水平較高。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；肝纖維化；人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）

人軟骨糖蛋白-39（hu man cartilage glycoprotein-39）又稱為YKL-40，是在1992年被發(fā)現(xiàn)的一種血清炎癥標(biāo)志物，可能參與細(xì)胞的增殖和分化、血管的生成及抑制、細(xì)胞凋亡等活動(dòng)。YKL-40分布十分廣泛，人體腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞及骨肉瘤細(xì)胞等均可分泌YKL-40［1］。最近研究發(fā)現(xiàn)，YKL-40可由肝星狀細(xì)胞（HSC）分泌，其血清濃度與由肝星狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞所分泌的細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)，YKL-40血清濃度在一定程度上可以反映肝纖維化的程度，但應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮到其他炎癥疾病也會(huì)引起YKL-40的升高［2］。近期有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道丙型肝炎患者檢測(cè)YKL-40對(duì)肝纖維化程度評(píng)價(jià)及病情轉(zhuǎn)歸有一定意義［3，4］，但對(duì)慢性乙型肝炎患者的相關(guān)報(bào)道較少。肝纖維化是慢性肝損傷共同的病理變化過(guò)程，多項(xiàng)研究表明如果早期進(jìn)行有效的治療干預(yù)，肝纖維化程度可以逆轉(zhuǎn)，否則可能發(fā)展為肝硬化［5］。肝組織病理活檢是目前反映肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但可能有一定風(fēng)險(xiǎn)，重復(fù)操作接受度不高。本研究對(duì)慢性乙型肝炎感染者血清YKL-40濃度的檢測(cè)，探討YKL-40與肝纖維化程度有無(wú)相關(guān)性，YKL-4 O對(duì)肝纖維化程度有無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料和方法

一、一般資料

隨機(jī)選取廣州市第八人民醫(yī)院門診20名健康體檢人員和2013年7月—2014年12月住院的慢性乙型肝炎患者94例，均符合慢性乙型肝炎防治指南［6］的診斷標(biāo)準(zhǔn)：確定HBV感染至少6個(gè)月以上，既往未抗病毒治療，并排除其他嗜肝病毒重疊感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病、自身免疫性或遺傳代謝性肝病、藥物性肝損害，排除現(xiàn)癥腫瘤的患者。其中男性69例，女性25例，年齡19～59歲（平均年齡31.82±1.51歲）。

二、方法

（一）血清YKL-40測(cè)定 使用YKL-40 ELISA測(cè)定試劑盒（美國(guó)RD公司）測(cè)定血清YKL-40濃度，試劑盒檢測(cè)范圍為15.9～200 ng/ML。

（二）肝臟組織穿刺檢查和病理診斷 受試患者簽署知情同意書，在彩色多普勒超聲定位后，用16 G活檢針經(jīng)皮肝臟穿刺活檢，取得肝組織標(biāo)本≥1.5 cm，至少包括6個(gè)以上匯管區(qū)，肝活檢標(biāo)本用10％福爾馬林固定，石蠟包埋，進(jìn)行網(wǎng)狀纖維和Masson染色，送我院病理科，分別由兩名病理醫(yī)師進(jìn)行閱片診斷。采用METAVIR分級(jí)方法評(píng)價(jià)受試患者肝臟纖維化分期（S1-S4）［6］。另根據(jù)患者肝組織學(xué)纖維化分期分為2組，A1組1≤S＜3，A2組3≤S≤4。

（三）統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料符合正態(tài)分布進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　果

一、肝活檢結(jié)果

94例患者纖維化分期分布情況為S1：15例（16.0％），S2：50例（53.2％），S3：16例（17.0％），S4：13例（13.8％）；A1組（S2-S4）65例（69.1％），A2組（S3-S4）29例（30.9％）。

二、血清YKL-40水平

20名健康體檢人員和94例慢性乙型肝炎患者均檢測(cè)血清YKL-40水平。肝纖維化S1、S2期患者血清YKL-40水平與健康人群比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），S3、S4期患者血清YKL-40水平與健康人群比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

三、慢性乙型肝炎A1、A2組血清YKL-40水平分析

A1組和A2組在性別（男/女：44/21對(duì)26/3；χ2＝2.369，P＝0.124）、年齡、ALT間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組間血清YKL-40水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

四、慢性乙型肝炎S1、S2組血清YKL-40水平分析

S1組和S2組在年齡、ALT、血清YKL-40水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表1　健康人群和慢性HBV感染不同程度肝纖維化患者的血清YKL-40水平比較

表2　慢性HBV感染肝纖維化A1、A2組患者的血清YKL-40水平比較

表3　慢性HBV感染肝纖維化S1、S2組患者的血清YKL-40水平比較

五、慢性乙型肝炎S3、S4組血清YKL-40水平分析

S3組和S4組在年齡、ALT、血清YKL-40水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4　慢性HBV感染肝纖維化S3、S4組患者的血清YKL-40水平比較

討　論

肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，也是肝臟長(zhǎng)期慢性損害后的可逆性病理修復(fù)反應(yīng)，伴隨細(xì)胞外基質(zhì)成分或者其降解產(chǎn)物水平的變化［7］。肝臟纖維化是所有慢性肝臟疾病進(jìn)展的結(jié)果，慢性肝病的診斷及治療很大程度上依賴肝臟纖維化分級(jí)，及時(shí)診斷肝纖維化并準(zhǔn)確判斷其程度及進(jìn)展情況，可指導(dǎo)臨床給予有效的干預(yù)，延緩或阻止疾病進(jìn)展為肝硬化，近年來(lái)，肝纖維化的可逆性已得到廣泛認(rèn)可［8，9］。目前診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝穿刺活檢，但穿刺活檢是有創(chuàng)性檢查手段，患者依從性及長(zhǎng)期可重復(fù)性有限，尋找安全又簡(jiǎn)便準(zhǔn)確，且適用于長(zhǎng)期隨訪的無(wú)創(chuàng)檢查手段代替肝穿刺活檢已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。血清學(xué)標(biāo)志物是利用血清中可檢測(cè)的指標(biāo)預(yù)測(cè)肝纖維化分期，可客觀反映即時(shí)的肝功能狀態(tài)，是目前研究無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝纖維化及進(jìn)展的主要熱點(diǎn)之一［6］。但目前反應(yīng)肝纖維化的生物標(biāo)記物對(duì)區(qū)分肝纖維化的中間分期效果欠佳，且部分指標(biāo)易受肝細(xì)胞炎癥活動(dòng)的影響［10］。

YKL-40基因位于1號(hào)染色體上，在腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲、腫瘤周圍的炎癥反應(yīng)、腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)、血管形成、腫瘤轉(zhuǎn)移中有重要作用，多項(xiàng)研究顯示在乳腺癌、大腸癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌等患者血清中濃度會(huì)顯著升高，血清YKL-40作為腫瘤預(yù)后的一個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)［11］。YKL-40在生理狀態(tài)下其表達(dá)產(chǎn)物與胰島素樣生長(zhǎng)因子互相協(xié)同，共同促進(jìn)纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)［12］。YKL-40可由肝星狀細(xì)胞分泌，其血清濃度與由肝星狀細(xì)胞和成纖維細(xì)胞所分泌的細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)，YKL-40血清濃度在一定程度上可以反映肝纖維化的程度［13］。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道，認(rèn)為YKL-40對(duì)慢性丙型肝炎及其肝移植術(shù)后肝纖維化的進(jìn)展有預(yù)測(cè)作用［14-16］，但對(duì)于慢性乙型肝炎詳細(xì)報(bào)道少。

本組研究表明，中-重度肝纖維化A2組（S3、S4組）的慢性乙型肝炎感染者血清YKL-40均值高于輕度肝纖維化A1組（S1、S2組）和健康人群組，但健康人群與S1組或S2組之間，S3組與S4組之間的均值差異不大，提示YKL-40的升高可以預(yù)測(cè)患者可能存在中-重度肝纖維化的可能，或許可以作為一種無(wú)創(chuàng)性血清預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，對(duì)于血清YKL-40升高的患者建議進(jìn)行肝穿刺活檢，盡早了解肝纖維化程度，并對(duì)指導(dǎo)治療具有一定意義。其可以減少肝臟活檢的有創(chuàng)檢查，具有快速、易重復(fù)、方便長(zhǎng)期復(fù)診監(jiān)測(cè)病情的變化，將使診斷提高到新水平。當(dāng)然，這一結(jié)論仍須進(jìn)一步的多中心大樣本臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證，以便確定其是否能成為預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎患者肝纖維化程度的新型血清學(xué)指標(biāo)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（本文編輯：易玲）

收稿日期：（2015-10-10）

通信作者：曹欣，Email：caoxin555@163.com

基金項(xiàng)目：廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（20131 A011071）

作者單位：510060 廣東省廣州市第八人民醫(yī)院肝病科