李宏梅， 楊 石，容 亓

（柳州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西柳州 545006）

同型半胱氨酸與腫瘤性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

李宏梅， 楊 石，容 亓

（柳州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西柳州 545006）

腫瘤;同型半胱氨酸;患病風(fēng)險(xiǎn);療效監(jiān)測(cè);預(yù)后評(píng)估

同型半胱氨酸(Hcy)又稱高半胱氨酸，是甲硫氨酸的中間代謝產(chǎn)物，產(chǎn)生于一碳代謝過(guò)程，為非蛋白質(zhì)氨基酸之一，其本身不參與蛋白質(zhì)的合成[1-3]。大量研究表明，Hcy參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，其血漿水平與心腦血管風(fēng)險(xiǎn)有明顯的關(guān)聯(lián)。目前，高Hcy血癥作為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而被廣泛用于臨床心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的評(píng)估。有研究顯示，部分腫瘤性疾病患者存在血漿Hcy水平異常，認(rèn)為Hcy可能參與腫瘤性疾病的發(fā)生、發(fā)展，并影響其治療及預(yù)后，提示Hcy可作為部分腫瘤性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估的指標(biāo)。本文對(duì)近年關(guān)于Hcy與腫瘤關(guān)系的研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究二者的關(guān)系提供信息和思路。

1 Hcy的生成與代謝

人體內(nèi)的Hcy不能通過(guò)飲食直接攝取，而是通過(guò)甲硫氨酸的代謝產(chǎn)生。甲硫氨酸與ATP作用，經(jīng)腺苷轉(zhuǎn)移酶催化，生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM），SAM具有高活性甲基，是機(jī)體主要的甲基供體之一，參與DNA、脂質(zhì)及RNA等多種生物活性物質(zhì)的甲基化反應(yīng);經(jīng)去甲基化作用后，SAM轉(zhuǎn)化為S-腺苷同型半胱氨酸(SAH），SAH經(jīng)SAH水解酶作用脫去腺苷，形成生成Hcy[4]。Hcy主要通過(guò)參與機(jī)體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)移過(guò)程進(jìn)行代謝，其代謝途徑主要有3條:(1）再甲基化途徑:5,10-四氫葉酸在亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR）的作用下，生成5-甲基四氫葉酸;在甲硫氨酸合成酶(MS）的催化作用下，Hcy以5-甲基四氫葉酸作為甲基供體，以維生素B12為輔基，經(jīng)轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)，生成甲硫氨酸，此即甲硫氨酸循環(huán)[5-6]。除此之外，Hcy還可通過(guò)另一方式進(jìn)行再甲基化，即Hcy以甜菜堿作為甲基供體，在甜菜堿-Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶(BHMT）的作用下，經(jīng)轉(zhuǎn)甲基生成甲硫氨酸，但由于甜菜堿-Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶主要表達(dá)于肝臟和腎臟，所以，該反應(yīng)僅局限于肝細(xì)胞和腎臟細(xì)胞中[7-8]。（2）轉(zhuǎn)硫化途徑:在此過(guò)程中，Hcy以維生素B6作為輔酶，在胱硫醚β-合成酶(CBS）的催化下，與絲氨酸經(jīng)縮合作用生成胱硫醚;胱硫醚可繼續(xù)被γ-胱硫醚裂解酶催化，裂解為半胱氨酸和α-酮丁酸;半胱氨酸進(jìn)一步氧化生成硫酸鹽，使得其中的硫元素以無(wú)機(jī)鹽的形式被腎臟代謝排出，此為甲硫氨酸最主要的代謝途徑，該過(guò)程不可逆[9]。（3）細(xì)胞內(nèi)甲硫氨酸可直接排出至細(xì)胞外液，此途徑與細(xì)胞內(nèi)Hcy密切相關(guān)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Hcy代謝出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Hcy水平升高時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的Hcy將不斷向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，使得細(xì)胞外液Hcy水平升高，這也是高Hcy血癥形成的直接原因之一[10]。

2 Hcy的水平調(diào)節(jié)與影響因素

正常情況下，機(jī)體對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的Hcy具有完整且精密的調(diào)控，使得細(xì)胞內(nèi)外Hcy維持在較為穩(wěn)定的水平，包括調(diào)節(jié)Hcy代謝再甲基化和轉(zhuǎn)硫化途徑中關(guān)鍵反應(yīng)的酶活性、細(xì)胞內(nèi)SAM、SAH和Hcy濃度對(duì)Hcy跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體功能的調(diào)節(jié)，以及肝腎對(duì)血循環(huán)Hcy的代謝等。任一調(diào)控環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均可影響機(jī)體對(duì)Hcy的正常代謝，從而可能導(dǎo)致Hcy水平的改變，這也是高Hcy血癥形成的基礎(chǔ)之一。血循環(huán)中影響Hcy水平的因素可大致分為兩類：

2.1 基因調(diào)節(jié) 主要是Hcy代謝途徑關(guān)鍵酶基因的調(diào)節(jié)，包括CBS基因、MTHFR基因、MS基因和甲硫氨酸硫氧化物還原酶(MSR）基因等。這些基因已發(fā)現(xiàn)存在多種突變，當(dāng)基因發(fā)生突變或其它因素使基因表達(dá)水平或表達(dá)產(chǎn)物功能發(fā)生改變時(shí)，Hcy的代謝即可受到明顯影響，從而導(dǎo)致Hcy水平的改變[11-12]。

2.2 非基因調(diào)節(jié)

2.2.1 營(yíng)養(yǎng)因素:葉酸、B族維生素缺乏和代謝異?？梢鸶逪cy血癥，尤其是重度高Hcy血癥多見(jiàn)于嚴(yán)重的葉酸和維生素B12缺乏[13]。

2.2.2 腎功能:由于肌酸的合成依賴于SAM的轉(zhuǎn)甲基作用，故血肌酐水平與空腹tHcy水平之間存在直接關(guān)聯(lián)，并且作為腎小球?yàn)V過(guò)率良好標(biāo)志物的半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cys-C）也與空腹tHcy水平相關(guān)[14]。所以，腎功能不全患者往往伴隨有空腹tHcy的升高，這可能是腎功能受損后腎內(nèi)Hcy代謝酶系缺乏或異常所致，而與腎臟濾過(guò)清除能力下降無(wú)關(guān)。

2.2.3 性別:大樣本調(diào)查研究顯示，男性人群平均血tHcy水平要高于女性人群，并且絕經(jīng)期前女性較絕經(jīng)后女性的血tHcy更低，表明性別間血tHcy差異可能與激素有關(guān)。有研究認(rèn)為，雌激素可增加BHMT的轉(zhuǎn)甲基作用，加速Hcy代謝，從而降低Hcy水平。除此之外，Hcy水平的性別差異也可能與男性血肌酐水平高于女性有關(guān)[15]。

2.2.4 年齡:老年人群血tHcy水平明顯高于青少年人群，這可能與老年人群B族維生素?cái)z入減少、腎功能減退及部分代謝酶活性降低有關(guān)[16]。

2.2.5 其它:如妊娠、飲酒、吸煙、運(yùn)動(dòng)、藥物和部分疾病等[17]。

3 Hcy與腫瘤性疾病

Hcy最早被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病存在明顯關(guān)聯(lián)，目前認(rèn)為，Hcy通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、影響脂類代謝、Hcy化蛋白質(zhì)、影響凝血功能等促進(jìn)心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。近年有研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤性疾病患者存在血Hcy水平異常，提示Hcy具有成為腫瘤性疾病監(jiān)控、治療及預(yù)后評(píng)價(jià)的良好指標(biāo)的潛在價(jià)值。

3.1 Hcy與生殖系統(tǒng)腫瘤 乳腺癌居女性惡性腫瘤首位，起病隱匿，惡性程度高。Pirouzpanah等[18]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者血漿tHcy水平顯著高于正常人群，同時(shí)伴有葉酸水平的下降，且Ⅲ期患者血漿tHcy水平高于其他分期患者，推測(cè)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展可能與tHcy的抑甲基化作用導(dǎo)致雌激素受體基因和孕激素受體基因表達(dá)異常存在一定關(guān)聯(lián)，認(rèn)為tHcy有作為腫瘤標(biāo)志的可能性。Wu等[19]的研究同樣顯示乳腺癌患者血漿Hcy水平高于正常人群，且Hcy代謝相關(guān)酶類MS、MTRR、SHMT和CBS的基因多態(tài)性也與乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，推測(cè)是通過(guò)影響Hcy代謝而參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，并且認(rèn)為Hcy是乳腺癌的危險(xiǎn)因素，其致癌作用同樣可能與抑制DNA甲基化有關(guān)。該研究從基因水平對(duì)Hcy與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探討，一定程度上排除了腫瘤患者因患病后營(yíng)養(yǎng)不良(如葉酸、維生素B12等缺乏）所致的Hcy水平異常對(duì)研究的干擾。Chou等[20]的研究結(jié)果與上述研究相似，提示高水平Hcy是乳腺癌的危險(xiǎn)因素。但Lin等[21]則得出不同結(jié)論，其研究顯示，總體上人群血漿Hcy水平與乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，僅在葉酸水平缺乏人群中，血漿Hcy水平才影響乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制不明，有待進(jìn)一步研究。

Lukyanova[22]對(duì)人類各癌細(xì)胞系研究后發(fā)現(xiàn)，高濃度Hcy可誘導(dǎo)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞系及A2780人卵巢癌細(xì)胞系對(duì)化療藥物阿霉素和順鉑產(chǎn)生耐藥性，提示Hcy可通過(guò)誘導(dǎo)耐藥而影響這兩種腫瘤的化療療效。即高Hcy水平可能是預(yù)后不良的因素之一，其機(jī)制可能是Hcy能夠通過(guò)影響DNA的甲基化而上調(diào)細(xì)胞相關(guān)耐藥基因的表達(dá)。Corona等[23]發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者腹水中存在Hcy的聚集，且腹水中Hcy水平遠(yuǎn)高于血清Hcy，并認(rèn)為這一現(xiàn)象是由癌細(xì)胞葉酸結(jié)合蛋白過(guò)表達(dá)及甲硫氨酸代謝途徑障礙所導(dǎo)致，提示這可能也是卵巢癌患者經(jīng)甲氨蝶呤治療后出現(xiàn)高Hcy血癥的原因。

Kohaar等[24]對(duì)印度婦女進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，宮頸癌人群血漿Hcy水平顯著高于正常人群，認(rèn)為宮頸癌的發(fā)生與Hcy的抑甲基化有關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者血漿Hcy的上升與MTHFR基因單核苷酸多態(tài)性沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)，提示宮頸癌患者Hcy的升高可能并非由Hcy代謝途徑異常引起，而是與葉酸和B族維生素的缺乏有關(guān)。Alberg[25]和Weinstein等[26]的研究結(jié)果與Kohaar的研究結(jié)果相似，認(rèn)為高Hcy血癥是宮頸癌的危險(xiǎn)因素之一，并同時(shí)存在葉酸、B組維生素缺乏。

前列腺癌是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，Hultdin等[27]通過(guò)研究認(rèn)為，低Hcy水平、高葉酸和維生素B12水平可明顯增加前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，這與多數(shù)其它腫瘤類似研究的結(jié)論相反，其機(jī)制尚不明確，Hultdin等推測(cè)與CPG島低甲基化導(dǎo)致的多個(gè)基因表達(dá)異常有關(guān)。Weinstein等[28]同樣對(duì)前列腺癌進(jìn)行研究，但得出與Hultdin不同的結(jié)論，認(rèn)為前列腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)與血清葉酸、B12和Hcy水平無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。

3.2 Hcy與消化系統(tǒng)腫瘤 Wang等[29]的一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的研究顯示，當(dāng)少蔬菜、水果飲食或吸煙、飲酒的人群血清tHcy水平大于15mmol/L時(shí)，其胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加。另一項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈正比，并且MTFHD基因多態(tài)性與胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)也顯著相關(guān)[30]。Chang等[31]則認(rèn)為，血漿Hcy水平與上消化道腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，但葉酸水平與肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈反比，而B(niǎo)12水平則與食道癌、胃癌和肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)成正比，且這一現(xiàn)象在HBV攜帶者中更為顯著。

Chiang[32]和Miller[33]的研究均發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平升高可顯著增加大腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，并且這一現(xiàn)象并不依賴于葉酸和B12，為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其致癌機(jī)制可能是高Hcy水平使得機(jī)體的氧化應(yīng)激能力降低，導(dǎo)致組織細(xì)胞氧化損傷增加，這與之前許多文獻(xiàn)的抑甲基化假說(shuō)截然不同。但仍有研究持相反意見(jiàn)，認(rèn)為血清Hcy水平與大腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[34]。

3.3 Hcy與呼吸系統(tǒng)腫瘤 雖然許多研究表明血Hcy水平有成為腫瘤標(biāo)志物的潛在可能，但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，Hcy與肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)[35]。盡管如此，血Hcy水平仍然可能是肺癌化療監(jiān)測(cè)的良好指標(biāo)，如評(píng)估化療患者葉酸、B12的缺乏程度，以及肺癌患者化療后粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[36]。

多個(gè)研究均發(fā)現(xiàn)，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者往往同時(shí)存在低葉酸水平和高Hcy水平，認(rèn)為Hcy可能是頭頸部鱗癌的良好標(biāo)志物。但這些研究更傾向于認(rèn)為葉酸缺乏是導(dǎo)致頭頸部鱗癌發(fā)生的直接因素，而Hcy的改變僅僅是葉酸缺乏的反映[37]。

4 展望

綜上所述，Hcy作為一碳代謝途徑的重要產(chǎn)物及機(jī)體甲基化的關(guān)鍵物質(zhì)，可能以不同角色參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，具備成為腫瘤標(biāo)志物及腫瘤治療監(jiān)測(cè)指標(biāo)的潛能。但現(xiàn)有的研究的結(jié)果尚存在分歧，甚至相悖，而出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因大致如下:(1)多數(shù)研究的樣本較小，多為300-400例，甚至更少，缺乏大樣本研究，人群代表性有限;(2)各研究樣本的地域分布和(或)種族往往不同，導(dǎo)致研究對(duì)象的遺傳背景和生活環(huán)境差異較大;(3）各研究之間的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案存在較大差異;(4）樣本的其它因素未能有效控制，如年齡構(gòu)成、性別比例、吸煙、飲酒等。因此，尚有待未來(lái)更多的研究，尤其是大規(guī)模、多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、操作規(guī)范的高質(zhì)量的研究，對(duì)Hcy與腫瘤性疾病的關(guān)系進(jìn)行闡明，而這有望為腫瘤性疾病的預(yù)防、診斷和治療提供新的標(biāo)志和思路。

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