肖　瀟 綜述，陳東風(fēng) 審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶400042)

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·綜述·

FOLFOX4方案治療肝癌的進(jìn)展

肖瀟 綜述，陳東風(fēng)△審校

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所消化內(nèi)科，重慶400042)

[關(guān)鍵詞]肝腫瘤；藥物療法；FOLFOX4；綜述

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)和繼發(fā)性肝癌(secondary liver cancer，SLC)兩種。我國是全球肝癌發(fā)病率和病死率最高的國家，發(fā)病人數(shù)占全球50%以上，肝癌相關(guān)死亡率占45%，居全球第一[1]。針對PLC，手術(shù)是首選的治療方式，但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)，已失去手術(shù)時(shí)機(jī)[2]。而對于PLC患者，一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移已屬晚期，手術(shù)切除難以實(shí)施，對于PLC患者經(jīng)皮肝動脈化學(xué)治療栓塞(TACE)、射頻消融(RFA)及中醫(yī)藥治療等手段的應(yīng)用可提高患者的生存率，改善生活質(zhì)量有一定幫助，但是遠(yuǎn)期療效依然得不到肯定[3]。近年來，多個中心的多項(xiàng)研究結(jié)果表明，手術(shù)前的新輔助化學(xué)治療和術(shù)后的系統(tǒng)化學(xué)治療可以較大地提高根治性切除率，減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長患者生存期，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。然而全球范圍內(nèi)目前都沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療藥物和方案。近年來，以奧沙利鉑(OXA)為主的聯(lián)合化學(xué)治療方法在臨床上越來越受到關(guān)注，2010年美國臨床腫瘤學(xué)(ASCO)會議上公布的多柔比星系統(tǒng)化學(xué)治療(EACH)Ⅲ期研究結(jié)果首次證明，F(xiàn)OLFOX4化學(xué)治療方案可以為晚期肝癌患者帶來病情局部控制和生存獲益。FOLFOX4方案有望在未來的肝癌治療中，成為主流的一線化學(xué)治療方案。為了進(jìn)一步全面把握FOLFOX4在肝癌治療中的作用效果，現(xiàn)將近年來FOLFOX4化學(xué)治療方案應(yīng)用于肝癌治療的相關(guān)研究作一綜述。

1FOLFOX4方案簡介

早在20世紀(jì)50年代，系統(tǒng)化學(xué)治療就開始用于多種腫瘤的治療，并逐漸成為臨床常用的姑息治療手段，在肝癌中的治療效果也逐漸得到認(rèn)可。既往的系統(tǒng)化學(xué)治療中，鉑類、氟尿嘧啶類和蒽環(huán)類藥物最為重要，其中順鉑(PDD)、5-氟尿嘧啶(5-FU)和阿霉素(DOX)是最為常用的3種藥物，可以單獨(dú)應(yīng)用，也常相互組合或與其他藥物組成不同方案聯(lián)合使用。但對于晚期肝癌尤其是合并活動性肝炎或肝硬化的患者,三者均有明顯毒性,嚴(yán)重影響了臨床應(yīng)用和治療獲益；特別是對于心、肝、腎功能不全的患者,其應(yīng)用更是受到明顯限制[4]。OXA的問世和廣泛應(yīng)用使得消化道腫瘤的化學(xué)治療發(fā)展有了長足的進(jìn)步，目前已經(jīng)成為胃腸癌治療的重要藥物，因此，也啟發(fā)和推動了OXA用于肝癌化學(xué)治療的研究。

近年來多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究均表明，OXA對肝癌細(xì)胞系的增殖有著明顯的抑制作用，其機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)凋亡相關(guān)基因表達(dá)發(fā)揮作用。OXA還可以與復(fù)方苦參注射液、通關(guān)藤注射液等多種重要制劑聯(lián)用來提高自身的抗腫瘤作用[5-8]。因此選擇含OXA方案治療晚期肝癌可能是一個不錯的選擇。在此基礎(chǔ)上，OXA聯(lián)合5-FU和亞葉酸鈣(LV)組成FOLFOX4方案是近年開始應(yīng)用于臨床的系統(tǒng)化學(xué)治療方案，因三者之間具有協(xié)同增效的作用，治療大腸癌時(shí)就取得了令人鼓舞的療效，后來發(fā)現(xiàn)這一方案在治療肝癌方面療效也較為顯著。FOLFOX4方案具體方法：OXA 85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；LV 200 mg/m2靜脈滴注；5-FU 400 mg/m2靜脈滴注22 h，第1、2天；5-FU 600 mg/m2注脈泵注，第1、2天，每2周重復(fù)1次。該方案結(jié)合了5-FU先靜脈推注后持續(xù)輸注能夠維持較高血藥濃度的優(yōu)點(diǎn)和與OXA聯(lián)用協(xié)同增效的優(yōu)點(diǎn)，并且雙周療法提高了劑量強(qiáng)度，可抑制對化學(xué)治療耐藥的腫瘤細(xì)胞的繁殖，提高了有效率和生存時(shí)間[9]。

2治療晚期PLC

2005年，秦叔逵等[10]首次在國內(nèi)報(bào)道FOLFOX4方案治療中晚期肝癌療效較好，安全性較高，毒副反應(yīng)相對較輕，患者易于耐受。在此基礎(chǔ)上，該研究小組繼續(xù)組織開展了一項(xiàng)FOLFOX4方案治療晚期肝癌的開放、單臂、國內(nèi)多中心的Ⅱ期臨床研究[11]，療效評價(jià)顯示疾病控制率(DCR)高達(dá)57.7%。之后，該研究小組又牽頭開展了一項(xiàng)隨機(jī)對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究[12]，對比FOLFOX4與單藥DOX用于不適于手術(shù)或局部治療的晚期肝細(xì)胞癌(HCC)患者姑息性化學(xué)治療的療效，兩者相比較，F(xiàn)OLFOX4方案的中位生存時(shí)間(mOS)、中位無進(jìn)展生存期(mPFS)、總有效率(RR)、疾病控制率(DCR)等評價(jià)指標(biāo)均顯示出FOLFOX4方案具有明顯的優(yōu)勢。之后，多個研究小組針對FOLFOX4治療PLC進(jìn)行了跟進(jìn)研究。2011年龔新雷等[13]開展了前瞻性、單臂、開放性、多中心的Ⅱ期臨床研究，應(yīng)用FOLFOX4方案對22例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不可切除的PLC患者進(jìn)行化學(xué)治療，結(jié)果依然顯示該方案具有較好的客觀療效和一定的生存獲益。2013年Qin等[14]的一項(xiàng)臨床Ⅲ研究表明，F(xiàn)OLFOX4方案或可為亞洲肝癌患者帶來臨床獲益。2013年楊柳青等[15]報(bào)道了歷時(shí)8年77例中晚期PLC患者接受FOLFOX4方案的系統(tǒng)化學(xué)治療，觀察疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和總生存時(shí)間(OS)，結(jié)果顯示FOLFOX4對中晚期PLC患者具有良好的病情控制和生存獲益，且不良反應(yīng)較輕。2014年王峰等[16]的一項(xiàng)回顧性分析表明，對于索拉非尼耐藥的晚期PLC患者，F(xiàn)OLFOX4或XELOX方案具有一定療效，毒副反應(yīng)可以耐受，值得進(jìn)一步研究。也有研究證實(shí)，F(xiàn)OLFOX4與其他抗癌藥物聯(lián)合使用，可以進(jìn)一步提高FOLFOX4方案的療效。2012年程宏文等[17]采用艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4全身化學(xué)治療，結(jié)果顯示與單純FOLFOX4方案的對照組相比，聯(lián)合治療組的療效較好，且可減輕不良反應(yīng)，提高機(jī)體的免疫功能，改善患者生存質(zhì)量。FOLFOX4方案用于PLC術(shù)后輔助化學(xué)治療，效果也較為滿意。2011年陳捷等[18]回顧分析了115例PLC患者，采用根治性切除術(shù)聯(lián)合FOLFOX4化學(xué)治療的27例，與單純行根治性切除的88例患者相比，前者聯(lián)合治療的腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間中位數(shù)(TTR)明顯降低，1、2、3、5年總體生存率明顯改善。2012年李科等[19]開展的術(shù)后聯(lián)合FOLFOX4輔助化學(xué)治療的前瞻性隨機(jī)對照研究顯示PLC根治術(shù)后行FOLFOX4方案輔助化學(xué)治療能降低復(fù)發(fā)率，延長生存時(shí)間。不僅如此，F(xiàn)OLFOX4在聯(lián)合介入治療PLC時(shí)，也體現(xiàn)出了較好的療效。2013年丁德權(quán)等[20]比較了FOLFOX4方案聯(lián)合TACE治療與FOLFOX4單獨(dú)靜脈化學(xué)治療的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合方案在1年生存率、TTP方面改善更為明顯，而兩者的毒副反應(yīng)均較輕且可以治療和改善。2014年李東升等[21]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于腫瘤直徑為3～5 cm的多個病灶結(jié)節(jié)合并門脈癌栓的PLC患者,FOLFOX4 方案化學(xué)治療聯(lián)合RFA治療的療效優(yōu)于單純RFA。2012年李斯銳等[22]的一項(xiàng)回顧性分析表明，內(nèi)支架植入聯(lián)合FOLFOX4方案治療肝癌并下腔靜脈及右心房癌栓，有效且安全。

據(jù)此，F(xiàn)OLFOX4方案為主的系統(tǒng)化學(xué)治療已被中華醫(yī)學(xué)會，中國抗癌學(xué)會肝癌專業(yè)委員會和中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)共同制訂的《中國原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療專家共識》和國家衛(wèi)生部頒發(fā)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》所認(rèn)可并收錄，推薦用于治療國人晚期PLC。

3治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

有研究顯示，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)手術(shù)治療后5年生存率可達(dá)25%～40%，未經(jīng)手術(shù)治療者僅為0～5%[23]。然而，僅有10%～20%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者適合進(jìn)行根治性手術(shù)切除，大多數(shù)患者由于多方面原因，難以行手術(shù)切除。但輔助化學(xué)治療可降低復(fù)發(fā)率，提高手術(shù)有效率。通過輔助化學(xué)治療縮小轉(zhuǎn)移病灶后，可提高腫瘤手術(shù)完全切除率，延長患者生存期。FOLFOX4在提高腫瘤切除率，提高患者生存期上也具有一定的優(yōu)勢。2011年白東曉等[24]對116例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者新輔助化學(xué)治療的臨床資料進(jìn)行回顧性總結(jié)分析，客觀有效率(ORR)達(dá)到45.7%， OS達(dá)29.2個月。2012年孫晴等[25]通過比較FOLFOX4方案和FOLFIRI方案，發(fā)現(xiàn)兩者在用于不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者時(shí)，均可一定程度提高患者PFS、OS和手術(shù)根治性切除率(RO)，而前者效果優(yōu)于后者。更多的研究也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用分子靶向治療，可進(jìn)一步提高FOLFOX4的化學(xué)治療效果。2008年Fisher等[26]報(bào)道45例未經(jīng)化學(xué)治療的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行吉非替尼聯(lián)合FOLFOX4方案治療，有效率達(dá)72%，中位總生存期20.5個月，中位無進(jìn)展生存期9.3個月,同時(shí)其毒副反應(yīng)也明顯降低。2010年張益軍等[27]將同樣具有抗癌作用的亞砷酸與FOLFOX4聯(lián)用進(jìn)行常規(guī)化學(xué)治療，發(fā)現(xiàn)可以取得較好的療效,亞砷酸不會增加常規(guī)化學(xué)治療的毒副反應(yīng)。2013年張斌等[28]通過采用FOLFOX4方案聯(lián)合利妥昔單抗輔助治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的18例患者，發(fā)現(xiàn)該方案安全有效，能夠提高手術(shù)切除率，延長生存期，其中OS為30.4個月，PFS為21.2個月。

不僅如此，F(xiàn)OLFOX4在介入治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中也顯示出了較好的療效。2007年馬建倉等[10]經(jīng)肝動脈灌注并同時(shí)全身應(yīng)用FOLFOX4藥物治療20例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果表明聯(lián)合灌注與單純使用FOLFOX4相比，可以顯著提高患者的近期療效。同樣，Ohnishi等[29]聯(lián)合應(yīng)用肝動脈灌注及FOLFOX4對根治性切除術(shù)后的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行化學(xué)治療，通過6～8個周期的療程，可為患者提供較好的生存獲益。2012年Guan等[30]的研究也證實(shí)，肝動脈灌注聯(lián)合FOLFOX4化學(xué)治療對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療是有效而安全的。

4展望

綜上所述，以O(shè)XA為主的FOLFOX4方案，結(jié)合了3種常用抗癌藥物的優(yōu)點(diǎn)，具有協(xié)同增效的作用，不僅是腸道腫瘤的一線化學(xué)治療方案，其在肝癌中的應(yīng)用療效也逐漸得到大家的肯定。晚期肝癌患者，其手術(shù)切除難度非常大，遠(yuǎn)期療效不理想，F(xiàn)OLFOX4方案的出現(xiàn)，讓制訂標(biāo)準(zhǔn)化的肝癌化學(xué)治療方案成為可能。該方案不僅可以應(yīng)用于肝癌的單純系統(tǒng)化學(xué)治療，也能用于術(shù)前、術(shù)后輔助化學(xué)治療，還能聯(lián)合TACE、分子靶向治療等其他治療方法一起使用，增強(qiáng)治療的綜合效果。作者認(rèn)為，隨著肝癌的診斷水平不斷提高和對FOLFOX4方案的進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn)，其在治療肝癌中的應(yīng)用會越來越廣，療效也將更加顯著。

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作者簡介：肖瀟(1980-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事危重癥及介入治療研究?！魍ㄓ嵶髡撸珽-mail:Chendf1981@126.com。

doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.043

[中圖分類號]R735

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)01-0120-03

(收稿日期：2015-09-05修回日期：2015-09-29)