吳燕升，萬 強(qiáng)，史麗強(qiáng)，高建東

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 腎病科；上海中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)腎病研究所；上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(上海 201203)

·綜 述·

高尿酸血癥腎纖維化動(dòng)物模型研究進(jìn)展*

吳燕升，萬 強(qiáng)，史麗強(qiáng)，高建東△

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 腎病科；上海中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)腎病研究所；上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(上海 201203)

高尿酸血癥；腎纖維化；氧嗪酸鉀；模型；大鼠

高尿酸血癥已成為現(xiàn)代化工業(yè)國家的主要健康問題之一，流行病學(xué)研究顯示，全球范圍內(nèi)高尿酸血癥的發(fā)病率逐年增加。美國5%～10%的成年人患有高尿酸血癥，而在亞洲國家，則高達(dá)26.1%的男性與17.1%的女性罹患該病[1]，據(jù)調(diào)查，我國高尿酸血癥患者已達(dá)1.2億，且越來越年輕化。尿酸的升高不僅與高血壓、代謝綜合征、糖尿病腎病和心血管疾病等密切相關(guān)，還是慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。高尿酸血癥及其腎小管損傷已成為腎臟疾病研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。動(dòng)物模型是研究疾病發(fā)病機(jī)制和藥理藥效的重要手段。開展高尿酸血癥腎損傷的防治研究工作、建立長久穩(wěn)定的高尿酸血癥動(dòng)物模型是當(dāng)前醫(yī)學(xué)科研界面臨的重要任務(wù)。

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，由于人類缺乏尿酸酶基因，嘌呤以尿酸的形式排出體外。而大鼠等嚙齒類動(dòng)物由于體內(nèi)可分泌尿酸酶，將尿酸分解成易溶于水的尿囊素排出體外，因此嚙齒類動(dòng)物很難形成高尿酸血癥。目前國、內(nèi)外很多致力于高尿酸血癥研究的學(xué)者從促進(jìn)尿酸生成增多、抑制尿酸排泄、增加尿酸前體物質(zhì)、抑制尿酸酶活性和造成基因突變的方式來建立高尿酸血癥動(dòng)物模型。雖然不同學(xué)者均在研究中建立了相應(yīng)動(dòng)物模型，但造模方法眾多、劑量各異，對高尿酸血癥的觀察周期較短，難以評判其長久穩(wěn)定性，迄今國、內(nèi)外尚無公認(rèn)的高尿酸血癥動(dòng)物模型。高尿酸血癥可引起腎纖維化，導(dǎo)致終末期腎病，但目前的動(dòng)物模型研究多只關(guān)注高尿酸血癥，模型制作時(shí)間偏短，并未出現(xiàn)明顯腎纖維化，也沒有將影響尿酸的日常飲食對腎纖維化的發(fā)生發(fā)展作用納入考慮。因此，開發(fā)符合高尿酸血癥導(dǎo)致的慢性腎纖維化模型更符合臨床需求。本文就近年來的高尿酸血癥腎纖維化動(dòng)物模型研究進(jìn)展作一綜述，為相關(guān)的科研工作提供理論依據(jù)。

1 促進(jìn)尿酸生成增多模型

酵母含有豐富的蛋白質(zhì)、核酸、B族維生素等物質(zhì),在體內(nèi)充分水解能產(chǎn)生含氮的有機(jī)堿及磷酸,大劑量的酵母進(jìn)入體內(nèi), 在體內(nèi)充分水解產(chǎn)生嘌呤堿類、嘧啶堿類等含氮有機(jī)堿，引起嘌呤代謝紊亂，黃嘌呤氧化酶活性增加,從而使尿酸的生成增加,產(chǎn)生高尿酸血癥。王莉等[3]和Chen等[4]用10%高酵母飼料飼喂大鼠，建立尿酸輕度升高的高尿酸血癥模型，但周道遠(yuǎn)等[5]用10%高酵母飼料飼喂SD大鼠，發(fā)現(xiàn)單純酵母飼料飼喂大鼠難以達(dá)到高尿酸血癥狀態(tài)。

果糖是一種單糖，與葡萄糖是同分異構(gòu)體。果糖在肝、腎和小腸內(nèi)被特異性果糖激酶催化，生成1-磷酸果糖。1-磷酸果糖在特異性的1-磷酸果糖醛縮酶(醛縮酶B)的催化下生成磷酸二羥丙酮和甘油醛。果糖代謝途徑中的關(guān)鍵酶果糖激酶(fructokinase)與糖酵解的己糖激酶(hexokinase)不同，無負(fù)反饋抑制，所有進(jìn)入細(xì)胞的果糖迅速被磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化減弱和ATP耗竭，從而導(dǎo)致短暫蛋白質(zhì)合成障礙和形成多量AMP。ATP耗竭活化嘌呤代謝酶的活性，AMP經(jīng)脫氨酶形成次黃嘌呤核苷酸(IMP)，后經(jīng)黃嘌呤氧化酶作用由次黃嘌呤、黃嘌呤最終分解為尿酸，從而使細(xì)胞內(nèi)尿酸升高和高尿酸血癥產(chǎn)生。而尿酸又能刺激果糖激酶和促進(jìn)果糖代謝，因此尿酸產(chǎn)生與果糖代謝又互為因果[6]。10%高果糖飲用水造模8周誘導(dǎo)的高尿酸血癥和脂質(zhì)代謝障礙大鼠，出現(xiàn)了以腎臟NLRP3、ASC、Caspase-1和下游炎癥因子IL-1β/18、IL-6、TNF-α過表達(dá)為特征的NLRP3炎性體激活，這些促炎因子水平的升高損壞了腎臟JAK2/STAT3/PAPR-a 和IR/IRS1/Akt/ERK1/2信號通路，加劇腎臟脂質(zhì)堆積和炎癥損傷[7]，因此該模型更適用于模擬代謝綜合征合并高尿酸血癥。

2 增加尿酸前體物質(zhì)模型

在體內(nèi),尿酸的產(chǎn)生過程表現(xiàn)為腺嘌呤核苷-次黃嘌呤核苷-次黃嘌呤-黃嘌呤-尿酸,最終尿酸經(jīng)腎小管分泌排出體外。故增加體內(nèi)尿酸及尿酸前體物質(zhì)均可導(dǎo)致體內(nèi)血尿酸含量增高。腺嘌呤是一種含氮雜環(huán)嘌呤類化合物，體內(nèi)腺嘌呤增加致磷酸核糖焦磷酸和谷酰胺增加，谷酰胺磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移酶、黃嘌呤氧化酶活性增加，尿酸合成加速，血中尿酸含量增加。楊桂梅等[8]用100、200 mg/kg腺嘌呤給SD大鼠灌胃，造模28 d發(fā)現(xiàn)尿酸輕度升高，但腎損傷較重，大鼠一般狀態(tài)較差，更適于制作腎功能衰竭模型。

次黃嘌呤是尿酸形成的直接前體物質(zhì)，徐立等[9]用次黃嘌呤125、250、500 mg/kg與尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀25、50、100 mg/kg不同劑量配伍制備高尿酸血癥大鼠模型，研究結(jié)果顯示,采用次黃嘌呤50 mg/kg和氧嗪酸鉀100 mg/kg制備模型,高尿酸水平可維持12 h以上,同時(shí)對腎臟有明顯的損傷,且未見動(dòng)物死亡，與臨床由高尿酸血癥引起腎損傷的表現(xiàn)較為接近，可用于抗急性高尿酸血癥的藥物活性評價(jià)。

3 抑制尿酸排泄模型

抗結(jié)核藥乙胺丁醇可競爭性抑制腎小管分泌尿酸，研究[10]報(bào)道,抗結(jié)核藥吡嗪酰胺可使86%的服藥者發(fā)生高尿酸血癥,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其代謝產(chǎn)物吡嗪酸抑制腎小管對尿酸的分泌，從而抑制腎臟對尿酸的排泄使血尿酸升高。陳光亮等[11]以氧嗪酸鉀250 mg/kg皮下注射聯(lián)合乙胺丁醇250 mg/kg灌胃，1次/d，連續(xù)6周，復(fù)制慢性高尿酸血癥大鼠模型。與正常組比較，模型組大鼠血尿酸水平明顯升高，并維持在穩(wěn)定狀態(tài)，14、28 d時(shí)血尿酸水平仍高于正常，而大鼠血清和肝臟黃嘌呤氧化酶未見明顯升高，血肌酐輕度增加，血尿素氮無明顯差異，腎臟病理學(xué)檢查，未見明顯損害。

4 抑制尿酸酶活性模型

氧嗪酸鉀是尿酸酶抑制劑，通過抑制尿酸酶活性，使嚙齒類動(dòng)物血尿酸水平升高，是目前報(bào)道最多、使用最廣的高尿酸血癥動(dòng)物模型。目前對于氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥及腎纖維化的報(bào)道最為廣泛，主要包括飼喂或飲水法、灌胃法和腹腔注射法。飼喂法是將氧嗪酸鉀制成飼料予大鼠自由飲食，國內(nèi)、外目前通常采用的劑量是2%～5%[12]。Ryu等[13]用2%氧嗪酸鉀飼喂SD大鼠6周，未見尿酸鹽沉積。在實(shí)驗(yàn)4周時(shí)，尿酸輕度升高即可引起腎小管細(xì)胞從上皮細(xì)胞到間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，大鼠腎臟鈣粘素表達(dá)下調(diào)和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白增加，導(dǎo)致腎纖維化。Zhang等[14]同樣采用2%氧嗪酸鉀飼喂SD大鼠9周，可見模型組大鼠尿酸水平是正常組的1.5～2倍，在造模第2周，尿酸水平升至最高，第3周開始下降，第7周達(dá)最低值后又升高并保持穩(wěn)定。采用添加到飼料的給藥方式，由于動(dòng)物個(gè)體間食量不均，難以掌握給藥量，且藥物浪費(fèi)較多，此外，在造模過程中,機(jī)能損害逐漸加重,食量明顯減少,測得的血尿酸水平在實(shí)驗(yàn)前后變化不明顯。Dankers等[15]用2%氧嗪酸鉀飲用水使FVB背景小鼠自由飲水，造模14 d后，在所收集的小鼠尿液樣本中發(fā)現(xiàn)尿酸結(jié)晶形成。史為伍等[16]采用氧嗪酸750、850、950 mg/kg,1次/d，連續(xù)5周灌胃,大鼠腎臟形態(tài)發(fā)生明顯改變,但均未見尿酸鹽結(jié)晶形成。氧嗪酸750 mg/kg是非沉積性高尿酸血癥腎臟模型給藥的閾值劑量,腎臟內(nèi)無尿酸鹽沉積，且非沉積性高尿酸血癥也可導(dǎo)致腎損傷。 Cristóbal-García等[17]用750 mg/kg氧嗪酸鉀予大鼠灌胃，共造模11～12周，大鼠在攝入氧嗪酸鉀3周后出現(xiàn)系統(tǒng)性高血壓，長期攝入氧嗪酸鉀會導(dǎo)致高尿酸血癥、高血壓、腎血流減少、血管阻力增大、線粒體損傷，模型組尿酸水平約為正常對照組的2.5倍。 Kuo等[18]用氧嗪酸鉀280 mg/kg腹腔注射SD大鼠，連續(xù)5周，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，模型組大鼠尿酸水平約是正常對照組的2.5倍，Wu等[19]用氧嗪酸鉀250 mg/kg腹腔注射昆明小鼠，連續(xù)7 d，發(fā)現(xiàn)尿酸及肌酐尿素氮水平明顯升高，尿酸為正常組的2～2.5倍。Huang等[20]用氧嗪酸鉀50、100、200 mg/kg腹腔注射ICR小鼠，3 h后收集血、尿樣本，進(jìn)行氣相色譜-質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，異常的尿酸水平與復(fù)雜性腎損傷相關(guān)，包括腎臟排泄功能和能量代謝障礙。但該研究周期短，不能模擬尿酸對腎的持續(xù)損傷，且未提及是否發(fā)生腎纖維化。甘志勇等[21]用尿酸酶抑制劑氧嗪酸建立高尿酸血癥大鼠模型，觀察尿酸酶的體內(nèi)降尿酸作用，結(jié)果表明，高尿酸血癥大鼠體內(nèi)需較高濃度尿酸酶抑制劑才能維持高尿酸水平。

5 多種造模方法混合模型

Edilia等[22]用尿酸酶抑制劑和11%果糖-葡萄糖溶液聯(lián)合灌胃制作高尿酸血癥和代謝綜合征大鼠模型發(fā)現(xiàn)，高果糖和尿酸酶抑制劑能引起肝、腎氧化應(yīng)激和腎小球高壓、腎小球?yàn)V過率下降、線粒體DNA拷貝數(shù)降低，證明高尿酸血癥的毒害效應(yīng)是來源于飲食中過量的果糖攝入，而急劇增加的果糖攝入則增強(qiáng)了人類尿酸酶突變所帶來的罹患代謝綜合征和心、腎疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Hong等[23]用氧嗪酸鉀250 mg/kg與尿酸250 mg/kg聯(lián)合腹腔注射SD大鼠，造模14 d。通過LC-MS分析模型組與正常大鼠腎臟中蛋白表達(dá)的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高濃度尿酸可減少內(nèi)皮細(xì)胞過氧化氫酶表達(dá)，進(jìn)而增加活性氧生成和腎臟氧化應(yīng)激損害。Xilifu等[24]用酵母粉21 g/(kg·d-1)灌胃和氧嗪酸鉀200 mg/(kg·d-1)腹腔注射SD大鼠，造模6周發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥大鼠血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)受到明顯干擾和破壞。王毅興等[25]以酵母粉15 g/(kg·d-1)灌胃與氧嗪酸鉀600 mg/(kg·d-1)腹腔注射SD大鼠4周，可見模型組尿酸水平為正常組的3～4倍，造模成功，但其尿酸水平遠(yuǎn)高于臨床高尿酸血癥患者較健康人群的增長水平。光鏡HE染色可見模型組腎間質(zhì)水腫，炎性細(xì)胞浸潤，肉芽腫形成，腎小球未見明顯異常，符合高尿酸血癥腎小管損傷的病理變化；透射電鏡下觀察顯示，模型組部分腎小管上皮細(xì)胞腫脹、空泡變性、線粒體腫脹、表面微絨毛脫失。胡慶華等[26]以腺嘌呤100 mg/(kg·d-1)+鹽酸乙胺丁醇250 mg/(kg·d-1)的劑量給大鼠灌胃，連續(xù)3周，可見模型組尿酸水平約為對照組的1.5倍，病理檢查可見模型組部分腎小管被完全破壞伴大量炎性細(xì)胞浸潤，且存在少量尿酸鹽結(jié)晶。研究[5]用10%高酵母飼料與2%氧嗪酸鉀飼料聯(lián)合飼喂SD大鼠6周，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)第1周和第2周血尿酸水平增高，但第3周尿酸水平下降，分析原因可能為酵母引起血尿酸生成增多后，尿酸酶代償性增加，2%氧嗪酸鉀不足以抑制代償性增多的尿酸酶，因而出現(xiàn)后續(xù)的血尿酸降低，因此該模型穩(wěn)定性欠佳。Liu等[27]用10%高酵母飼料加腺嘌呤50 mg/kg灌胃再聯(lián)合氧嗪酸鉀100 mg/kg皮下注射，2次/d，于造模后第4周、第8周和第12周分別處死大鼠，觀察相應(yīng)指標(biāo)變化，〗在造模的不同時(shí)期其尿酸水平穩(wěn)定在正常對照組的約2.5倍，但是在8周以后，大鼠死亡率增加30%。

6 基因突變高尿酸血癥模型

Wu等[28]通過破壞小鼠尿酸氧化酶基因,再用基因重組法,獲得尿酸酶缺乏的突變小鼠,但該方法半數(shù)以上的小鼠生存期不到4周,因此無法成為理想的動(dòng)物模型。Pound小鼠是最近開發(fā)的代謝綜合征模型小鼠，其瘦素受體基因突變，外顯子2被刪除，可形成肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和脂肪肝，但不會進(jìn)展到2型糖尿病。Baldwin等[29]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這種小鼠出生即可自發(fā)形成高尿酸血癥，但未提及該小鼠生存率及腎臟纖維化情況。Preitner等[30]刪除小鼠肝臟特異性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9(GL9)建立高尿酸小鼠模型，GL9可將尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，所以刪除了GL9的小鼠表現(xiàn)出輕微的高尿酸血癥，在小鼠8周齡時(shí)手術(shù)，術(shù)前兩組血尿酸水平一致，術(shù)后GL9敲除的小鼠血尿酸升高至正常組的1.7倍。同人類一樣，斑點(diǎn)狗也存在尿酸酶缺失，尿酸不能以尿囊素的形式排出體外，因此斑點(diǎn)狗有形成尿酸結(jié)石的傾向。狗和人與其他哺乳動(dòng)物不同，沿著腎單位接受雙重傳輸?shù)哪蛩猁}，導(dǎo)致尿酸鹽從腎小球?yàn)V液的凈重吸收。而斑點(diǎn)狗對尿酸鹽的重吸收是完全廢止的，肝和腎缺失尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體，尿酸鹽排泄等于或超過腎小球?yàn)V過率。在人類，腎近端小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1或SLC22A12負(fù)責(zé)重吸收尿酸鹽，SLC22A12基因突變是先天性高尿酸血癥的主要發(fā)病機(jī)制，也被稱為“斑點(diǎn)狗高尿酸血癥”，因?yàn)镾LC22A12基因突變使尿酸進(jìn)入尿液中，呈現(xiàn)出與斑點(diǎn)狗類似的表型特征[31]。利用斑點(diǎn)狗定位克隆高尿酸血癥的發(fā)生軌跡，可更好地理解哺乳動(dòng)物尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)，但斑點(diǎn)狗并不是常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室開展相應(yīng)研究的可行性不高。

7 結(jié)語及展望

綜合以上近年來國、內(nèi)外對高尿酸血癥動(dòng)物模型的研究現(xiàn)狀，我們發(fā)現(xiàn)：1)大多數(shù)研究者更關(guān)注高尿酸血癥本身，而對高尿酸引起的腎纖維化模型探索較少，以上造模方法限制了對高尿酸血癥誘發(fā)的腎纖維化的研究。臨床上高尿酸血癥患者的血尿酸水平一般為正常人群的1.5～2倍，由高尿酸血癥導(dǎo)致的腎纖維化的發(fā)生是慢性進(jìn)行性的，需要對高尿酸血癥模型進(jìn)行長期觀察，并保證血尿酸水平維持在正常對照的1.5～2倍，尋找并確定腎纖維化發(fā)生時(shí)機(jī)。2)從高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制來看，主要為尿酸生成過多和尿酸排泄受阻，但從目前的研究來看，單用促進(jìn)尿酸生成和尿酸前體物質(zhì)及抑制尿酸分泌的藥物難以達(dá)到理想的高尿酸血癥狀態(tài)，且可能存在明顯腎毒性。而轉(zhuǎn)基因或基因突變動(dòng)物模型目前報(bào)道較少，動(dòng)物死亡率高及昂貴的價(jià)格限制了其應(yīng)用。3)目前實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型以嚙齒類動(dòng)物為主，但其體內(nèi)存在的尿酸酶是高尿酸血癥模型難以持久、穩(wěn)定的主要原因。研究者們雖通過不同方式抑制了尿酸酶活性，但因尿酸酶活性在抑制后會出現(xiàn)反饋性升高而使得穩(wěn)定性欠佳，而尿酸酶抑制劑仍是高尿酸血癥腎纖維化模型首選誘導(dǎo)藥物。經(jīng)過我們前期的預(yù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，將氧嗪酸鉀制作成動(dòng)物飼料易造成藥物的浪費(fèi)和動(dòng)物攝食量的不均一，尿酸水平欠穩(wěn)定。腹腔注射法因氧嗪酸鉀不溶于水，制成混懸液后給注射帶來困難，且慢性模型的建立需要每日造模，每日腹腔注射使大鼠長期處于應(yīng)激狀態(tài)，很容易造成腹腔積水、腹膜硬化等不良反應(yīng)，有悖于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理。而灌胃法相對刺激輕微，動(dòng)物接受程度較好，可用于制作長期模型。而氧嗪酸鉀是否應(yīng)與其他藥物聯(lián)用以及聯(lián)用何種藥物才能更好地建立可復(fù)制的、長久穩(wěn)定的高尿酸血癥腎纖維化動(dòng)物模型仍需探索。4)為了建立更接近于臨床高尿酸血癥腎纖維化的模型，還應(yīng)注意患者的生活飲食習(xí)慣對尿酸水平的影響。常見影響尿酸水平的飲食包括高嘌呤、高蛋白、高酵母、高脂、高糖飲食等，需納入上述影響因素，觀察不同飲食生活習(xí)慣對尿酸誘導(dǎo)腎纖維化進(jìn)展的影響，從而建立更符合臨床特點(diǎn)、能有效觀測尿酸對腎纖維化發(fā)生發(fā)展影響的動(dòng)物模型。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2016.06.026

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No:81373613)；上海市科委專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究(No:16140903500)

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△通信作者：高建東，E-mail：gaojiandong@hotmail.com