景興慧，李曉果，劉波，王俊峰，高原

(遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)生理學(xué)教研室，廣東 珠海 519041)

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Na+，K+-ATPase α1亞單位表達(dá)的研究進(jìn)展

景興慧，李曉果，劉波，王俊峰，高原

(遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)生理學(xué)教研室，廣東 珠海 519041)

Na+，K+-ATPase不僅具有離子泵功能還有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，α1亞單位被認(rèn)為是維持細(xì)胞形態(tài)、鈉離子濃度梯度和滲透平衡的持家基因，Na+，K+-ATPase α1與細(xì)胞外強(qiáng)心甾類固醇結(jié)合后與細(xì)胞內(nèi)的激酶相互作用，激起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而發(fā)生相應(yīng)的生理病理變化，現(xiàn)就Na+，K+-ATPase α1亞單位表達(dá)對(duì)細(xì)胞的影響作一綜述。

Na+，K+-ATP酶；α1亞單位；氧自由基

Na+，K+-ATP酶即鈉泵，廣泛存在于真核細(xì)胞膜上，在生理過(guò)程中通過(guò)離子泵的功能參與維持細(xì)胞內(nèi)外滲透壓、全身體液平衡、細(xì)胞膜電位穩(wěn)態(tài)以及動(dòng)作電位的產(chǎn)生[1]，還具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能[2-3]，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能主要由Na+，K+-ATPase α亞基參與信號(hào)傳遞[4]。α亞單位是Na+，K+-ATPase 的主要功能單位,是一跨膜蛋白，上有可刺激或抑制該酶活性的幾乎所有結(jié)合位點(diǎn)，包括膜內(nèi)側(cè)的ATP催化區(qū)和膜外側(cè)的洋地黃結(jié)合位點(diǎn)。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的α亞單位存在α1、α2、α3、α44種亞型，且各型在各種組織內(nèi)表達(dá)有所不同[5]。其中α1(Na+，K+-ATPase α1)亞單位在各種組織中廣泛表達(dá)，被認(rèn)為是維持細(xì)胞膜內(nèi)外鈉濃度梯度、細(xì)胞形態(tài)和滲透平衡的持家基因，在動(dòng)物的滲透壓調(diào)節(jié)過(guò)程中起著重要的作用[6]。動(dòng)物缺少α1基因在胚胎時(shí)期就會(huì)死亡[7]。目前關(guān)于Na+，K+-ATPase α1在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及各類功能失調(diào)疾病中研究增多，現(xiàn)將Na+，K+-ATPase α1亞單位的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Na+，K+ -ATPase α1亞單位的結(jié)構(gòu)與分布

Na+，K+-ATPase α1具有10個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)(transmembrane segment，M1～M10)， N末端和C末端都面向細(xì)胞內(nèi)，另外還包含二個(gè)胞漿結(jié)構(gòu)域即：第二個(gè)胞漿結(jié)構(gòu)域(the second cytosolic domain，CD2)和第三個(gè)胞漿結(jié)構(gòu)域(CD3)；加上三個(gè)獨(dú)特的胞漿功能結(jié)構(gòu)域[8],其中執(zhí)行結(jié)構(gòu)域A domain包括N末端和CD2(即連接跨膜螺旋M2和M3的部分)；磷酸化結(jié)構(gòu)域P domain是一個(gè)高度保守的磷酸化結(jié)構(gòu)域，靠近膜并相對(duì)分離N domain；核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域N domain是核苷酸一個(gè)結(jié)合部位。α1有E1和E2構(gòu)象,在轉(zhuǎn)運(yùn)循環(huán)過(guò)程中，當(dāng)A domain轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，會(huì)帶動(dòng)N domain上升從而關(guān)閉N domain，所以在E1、E2轉(zhuǎn)化過(guò)程是一個(gè)伴隨著A、N、P的相對(duì)開/關(guān)的循環(huán)過(guò)程。

原衛(wèi)清等[9]采用分子生物學(xué)RT-PCR技術(shù)及免疫組織化學(xué)技術(shù)研究正常SD大鼠各組織內(nèi)鈉泵α亞單位異構(gòu)體mRNA及蛋白表達(dá)水平及分布情況，研究發(fā)現(xiàn)Na+，K+-ATPase 在mRNA水平及蛋白表達(dá)水平并不完全一致，但總的來(lái)說(shuō)，α1亞單位普遍存在，在心肌、腎臟及腎上腺中的表達(dá)強(qiáng)于其他亞單位，尤其是腎臟中的主要存在形式。存在于精子上的 Na+，K+-ATPase α1亞單位均勻分布在精原、粗線期精母、圓形精子細(xì)胞,且?guī)缀醣椴几讲G頭及附睪尾部精子的鞭毛部[10]。

2 Na+，K+ -ATPase α1亞單位信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

α1亞單位作為催化亞基，上面有鈉鉀離子和ATP的結(jié)合位點(diǎn)[11]；而強(qiáng)心甾體(Cardiotonic steriods，CTS)是Na+，K+-ATPase特異性配體[12-13],也結(jié)合在α1上[14-16]。體外實(shí)驗(yàn)使用CTS分析示Na+，K+-ATPaseα1亞單位和Src之間至少是兩個(gè)位點(diǎn)的結(jié)合，α1亞單位的CD2和CD3(CD2和CD3分別位于α1亞單位A結(jié)構(gòu)域和N結(jié)構(gòu)域)分別與Src的SH2和SH3結(jié)合。Na+，K+-ATPase α1可以在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)幾種不同的方式來(lái)調(diào)控Src和Src相關(guān)信號(hào)通路。同時(shí)認(rèn)為Na+，K+-ATPase α1跟Src的SH2和SH3結(jié)合依賴α1構(gòu)象變化[1]。具體地講，即El構(gòu)象的α1(NEM或是寡霉素能使α1構(gòu)象固定在E1)，能使Src保持在失活性狀態(tài)，而E2構(gòu)象的α1(ouabain結(jié)合或是去除細(xì)胞外K+)能夠激活Src[17]。Na+，K+-ATPase α1和Src的相互作用使Src保持在非活性狀態(tài)[18]。

近期的研究顯示，α1亞單位能和大量的蛋白，如arrestin，spinophilin，GPCR，14-3-3

Epsilo,adaptor protein-1,ankyrin相互作用，并影響蛋白的基因表達(dá)、運(yùn)輸和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些蛋白通過(guò)與Na+，K+-ATPase α1的N末端結(jié)合和Na+，K+-ATPase α1的CD2或是CD3部位相結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用。功能方面：這些蛋白對(duì)Na+，K+-ATPase α1功能的影響表現(xiàn)在：調(diào)節(jié)Na/K-ATPase運(yùn)輸?shù)牡鞍?；這些蛋白能和Na+，K+-ATPase α1動(dòng)態(tài)地結(jié)合，從而影響鈣離子信號(hào)通路或是其他的激酶活性。另外，Na+，K+-ATPase α1和Src結(jié)合能抑制Src活性，而ouabain則能通過(guò)Na+，K+-ATPase α1激活Src[19]，進(jìn)一步激活下游的蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)且影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡和纖維化[20]。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示生理濃度的CTS激活Na+，K+-ATPase α1/Src受體復(fù)合物對(duì)調(diào)節(jié)心血管、腎臟功能起到重要作用。如果在活性氧壓力下持續(xù)激活這一受體復(fù)合物則會(huì)導(dǎo)致很多疾病，如高血壓、癌癥、紫癜前期、腎病、充血性心力衰竭和糖尿病[11]。因此這個(gè)新型的Na+，K+-ATPase α1/Src受體復(fù)合物可作為一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)，從而開發(fā)激動(dòng)劑和拮抗劑，這對(duì)于治療心血管、腫瘤等疾病將是一個(gè)全新的領(lǐng)域。

3 Na+，K+ -ATPase α1亞單位表達(dá)的相關(guān)功能研究

3.1 在年齡發(fā)展中的表達(dá)變化

年齡變化與最持久的老化理論緊密聯(lián)系，在細(xì)胞進(jìn)一步地發(fā)展“磨損”，線粒體受傷后，產(chǎn)生大量的氧自由基，氧自由基通過(guò)增加細(xì)胞凋亡和/或DNA突變誘發(fā)老齡化相關(guān)性器官功能退化和癌癥發(fā)生，如老年癡呆，骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化及凋亡通路突變導(dǎo)致的癌癥。引起組織及器官結(jié)構(gòu)及功能的改變[21]。也有文獻(xiàn)報(bào)道老齡化是全身的炎癥過(guò)程，系統(tǒng)炎癥與冠心病、糖尿病、多種硬化癥等多數(shù)疾病的病理過(guò)程有關(guān)[22]。

在沒(méi)有其他年齡相關(guān)的疾病條件下，腎臟尤其易受到年齡的影響[23]。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎小球硬化、萎縮、間質(zhì)纖維化增加，一般來(lái)說(shuō)腎單位數(shù)量進(jìn)行性地減少[24]。這些變化導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率、藥物排泄、腎素反應(yīng)均降低，這些均加速腎臟疾病的發(fā)生。男女之間發(fā)生慢性腎臟疾病是不同的，女性在更年期雌激素水平下降后更容易發(fā)生慢性腎臟疾病[25]。Na+，K+-ATPase 改變聯(lián)系多種年齡相關(guān)性的病理變化的發(fā)生[26]?；贜a+，K+-ATPase及Na+，K+-ATPase α1的重要作用。Silva E等[23]運(yùn)用13周、52周、91周Wistar Kyoto (WKY)大鼠分別從近端腎小管、腎皮質(zhì)、腎髓質(zhì)取材了解Na+，K+-ATPase 及Na+，K+-ATPase α1活性及表達(dá)在年齡發(fā)展中的表達(dá)變化，研究結(jié)果顯示：與13周相比，91周近端小管和腎皮質(zhì)Na+，K+-ATPase活性顯著減少，但Na+，K+-ATPase α1蛋白表達(dá)量沒(méi)有降低；在腎髓質(zhì)，即使52周、91周的大鼠Na+，K+-ATPase α1蛋白量隨時(shí)間延長(zhǎng)繼續(xù)增加， Na+，K+-ATPase活性仍沒(méi)有明顯變化，這可能與活性氧介導(dǎo)蛋白質(zhì)羰基化的作用有關(guān)。提示Na+，K+-ATPase在腎臟的調(diào)節(jié)方面受老齡化及活性氧的影響。

近年來(lái)，低齡化人群聽力損失發(fā)病率逐漸增加，這種現(xiàn)象引起耳鼻喉科醫(yī)生們的重視。研究表明內(nèi)向整流型K+通道Kir4.1(KCNJ10)受損會(huì)引起完全性的耳蝸內(nèi)電位受損和耳聾，而KCNJ10功能受Na+，K+-ATPase α1、α2的影響。由于α1、α2亞基與內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴K+循環(huán)密切相關(guān)，且Na+，K+-ATPase是細(xì)胞膜上多亞基的離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，劉云[27]為研究α1、α2-Na,K-ATPase兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在C57BL/6J小鼠內(nèi)耳組織中的表達(dá)及其隨鼠齡增加其表達(dá)含量的變化，探討其在年齡相關(guān)性聽力損失(Age-related Hearing Loss,AHL)中的作用，采用免疫熒光組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)α1、α2-Na,K-ATPase兩種鈉鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在4 周、14 周、26 周、48 周C57BL/6J小鼠耳蝸中的分布和表達(dá)量的變化，實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)方法檢測(cè)α1、α2-Na,K-ATPase兩種離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在4 周、14 周、26 周、48 周C57BL/6J小鼠mRNA水平表達(dá)量的變化。結(jié)果顯示：隨著小鼠鼠齡的增加，小鼠耳蝸中α1、α2-Na,K-ATPase在蛋白質(zhì)水平和mRNA水平的表達(dá)量逐漸減少，提示α1、α2-Na,K-ATPase呈年齡相關(guān)性表達(dá)減少或功能缺失可能在年齡相關(guān)性聽力損失的發(fā)病中起著一定的作用[27]。Yang等[28]實(shí)驗(yàn)表明：12個(gè)月齡的C57BL/6J小鼠Na+，K+-ATPase α1不管是在mRNA水平或是在蛋白表達(dá)水平都明顯低于1個(gè)月齡的C57BL/6J小鼠。Xiong等[29]研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間感覺(jué)神經(jīng)聽力性耳聾后α1、α2-Na,K-ATPase的mRNA 和蛋白的表達(dá)明顯減少。以上的情況說(shuō)明，α1、α2-Na,K-ATPase不管是在年齡相關(guān)聽力損失或是在感覺(jué)神經(jīng)聽力性損失中都充當(dāng)重要的角色。

3.2 在毒理發(fā)展中的表達(dá)變化

羰基鎳可累及機(jī)體多種重要器官產(chǎn)生毒性效應(yīng)。國(guó)外很多報(bào)道示鎳可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激發(fā)生，產(chǎn)生超氧陰離子自由基導(dǎo)致機(jī)體損傷，甚至?xí)鸺?xì)胞突變、腫瘤發(fā)生。羰基鎳作用于機(jī)體引起機(jī)體氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致機(jī)體的氧化與抗氧化系統(tǒng)的失衡，產(chǎn)生自由基、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛 MDA 等，進(jìn)一步對(duì)細(xì)胞膜進(jìn)行損傷[30]。 細(xì)胞膜離子通道蛋白Na+，K+-ATPase是細(xì)胞膜上的跨膜蛋白，不對(duì)稱地鑲嵌于細(xì)胞膜內(nèi)，是最易受自由基攻擊的眾多部位之一。

Na+，K+-ATPase的損傷與自由基關(guān)系密切。王輝等[31]研究大鼠急性羰基鎳中毒肝臟中Na+，K+-ATPase 活力變化與Na+，K+-ATPase α1基因表達(dá)變化，來(lái)探討急性羰基鎳中毒對(duì)肝臟的急性毒性作用及其中毒機(jī)制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：隨著大鼠吸入不同濃度的羰基鎳，肝臟中 Na+，K+-ATPase活力不同程度的降低。染毒后Na+，K+-ATPase活力在羰基鎳各濃度組均從染毒后第1天開始降低，第3天降低最為明顯，第7天時(shí)有所回升。氯氣組也可以引起肝臟中Na+，K+-ATPase酶活力降低 以染毒后第3天最為嚴(yán)重。急性吸入不同濃度的羰基鎳或氯氣均抑制肝臟中 Na+，K+-ATPase α1基因表達(dá)，氯氣染毒組和高濃度羰基鎳染毒組兩組均表現(xiàn)為染毒后第3天、第7天Na+，K+-ATPase α1基因降低最為明顯。提示羰基鎳可誘發(fā)肝組織氧化損傷，降低Na+，K+-ATPase活力和抑制Na+，K+-ATPase α1基因表達(dá)，各濃度組染毒第3天時(shí)肝臟損傷最為嚴(yán)重。羰基鎳急性中毒抑制 Na+，K+-ATPase α1基因表達(dá)的原因可能是在一個(gè)復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)控制下的完整綜合協(xié)調(diào)過(guò)程中任一環(huán)節(jié)所引起的，其深層次的原因需要通過(guò)進(jìn)一步研究探索。

3.3 在癌癥發(fā)展中的表達(dá)變化

近年來(lái)研究證實(shí)哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜表面Na+，K+-ATPase的高表達(dá)與癌的發(fā)生、發(fā)展和惡性程度密切關(guān)系，它對(duì)癌細(xì)胞的離子平衡、信號(hào)傳遞、能量代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)起著重要的作用[32]。強(qiáng)心甙類藥物是Na+，K+-ATPase的抑制因子，最新研究結(jié)果認(rèn)為癌細(xì)胞膜表面Na+，K+-ATPase α1亞單位可能是一種新的抗癌藥物靶點(diǎn)，對(duì)于Na+，K+-ATPase α1亞單位高表達(dá)的前列腺癌[33]、非小細(xì)胞肺癌[34]、神經(jīng)膠質(zhì)瘤[35]和乳腺癌[36]等細(xì)胞，強(qiáng)心甙類物質(zhì)對(duì)其有良好治療效果。在中國(guó)大陸地區(qū)惡性腫瘤死亡率僅次于胃癌和食道癌的肝癌，早期能明確診斷率低且手術(shù)切除率也很低，大多數(shù)晚期患者只能用藥物化療，但多種主要抗腫瘤藥物隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)和患者自身情況的特異性出現(xiàn)多藥耐藥現(xiàn)象[37]。為了解決多藥耐藥現(xiàn)象，徐忠偉等[38]觀察哇巴因聯(lián)合Na+，K+-ATPase α1亞單位小干擾RNA(siRNA)對(duì)人HepG2肝癌細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的影響。分析人肝癌細(xì)胞系SMC7721、Bel7 402和HepG2、肝癌臨床組織標(biāo)本和正常肝組織細(xì)胞Na+，K+-ATPaseα1亞單位的表達(dá)情況。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在臨床肝癌組織標(biāo)本中Na+，K+-ATPaseα1亞單位表達(dá)顯著升高，在實(shí)驗(yàn)中的3種肝癌細(xì)胞株SMMC-7721、HepG2和Bel-7402 Na+，K+-ATPaseα1亞單位表達(dá)程度與癌細(xì)胞的分化程度密切相關(guān)，其中Na+，K+-ATPase α1亞單位表達(dá)程度最高的HepG2細(xì)胞分化程度低。哇巴因組及哇巴因聯(lián)合Na+，K+-ATPase α1亞單位小干擾RNA(siRNA)組與對(duì)照組比較，Na+，K+-ATPase α1亞單位表達(dá)均明顯下降，二者聯(lián)合組抑制細(xì)胞增殖活性高于單獨(dú)加藥組。提示Na+，K+-ATPase抑制劑聯(lián)合Na+，K+-ATPase α1亞單位小干擾RNA在肝癌的治療中具有一定的研究?jī)r(jià)值，但應(yīng)用于臨床有待進(jìn)一步深入研究。另有研究表明：Na+，K+-ATPase α1、β1下調(diào)和哇巴因誘導(dǎo)ERK1/2通路激活的相互關(guān)聯(lián)活動(dòng)，在結(jié)直腸瘤進(jìn)展引起細(xì)胞間粘附損失中發(fā)揮重要作用[39]。髓母細(xì)胞瘤是在兒童中非常常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤，Sunol等[40]在23例典型髓母細(xì)胞瘤、3例大細(xì)胞性髓母細(xì)胞瘤、3例結(jié)節(jié)性髓母細(xì)胞瘤、3例不典型畸胎樣瘤的髓母細(xì)胞瘤中，多于一半的典型髓母細(xì)胞瘤和不典型畸胎樣髓母細(xì)胞瘤過(guò)度表達(dá)Na+，K+-ATPase α1或Na+，K+-ATPase α3，這些腫瘤約1/3共同過(guò)表達(dá)Na+，K+-ATPase α1和Na+，K+-ATPase α3，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出：在典型髓母細(xì)胞瘤和不典型畸胎樣瘤中過(guò)度表達(dá)Na+，K+-ATPase α1或Na+，K+-ATPase α3可能成為治療的靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

綜上表明，Na+，K+-ATPase α1亞單位表達(dá)的異常提示某種功能的損傷或疾病的發(fā)展，且這對(duì)疾病的診斷、治療及預(yù)后有重要意義。哇巴因作用于Na+，K+-ATPase α1/Src受體復(fù)合物觸發(fā)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡和纖維化。因此，隨著研究的深入，Na+，K+-ATPase α1/Src受體復(fù)合物將作為一個(gè)新的藥物靶點(diǎn)，對(duì)于那些通過(guò)Na+，K+-ATPase α1/Src受體復(fù)合物通路發(fā)病的疾病將是一個(gè)新的突破。

[1] Ye Q,Li Z,Tian J,etal.Identification of a potential receptor that couples ion transport to protein kinase activity[J].The Journal of Biological Chemistry,2011,286 (8):6225-6232.

[2] Li Z,Zhang Z,Xie JX,etal.Na/K-ATPase Mimetic pNaKtide Peptide Inhibits the Growth of Human Cancer Cell[J].The Journal of Biological Chemistry,2011,286(37):32394-32403.

[3] Khundmiri SJ,Salyer SA,Farmer B,etal.Structural determinants for the ouabain-stimulated increase in Na-K ATPase activity[J].Biochimica et biophysica acta,2014,1843(6):1089-1102.

[4] 馬立峰,郭艾,于浩森,等.鈉鉀ATP α亞基表達(dá)和細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中華損傷與修復(fù)雜志,2013,8(6):68-71.

[5] Sottejeau Y,Belliard A,Duran MJ,etal.Critical role of the isoform-specific region in alpha1-Na.K-ATPase trafficking and protein Kinase C-dependent regulation[J].Biochemistry,2010,49(17):3602-3610.

[6] Okina Y,Takeuchi F,Yokomichi T,etal.Cardenolide Aglycones Inhibit Tumor Necrosis Factor α-induced Expression of Intercellular Adhesion Molecule-1 at the Translation Step by Blocking Na+/K+-ATPase[J].Regular Article,2015,38(1):39-47.

[7] Lingrel JB,Williams MT,Vorhees CV.Na,K-ATPase and the role of α isoforms in behavior [J].J Bioenerg Biomembr,2007,39(5-6):385-389.

[8] Morth JP,Pedersen BP,Toustrup-Jensen MS,etal.Crystal structure of the sodium-potassium pump [J].Nature,2007,450(13):1043-1050.

[9] 原衛(wèi)清,王顥,呂卓人.正常SD大鼠組織鈉泵α亞單位的基因表達(dá)[J].西安醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2000,21(6):524-527.

[10]姚君,王立生,高原.Na+，K+-ATPase亞單位表達(dá)的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2009,9(18):3565-3568.

[11]來(lái)芳芳.Na/K-ATP酶 α1亞基對(duì)偶聯(lián)蛋白Src 功能的調(diào)控機(jī)制研究[D].北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士論文,2012.

[12]Penniyaynen VA,Kipenko AV,Lopatina EV,etal.Effect of Ouabain on Growth of Skin Explants in Organotypic Culture[J].Bulletin of Experimental Biology and Medicine,2013,154(4):419-420.

[13]Meng XY,Petrushanko IY,Klimanova EA,etal.Glutathionylation of the alpha-subunit of Na,K-ATPase from rat heart by oxidized glutathione inhibits the enzyme[J].Biochemistry,2014,79(2):158-164.

[14]Wansapura AN,Lasko VM,Lingrel JB,etal.Mice expressing ouabain-sensitive alpha1-Na,K-ATPase have increased susceptibility to pressure overload-induced cardiac hypertrophy[J].American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology,2011,300(1):H347-H355.

[15]Loreaux EL,Kaul B,Lorenz JN,etal.Ouabain-Sensitive alpha1 Na,K-ATPase enhances natriuretic reponse to salin load[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(10):1947-1954.

[16]Anniefer N,Magpusao AN,Omolloh G,etal.Cardiac Glycoside Activities Link Na+/K+-ATPase Ion-Transport to Breast Cancer Cell Migration Via Correlative SAR[J].ACS Chem Biol,2015,10(2):561-569.

[17]Ye Q,Lai F,Baneriee M,etal.Expression of Mutant α1Na-K-ATPase Defective in Conformational Transition AttenuatesSrc-mediated Signal Transduction[J].J Biol Chem,2013,288(8):5803-5814.

[18]Li Z,Cai T,Tian J,etal.NaKtide,a Na/K-ATPase-derived Peptide Src Inhibitor,Antagonizes Ouabain-activated Signal Transduction in Cultured Cells[J].The Journal of Biological Chemistry,2009,284(31):21066-21076.

[19]Tian J,Cai T,Yuan Z,etal.Binding of Src to Na+/K+-ATPase forms a functional signaling complex[J].Molecular biology of the cell,2006,17(1):317-326.

[20]Chaves ALF,Lima POD,Soares JMA,etal.Effects of Digoxin and Na,K-ATPase Immunoexpression on Human Oral Squamous Carcinomas[J].Anticaner Research,2014,34(10):5397-5404.

[21]Wang LP,Luo J,Hu HF,etal.the expression and functional evidence for voltage-dependent potassium channel kv1.3 in lymphocytes during aging in spontaneously hypertensive rats[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(2):2506-2515.

[22]Vasconcelos AR,Kinoshita PF,Yshii LM,etal.Effects of intermittent fasting on age-related changes on Na,K-ATPase activity and oxidative status induced by lipo polysaccharide in rat hippocampus[J].Neurobiology of aging,2015,36(5):1914-1923.

[23]Silva E,Pinto V,Simao S,etal.Renal aging in WKY rats:changes in Na+-K+-ATPase function and oxidative stress[J].Experimental gerontology,2010(12),45:977-983.

[24]Scherzer P,Gal-Moscovici A,Sheikh-Hamad D,etal.Sodium-pump gene-expression, protein abundance and enzyme activity in isolated nephron segments of the aging rat kidney[J].Physiological reports,2015,3(6):1-14.

[25]Percy CJ,Power D,Gobe GC.Renal ageing changes in the cellular mechanism of energy metabolism and oxidant handling[J].Nephrology,2008,13(2):147-152.

[26]Drozdowski L,Woudstra T,Wild G,etal.The age-associated decline in the intestinal uptake of glucose in not accompanied by changes in the mRNA or protein abundance of SGLT1[J].Mechanisms of Ageing and Development,2003,124(10-12):1035-1045.

[27]劉云.α1、α2-Na,K-ATPase 在不同鼠齡C57BL-6J小鼠耳蝸的表達(dá)及其與AHL的關(guān)系[D].武漢：華中科技大學(xué)碩士學(xué)位論文，2012.

[28]Yang H,Xiong H,Huang Q,etal.Compromised potassium recycling in the cochlea contributes to conservation of endocochlear potential in a mouse model of age-related hearing loss[J].Neuroscience letters,2013,555:97-101.

[29]Xiong H,Chu H,Zhou X,etal.Simultaneously reduced NKCC1 and Na,K-ATPase expression in murine cochlear lateral wall contribute to conservation of endocochlear potential following a sensorineural hearing loss[J].Neuroscience letters,2011,488(2):204-209.

[30]Vageli DP,Giannopoulos S,Doukas SG,etal.Mismatch repair hMSH2,hMLH1,hMSH6 and hPMS2 mRNA expression profiles in precancerous and cancerous urothelium[J].Oncology letters,2013,5(1):283-294.

[31]王輝,王秋英,蒲宏全，等.急性羰基鎳中毒大鼠肝臟中ATP酶活力及其基因表達(dá)的實(shí)驗(yàn)觀察[J].工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病，2014,40(4):247-254.

[32]Mijatovic T,Van Quaquebeke E,Delest B,etal.Cardiotonic steroids on the road to anti-cancer therapy[J].Biochimica et biophysica acta,2007,1776(1):32-57.

[33]Mijatovic T,Neve ND,Gailly P,etal.Nucleolus and c-Myc:potential targets of cardenolide-mediated antitumor activity[J].Mol Cancer Ther,2008,7(5):1285-1296.

[34]Mijatovic T,Roland I,Quaquebeke EV,etal.The alpha1 subunit of the sodium pump could represent a novel target to combat non-small cell lung cancers[J].J Pathol,2007,212(2):170-179.

[35]Lefrance F,Kiss R.The Sodium Pump α1Subunit as a Potential Target to Combat Apoptosis-Resistant Glioblastomas[J].Neoplasia,2008,10(3):pp198-206.

[36]Winnicka K,Bielawski K,Bielawska A,etal.Antiproliferative Activity of Derivatives of Ouabain,Digoxin and Proscillaridin a in Human MCF-7 and MDA-MB-231 Breast Cancer Cells[J].Bio Pharm Bull,2008,31(6):1131-1140.

[37]Kohji T,Toshiyuki S,Katsuhiko O.An Update on Overcoming MDR1-Mediated Multidrug Resistance in Cancer Chemotherapy[J].Current Pharmaceutical Design,2006,12(3):273-286.

[38]徐忠偉，王鳳梅，徐瑞成，等. Na+/K+-ATP酶α1亞單位小干擾RNA和哇巴因誘導(dǎo)肝癌HepG2細(xì)胞S期阻滯及其機(jī)制[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2010,90(12):813-817.

[39]de Souza WF,Barbosa LA,Liu L,etal.Ouabain-induced alterations of the apical junctional complex involve alpha1 and beta1 Na,K-ATPase downregulation and ERK1/2 actiation independent of caveolae in colorectal cancer cells[J].J Membrane Biol,2014,247(1):23-33.

[40]Sunol M,Cusi V,Cruz O,etal.Immunohistochemical Analyses of α1and α3Na+/K+-ATPase Subunit Expression in Medulloblastomas[J].Anticancer Research,2011,31(3):953-958.

(學(xué)術(shù)編輯：肖智)

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Research progress on the expression of the Na+，K+-ATPase alphal 1 isoforms

JING Xing-hui,LI Xiao-guo,LIU Bo,WANG Jun-feng,GAO Yuan

(DepartmentofPhysiology,ZunyiMedicalCollegeZhuhaiCampus,Zhuhai519041,Guangdong,China)

Objective：Na+，K+-ATPase has not only ion pump function but also a function of signaling transduction as well. Alphal 1 isoforms is considered as housekeeping gene of maintaining Na ion concentration gradient, cell morphology and osmotic balance.Na+，K+-ATPase α1isoforms interacts with different intracellular kinase that subsequently evoke different signal transduction cascades by combing with extracellar cardiac steroids and occur to corresponding physiological and pathological changes. Now the authors will make a review of the research progress in influence of Na+，K+-ATP α1isoforms expression on cell.

Na+，K+-ATPase；Alphal 1 isoforms；Oxygen free radical

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.02.37

國(guó)家自然科學(xué)基金資助課題(31160214)

2015-09-01

景興慧(1983-)，女，碩士研究生。 通訊作者：高原，E-mail: 705888097@qq.com

時(shí)間：2016-4-25 11∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160425.1131.074.html

1005-3697(2016)02-0273-05

R363

A