黃思思，周 艷，左 羅，李小安

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，消化系腫瘤與微環(huán)境四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)

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·綜 述·

腸道菌群與慢性肝病相互關(guān)系的研究進(jìn)展*

黃思思，周 艷，左 羅，李小安△

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，消化系腫瘤與微環(huán)境四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)

肝病；腸道菌群；糞菌移植；腸-肝軸；益生菌

1 腸道菌群

人類腸道菌群種類非常復(fù)雜，其中包括大約1014個(gè)細(xì)菌，107個(gè)病毒，以及一定量的真菌、寄生蟲和古細(xì)菌等[1]。正常腸道菌群有500～1 500種不同細(xì)菌種類[2]，其中絕大多數(shù)為厭氧菌。腸道菌群在人體的生理過程中具有重要作用，如參與機(jī)體的代謝功能、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)及促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞的發(fā)育[3]。在正常情況下，腸道菌群的種類和數(shù)量保持著動(dòng)態(tài)平衡。

2 “腸—肝軸”

研究[4]表明，肝病的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群的變化關(guān)系緊密。腸道菌群與肝臟通過門靜脈在解剖及功能上有著密切聯(lián)系，它們的病理生理學(xué)聯(lián)系被稱為“腸-肝軸”。肝臟的門靜脈是腸道各種抗原、毒素、腸道菌群及其產(chǎn)物侵入的第一道防線，這種關(guān)系賦予了肝臟重要的代謝、免疫及解毒功能。腸道、肝臟及免疫系統(tǒng)的相互作用是確保肝臟健康的重要因素之一。

3 慢性肝病與腸道菌群紊亂的關(guān)系

慢性肝病時(shí)，20%～75%的患者會(huì)出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)[5]，且菌群失調(diào)的嚴(yán)重程度和肝病嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。當(dāng)肝臟受損后，其解毒功能下降，不能清除來自門靜脈的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物，如腸源性異位細(xì)菌及內(nèi)毒素等；另外，某些肝病可出現(xiàn)腸黏膜屏障功能受損，加重細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥[4]。因此，腸道菌群失調(diào)與慢性肝病息息相關(guān)，可促進(jìn)慢性肝病的發(fā)生發(fā)展。

3.1 酒精性肝病(ALD)

ALD是由于飲酒導(dǎo)致的慢性肝病。研究[7]表明，腸道菌群紊亂在ALD的病理過程中發(fā)揮著重要作用。長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致腸道菌群紊亂、腸黏膜通透性增加，促使腸道菌群及其產(chǎn)物異位，促進(jìn)肝臟促炎癥細(xì)胞因子聚集，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)，進(jìn)而加重肝損傷。研究[8]發(fā)現(xiàn)，飲酒者腸道菌群較正?？砂l(fā)生改變。Yan等[9]采用動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，ALD模型的腸內(nèi)需氧菌和厭氧菌都過度生長(zhǎng)，且肝細(xì)胞出現(xiàn)了脂肪變性及炎癥反應(yīng)，證明酒精與腸道菌群紊亂之間的關(guān)系。近期，有1項(xiàng)研究[10]給無菌小鼠分別移植了伴有肝臟炎癥和不伴有肝臟炎癥(對(duì)照組)ALD患者的腸道菌群，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，移植了伴有肝炎ALD患者的腸道菌群的小鼠肝臟出現(xiàn)了更加嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，有大量的T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞浸潤(rùn)，且腸黏膜通透性增加，出現(xiàn)了細(xì)菌異位，提示腸道菌群的改變可促進(jìn)ALD患者肝臟炎癥狀態(tài)。Bull-Otterson等[11]研究也發(fā)現(xiàn)，慢性酒精攝入者的腸道內(nèi)，擬桿菌門和厚壁菌門數(shù)量下降，革蘭陰性菌變形菌門及革蘭陽性菌放線菌門數(shù)量增加。

目前，通過補(bǔ)充微生態(tài)制劑改善ALD的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展。其原理主要是通過補(bǔ)充益生菌，抑制致病菌繁殖，進(jìn)而恢復(fù)腸道菌群平衡來治療ALD。Yan等[9]報(bào)道了益生元可改善小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)(SIBO)及酒精性脂肪性肝炎的癥狀。Kirpich等[12]給予ALD患者雙歧桿菌加乳酸桿菌治療5 d后發(fā)現(xiàn)，腸道中益生菌增加，血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)水平下降，提示給予益生菌治療后，可減輕肝損傷。

因此，長(zhǎng)期飲酒主要表現(xiàn)為腸道優(yōu)勢(shì)菌數(shù)量下降，致病菌過度繁殖，導(dǎo)致腸道菌群紊亂，促進(jìn) ALD 的發(fā)生發(fā)展。越來越多證據(jù)[12-13]支持，恢復(fù)腸道菌群紊亂或許可延緩或阻止ALD患者肝臟病變。

3.2 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)

NAFLD是一個(gè)用來描述與肥胖密切相關(guān)的一類肝臟疾病，包括肝臟脂肪變性，伴或不伴有肝臟炎癥，甚至肝硬化[14]。腸道菌群紊亂及形成的腸源性內(nèi)毒素血癥在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，腸道菌群紊亂和腸道通透性增加，使肝臟暴露于腸源性細(xì)菌產(chǎn)物內(nèi)毒素。有研究[12]通過實(shí)時(shí)定量PCR方法分析NAFLD患者糞便菌群，結(jié)果顯示，NAFLD患者糞菌內(nèi)的擬桿菌門類細(xì)菌與單純非酒精性脂肪肝及正常健康人相比，明顯下降，提示腸道菌群的差異在NAFLD的發(fā)展中可能具有一定作用。Cani等[15]發(fā)現(xiàn)，給予高脂飲食小鼠的腸黏膜通透性增加，血漿內(nèi)毒素水平上升。另有研究[16]選擇了2個(gè)對(duì)高脂飲食不同反應(yīng)的小鼠，A小鼠出現(xiàn)了高血糖及高濃度的促炎細(xì)胞因子，B小鼠并無上述改變。把兩只小鼠的糞便菌群分別移植到一批無菌小鼠體內(nèi)，一定時(shí)間后，接受A小鼠糞便菌群的小鼠出現(xiàn)了空腹高血糖及胰島素抵抗，肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性，而接受B小鼠糞便菌群的小鼠并無上述改變，且兩組小鼠糞便菌群在門、屬、種各級(jí)別出現(xiàn)了明顯差異。這證明腸道菌群的不同組成可影響全身的糖代謝及肝臟脂質(zhì)代謝。由于NAFLD發(fā)病的多因素，有報(bào)道[17]指出，SIBO及Toll樣受體4(TLR4)在NAFLD的病理過程中發(fā)揮了重要作用，TLR4能特異性識(shí)別脂多糖，激活炎癥相關(guān)基因的活性。為明確其中關(guān)系，有研究[18]選擇NAFLD患者完善十二指腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)有37.5%的患者出現(xiàn)了SIBO，且以大腸埃希菌為主；伴有SIBO的患者較不伴有SIBO的患者出現(xiàn)了較高水平的內(nèi)毒素血癥及TLR4蛋白的表達(dá)。該研究對(duì)于SIBO及TLR4在NAFLD的病理過程中的作用提供了直接證據(jù)。此外，楊雪敏等[19]研究顯示，SIBO及小腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂多發(fā)生在伴有肝損害的NAFLD患者中。

上述研究說明，腸道菌群紊亂可通過多種途徑調(diào)節(jié)NAFLD進(jìn)展。因此，早期診斷和生活方式的干預(yù)，并在此基礎(chǔ)上給予調(diào)節(jié)腸道菌群治療，可能會(huì)阻止或延緩NAFLD的發(fā)展。

3.3 慢性乙型肝炎(CHB)

我國(guó)是一個(gè)肝病大國(guó)，其中，CHB是我國(guó)最常見的慢性肝病之一，其炎癥遷延不愈，可發(fā)展為肝硬化、肝癌等疾病。Xu等[20]通過對(duì)CHB感染患者及健康人的糞便進(jìn)行分析顯示，感染CHB患者的腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量明顯下降，且伴有條件致病菌的生長(zhǎng)。陳萌萌等[21]檢測(cè)了CHB患者糞便中的幾種菌群含量，結(jié)果顯示，與正常健康人相比，CHB患者腸道內(nèi)的雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌屬等益生菌含量減少；而腸桿菌科細(xì)菌、腸球菌等致病菌明顯增加，證明了CHB患者體內(nèi)存在不同程度的腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象。白細(xì)胞介素17A(IL-17A)是一種新型促炎性細(xì)胞因子，可以促進(jìn)白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、前列腺素E2等表達(dá)，引發(fā)組織細(xì)胞通透性增加，甚至壞死[22]。研究[23]顯示，CHB患者體內(nèi)腸球菌與IL-17A呈正相關(guān)。腸球菌迅速繁殖，可產(chǎn)生大量趨化因子，介導(dǎo)肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重肝臟的炎癥反應(yīng)和損傷[24]。

由此可知，CHB患者體內(nèi)存在不同程度的腸道菌群紊亂，其體內(nèi)過度繁殖的腸球菌與IL-17A共同參與肝臟炎癥反應(yīng)過程，可導(dǎo)致肝功能受損。

3.4 肝硬化

肝硬化是慢性肝病進(jìn)程中的一個(gè)重要階段，肝纖維化的過程可促使腸道菌群紊亂及腸道黏膜屏障功能障礙的發(fā)展。肝硬化患者的門靜脈血流速度慢，可直接導(dǎo)致腸道通透性增加[25]。另外，肝功能受損，膽汁酸合成下降，腸道動(dòng)力障礙，導(dǎo)致SIBO，從而促使腸道菌群紊亂。腸道菌群紊亂是肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性腹膜炎、腸源性內(nèi)毒素血癥等并發(fā)癥的重要原因。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[26]表明，隨著肝硬化程度不斷加深，腸道菌群紊亂程度、肝臟炎癥反應(yīng)和腸道細(xì)菌異位也隨之加重。Chen等[27]研究顯示，在大鼠肝臟纖維化過程中，出現(xiàn)了腸道菌群紊亂、腸黏膜屏障受損以及菌群異位現(xiàn)象，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟的炎癥反應(yīng)加重及肝臟進(jìn)一步受損；而調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制細(xì)菌異位后，肝臟組織炎癥明顯減輕，肝臟受損程度得到改善。另有研究[28]顯示，與對(duì)照組相比，給予實(shí)驗(yàn)大鼠益生菌治療后，明顯降低了實(shí)驗(yàn)組大鼠的細(xì)菌異位、肝臟的炎癥狀態(tài)，改善了回腸的黏膜屏障功能及炎癥損傷。黃曉宇等[29]研究表明，菌群紊亂的程度和肝硬化患者肝功能Child-Pugh分級(jí)程度有關(guān)，與肝功能Child-Pugh A級(jí)的肝硬化患者相比，肝功能Child-Pugh C級(jí)的肝硬化患者腸道菌群紊亂的程度更嚴(yán)重。而益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸黏膜屏障障礙及免疫功能，防止肝硬化細(xì)菌易位的病理過程。 綜上所述，腸道菌群紊亂在肝硬化患者的病情演變過程中發(fā)揮著重要作用，且菌群紊亂程度與肝功能狀態(tài)、Child-Pugh分級(jí)密切相關(guān)。改善腸道菌群紊亂有助于肝硬化患者肝功能的恢復(fù)。

3.5 肝性腦病(HE)

HE是由于肝功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)精神功能障礙綜合征，其中，輕微肝性腦病(MHE)是指無明顯HE臨床癥狀，但用精細(xì)的智力試驗(yàn)或神經(jīng)電生理檢查，可發(fā)現(xiàn)輕微異常的HE。HE可受腸道菌群代謝的直接影響，因?yàn)槟c道菌群是腸道氨產(chǎn)生的關(guān)鍵因素。隨著各種基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，近來研究[30]發(fā)現(xiàn)，MHE的發(fā)生與腸道菌群紊亂有著密切聯(lián)系，主要表現(xiàn)為厭氧菌數(shù)量下降，需氧菌和兼性厭氧菌數(shù)量增多。

Montgomery等[31]研究表明，MHE與腸道菌群紊亂密切相關(guān)，特別是與因菌群紊亂引起的內(nèi)毒素血癥有關(guān)。Shukla等[32]研究顯示，MHE患者腸道中有害細(xì)菌大量繁殖，產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素；與不伴有MHE的肝硬化患者相比，伴有MHE的肝硬化患者腸道菌群的生物多樣性發(fā)生了明顯改變，且其腸道菌群的豐度和物種數(shù)降低；兩組肝硬化較正常人比較，鏈球菌數(shù)量增強(qiáng)，伴有MHE的肝硬化患者更明顯，且鏈球菌的數(shù)量與血漿氨呈正相關(guān)[33]。這揭示了腸道菌群紊亂可能是肝硬化患者發(fā)生 MHE 的原因，特別是與氨增加相關(guān)，暗示了腸道鏈球菌可能作為預(yù)計(jì)MHE 肝硬化患者降氨療法的生物標(biāo)記物 。

臨床研究[34-35]顯示，微生態(tài)制劑可以改善MHE患者的認(rèn)知功能、降低血氨以及逆轉(zhuǎn)MHE的作用。給MHE患者加用合生元治療后，腸道大腸桿菌和葡萄球菌減少，乳酸桿菌等厭氧菌數(shù)量增多；血氨水平、內(nèi)毒素水平下降，可逆轉(zhuǎn)HE，且肝功能Child-Pugh分級(jí)好轉(zhuǎn)。

綜上所述，在HE的發(fā)生發(fā)展中，腸道菌群起了重要作用。因此，對(duì)HE患者除了常規(guī)綜合治療外，調(diào)節(jié)腸道菌群可作為重要的輔助治療。

4 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)

腸道菌群紊亂在慢性肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。調(diào)節(jié)腸道菌群從而改善腸道微生態(tài)對(duì)慢性肝病的治療具有很大價(jià)值。近年來，研究[36]顯示，針對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)主要有以下幾種方式。

4.1 胃腸動(dòng)力藥

促動(dòng)力藥可協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)，防止腸內(nèi)食物潴留，減少SIBO的發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[37]表明，肝硬化大鼠存在內(nèi)毒素血癥及細(xì)菌異位，可促進(jìn)SIBO，增加腸黏膜的通透性；加用西沙比利治療后，增加了腸道傳輸功能，改善了腸黏膜的通透性，減少了SIBO及內(nèi)毒素血癥。

4.2 抗生素

利福昔明是一種非氨基糖甙類腸道抗生素，具有低的細(xì)菌耐藥性，不良反應(yīng)少，大量運(yùn)用于臨床。Bajaj等[38]發(fā)現(xiàn)，ALD患者口服利福昔明能減少腸道革蘭陰性菌的數(shù)量，降低血清內(nèi)毒素水平，同時(shí)改善其臨床肝損傷指標(biāo)。Gangarapu等[39]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，給NAFLD患者加用利福昔明治療后，患者的體質(zhì)量指數(shù)、血清內(nèi)毒素、AST、ALT以及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)改善明顯。Kimer等[40]一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，利福昔明可降低HE患者病死率。此外，2010年美國(guó)FDA批準(zhǔn)利福昔明用于治療HE。

4.3 微生態(tài)制劑

微生態(tài)制劑可調(diào)節(jié)腸道菌群來維持腸道微生態(tài)的平調(diào)[41]，還可恢復(fù)免疫平衡，改變腸黏膜通透性，降低腸道pH，促進(jìn)氨排泄，對(duì)于肝病的治療具有重要意義。微生態(tài)制劑主要分為益生菌、益生元和合生元。益生菌是活的微生物，對(duì)預(yù)防治療慢性肝病、內(nèi)毒素血癥、感染等方面有著積極作用。Vajro等[42]研究顯示，給予NAFLD兒童乳酸桿菌治療后，ALT在8周后改善明顯。Aller等[43]也證實(shí)，當(dāng)患者給予乳酸桿菌及鏈球菌治療后，血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯改善。雙歧桿菌已被證實(shí)可改善血清內(nèi)毒素水平及肝脂肪變性[44]。最近一項(xiàng)關(guān)于肝臟疾病及肝移植的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[45]顯示，與對(duì)照組相比，益生菌治療組可明顯減少感染發(fā)生率及住院率。益生元是不被腸道吸收的物質(zhì)，進(jìn)入腸道后，可刺激腸道菌群發(fā)生改變，從而治療肝臟疾病，其常見的種類有單糖(果糖)、雙糖(乳糖)、低聚糖(乳果糖)、多元醇(山梨醇)等。其中，乳果糖在控制和預(yù)防HE中具有確切的治療作用。另有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[46]表明，實(shí)驗(yàn)組給予低聚果糖后，血清轉(zhuǎn)氨酶明顯下降。合生元是益生菌和益生元的聯(lián)合制劑。目前，臨床上使用合生元改善腸道菌群的研究較少。

4.4 糞菌移植(FMT)

FMT是指將健康供菌者的糞便經(jīng)處理后，獲得其中的功能菌群，通過多種途徑，將其糞菌移植到患者體內(nèi)，達(dá)到重建患者的腸道菌群以治療相關(guān)疾病的一種方法。近年來，隨著腸道菌群紊亂性疾病的高發(fā)及現(xiàn)有治療方式的缺陷，F(xiàn)MT逐漸被應(yīng)用于各項(xiàng)臨床治療。以往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[47]表明，腸道菌群異位可導(dǎo)致肥胖及胰島素抵抗。FMT關(guān)于肝病的治療目前還未見報(bào)道，但是荷蘭一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[48]表明，當(dāng)肥胖者接受瘦者提供的大便制成的菌群后，肥胖者的胰島素敏感性得到明顯改善。因此，從理論上推測(cè)，使用從健康人糞便提取的含有大量活性菌的物質(zhì)改善肝病患者菌群紊亂，從而治療疾病是切實(shí)可行的，但其確切療效需進(jìn)一步臨床研究來證實(shí)。

5 總結(jié)

慢性肝病與腸道微生態(tài)中的腸道菌群息息相關(guān)，二者互為因果，互為影響。目前，許多研究[10,16,27]表明，當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)，腸道菌群及其產(chǎn)物可影響肝臟疾病。雖然其確切機(jī)制尚不明確，但是通過抗生素、微生態(tài)制劑、糞菌移植等方法改善腸道菌群紊亂，對(duì)肝病的治療具有重要作用。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2016.05.029

四川省教育廳科研項(xiàng)目(No: 16TD0028)；成都醫(yī)學(xué)院校級(jí)課題(No: CYX12-029)

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△通信作者：李小安，E-mail：435445611@qq.com