李椿瑩　鄧　鑫　陳小聰

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

華蟾素干預(yù)中晚期原發(fā)性肝癌的研究概況

李椿瑩1鄧鑫2陳小聰1

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530001）

華蟾素是我國傳統(tǒng)藥材中華大蟾酥干皮加工制成的重要制劑，是我國臨床應(yīng)用較為廣泛的抗腫瘤藥物，對多種腫瘤細(xì)胞具有較明顯的抗腫瘤作用。原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，華蟾素能緩解肝癌的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，具有減毒增效的作用。文章就華蟾素對原發(fā)性肝癌的臨床應(yīng)用及藥理研究進(jìn)行綜述。

華蟾素；原發(fā)性肝癌；綜述

原發(fā)性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，多發(fā)于東南沿海地區(qū)，病情發(fā)展快，死亡率高，具有“癌中之王”之稱。據(jù)2015年最新估計(jì)，我國肝癌新發(fā)和死亡患者均占全球總數(shù)50%以上，肝癌死亡率高居惡性腫瘤第二位［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《全球癌癥報(bào)告2014》指出，中國肝癌的新增病例和死亡人數(shù)均占世界首位［2］。近年來原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率在亞洲、非洲和西方國家有增加的趨勢.原發(fā)性肝癌已嚴(yán)重威脅人類健康且成為我國主要的腫瘤死因之一。目前尋找高效、低毒副作用的藥物用于原發(fā)性肝癌的防治有重大的臨床意義。蟾皮為中華大蟾酥的干燥皮，味辛、氣涼、微毒，有清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅(jiān)之功效，主治癰疽，腫毒，我國民間多用來治療原發(fā)性肝癌、肺癌，具有較好的臨床效果，目前蟾皮已經(jīng)開發(fā)成多種制劑，其水溶性成分制劑華蟾素注射液臨床上用于消化道中晚期癌癥，療效確切［3］。

1　華蟾素抗腫瘤藥理研究

華蟾素為蟾酥的中藥制劑品，蟾酥在我國古代就有記載，《本草匯言》：“蟾酥，療疳積，消膨脹，解療毒之藥也，也化解一切瘀郁壅滯諸疾，如積毒，積塊，積膿，內(nèi)療癰腫之證，有攻毒之功也［4］。”研究表明蟾酥分化、抑制蟾酥中的多種活性成分具有高效、多靶點(diǎn)的抗腫瘤作用，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化，還有逆轉(zhuǎn)耐藥性、抑制腫瘤血管生成及增強(qiáng)機(jī)體免疫的作用［5-7］。

1.1誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,干擾DNA合成

華蟾素有抑制腫瘤細(xì)胞核酸代謝，干擾DNA和RNA的合成，阻礙細(xì)胞有絲分裂，直接參與殺傷癌細(xì)胞的作用。因此臨床上用于抗腫瘤治療?，F(xiàn)代藥理研究表明，華蟾素注射液具有較好的抗腫瘤活性，能將體外培養(yǎng)的人肝Smmc一7721細(xì)胞的周期阻斷在S期，而致細(xì)胞凋亡。同時(shí)有細(xì)胞毒性作用，能致肝癌細(xì)胞DNA和RNA的生物合成受抑制。因此對于晚期肝癌患者效果顯著［8］。齊芳華［9］等研究表明，隨著華蟾素藥物濃度增加，細(xì)胞凋亡因子Bax及p53mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)上調(diào)，Bcl-2的mRNA和蛋白表達(dá)下調(diào)，可見華蟾素可抑制肝癌細(xì)胞HepG2增殖，調(diào)控凋亡相關(guān)因子Bcl-2、Bax及p53的表達(dá)是其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制之一。田莉莉［10］等在研究華蟾素注射液對人肝HepG-2細(xì)胞增殖及P-YAP蛋白表達(dá)的影響研究中，華蟾素能抑制HepG-2細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且同時(shí)華蟾素可通過增強(qiáng)P-YAP蛋白磷酸化水平發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，起到抗腫瘤作用。因此，對深入研究華蟾素治療肝癌上具有深遠(yuǎn)的意義。

1.2增強(qiáng)免疫力

華蟾素能促進(jìn)患者的體液免疫功能，又能促進(jìn)細(xì)胞免疫功能，提高患者的機(jī)體免疫力及生存質(zhì)量，延長生存期。何瑋［11］等研究顯示，對于華蟾素治療后免疫球蛋白IgG、IgA與補(bǔ)體C3、C4較用藥前有顯著變化，華蟾素治療后患者生活質(zhì)量與常規(guī)治療后分別占56%與45%，可見華蟾素不僅能顯著促進(jìn)其活化并增強(qiáng)對特異性抗原的殺傷能力，而且提高了對惡性腫瘤的免疫作用。黃智芬［12］等研究發(fā)現(xiàn)，華蟾素結(jié)合西藥治療后，明顯改善患者生活質(zhì)量，且治療后細(xì)胞免疫功能有顯著性提高，延長了患者生存期。

1.3抑制腫瘤血管生成

肝癌為血供豐富的實(shí)體腫瘤，其生長和代謝需要特續(xù)的血管生成，華蟾素則具有抑制腫瘤血管生成的作用。劉琳［13］等在研究三氧化二砷聯(lián)合華蟾素抗裸鼠人肝癌移植瘤血管新生的作用中，比較腫瘤微血管密度（MVD）、移植瘤血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子受體（EGFR）及移植瘤病理變化的情況。結(jié)果顯示，三氧化二砷或華蟾素均能顯著降低肝癌組織MVD，并明顯下調(diào)VEGF和EGFR蛋白的表達(dá)，兩者聯(lián)合對于抗肝癌血管生成更為顯著增強(qiáng)。劉浩［14］等在華蟾素調(diào)控VEGF/VEGFR-2信號傳導(dǎo)抑制腫瘤血管生成的研究中發(fā)現(xiàn)，華蟾素能減少瘤內(nèi)血管密度（MVD），抑制腫瘤血管生成，其與華蟾素降低瘤內(nèi)VEGF及血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上VEGFR-2（KDR）蛋白表達(dá)，調(diào)控與腫瘤血管生成的有關(guān)信號傳導(dǎo)有關(guān)。

2　華蟾素聯(lián)合治療在原發(fā)性肝癌的應(yīng)用

2.1華蟾素聯(lián)合化療治療

化療藥物在治療腫瘤方面具有較好的緩解率，但其在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也損傷正常組織細(xì)胞，引起一系列不良反應(yīng)及影響患者生活質(zhì)量，從而易使患者拒絕繼續(xù)治療，而華蟾素的使用可以增強(qiáng)患者對化療的耐受性，對抗化療副作用。崔智［15］等在研究華蟾素注射液聯(lián)合化療對小鼠原位移植H22肝癌的影響中，在抑制腫瘤方面，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，華蟾素能使胸腺重量及指數(shù)增加，具有提高機(jī)體免疫力作用，而華蟾素聯(lián)合化療具有較強(qiáng)的抑瘤作用，同時(shí)可以減輕化療引起的副作用及毒性反應(yīng)。陳愛飛［16］研究顯示實(shí)驗(yàn)中單純采用化療治療腫瘤的有效率占16.7%，華蟾素聯(lián)合化療治療有效率占46.7%，可見華蟾素聯(lián)合化療在治療晚期腫瘤上具有較好的療效，且華蟾素聯(lián)合化療治療后患者的生活質(zhì)量明顯提高，提高免疫力，減輕患者疼痛及化療帶來的不良反應(yīng)，同時(shí)對保護(hù)骨髓造血功能具有很好作用。諸云華［17］等研究結(jié)果顯示，在采用化療方案與華蟾素聯(lián)合化療治療方案中，華蟾素聯(lián)合化療治療作為治療組與化療方案作為對照組的兩者有效率分別為68.0%和37.0%。治療組生活質(zhì)量明顯比對照組提高；治療組治療后NK細(xì)胞活性及CD4+/CD8+比值明顯高于治療前和對照組；消化道反應(yīng)發(fā)生率治療組40.0%，對照組63.0%。因此，可見華蟾素聯(lián)合化療治療能夠減輕化療的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量，具有增效減毒的作用。

2.2華蟾素聯(lián)合介入治療

介入治療是目前較為認(rèn)可的治療方法之一，主要有①經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）；②瘤內(nèi)無水乙醇注射；③RFA（射頻消融術(shù)）；④微波固化；⑤聚焦超聲消融；⑥綜合序貫介入療法［18］。目前被公認(rèn)的非手術(shù)治療的最有效的是經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），尤其針對一些不能手術(shù)切除或切除難度較大的病例，TACE可以控制腫瘤生長，延長患者生存期，但也存在不足之處。沈建軍［19］等研究顯示，TACE治療后肝癌壞死率和復(fù)發(fā)率較高，多次重復(fù)治療后可能導(dǎo)致肝臟功能衰竭和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移而預(yù)后不良，而華蟾素具有抗腫瘤、抑制腫瘤血管生成的作用。華蟾素聯(lián)合TACE治療肝癌不僅抑制腫瘤生成，改善患者肝臟功能和骨髓造血功能，還能通過抑制栓塞后局部微環(huán)境乏氧誘導(dǎo)細(xì)胞和腫瘤血管生成因子，從而抑制TACE后殘余腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。鄧振云［20］等在研究華蟾素聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌臨床觀察中，對照組予單純TACE治療，治療組予TACE聯(lián)合華蟾素治療，結(jié)果顯示治療組AFP下降較明顯，腫瘤大小治療組88.0%優(yōu)于對照組79.17%，治療后不良反應(yīng)治療組的發(fā)生率較對照組低，具有減毒增效的作用，有助于提高患者對治療的依從性，提高肝癌的臨床療效。

2.3華蟾素聯(lián)合生物治療

生物分子靶向治療成為近年來研究熱點(diǎn)對象，不易產(chǎn)生耐藥，安全性和耐受性好。索拉菲尼作為分子靶向藥物之一，是一種口服的多靶點(diǎn)的多激酶抑制劑，通過抑制多種酪氨酸激酶而起到阻斷腫瘤細(xì)胞增殖和血管形成的作用［21］。目前索拉非尼在治療肝癌中受到高度關(guān)注，臨床研究取得了突破性進(jìn)展，能夠有效地阻止病情惡化，明顯延長晚期肝癌患者的生存時(shí)間，開創(chuàng)了肝癌靶向治療的新時(shí)代［22］。李愛軍［23］等在研究中發(fā)現(xiàn)，針對單靶點(diǎn)治療不足以遏制肝癌的進(jìn)展，聯(lián)合治療有助于提高靶向治療的療效。此外，聯(lián)合不同作用途徑和機(jī)制的分子靶向藥物多靶點(diǎn)阻斷信號傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤生長也是解決單靶點(diǎn)治療不足的一個(gè)途徑，但需要通過規(guī)范的臨床試驗(yàn)，明確聯(lián)合治療的藥物、最佳用法、用量和療程。馮麗華［24］等在研究觀察中，將59例患者分為華蟾素聯(lián)合索拉菲尼治療組與索拉菲尼單藥對照組，結(jié)果顯示聯(lián)合組臨床獲益率（CBR）76.7%明顯高于對照組51.7%；聯(lián)合組的患者生活質(zhì)量改善率60.0%明顯高于對照組31.0%。聯(lián)合組疼痛緩解率73.3%明顯高于對照組48.3%。因此，可見華蟾素聯(lián)合分子靶向藥物在治療中晚期肝癌具有較好的效果，是一種較理想的治療選擇。

3　總結(jié)與展望

中西醫(yī)結(jié)合在治療原發(fā)性肝癌上具有較好的療效，越來越受到重視。華蟾素作為我國傳統(tǒng)的中藥制劑，在治療腫瘤方面具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提高免疫力，抑制腫瘤血管生成等作用，聯(lián)合化療、介入及生物制劑等方案治療，具有減毒增效的作用，能有效減輕其產(chǎn)生的副作用及不良反應(yīng)，有效緩解腫瘤患者疼痛，延長生存期，改善生活質(zhì)量。對于與進(jìn)口抗腫瘤藥物對比，華蟾素價(jià)格便宜，無明顯毒副作用，這對于大多數(shù)長期使用抗腫瘤藥物患者可以接受，在臨床上具有較好的使用價(jià)值。對今后發(fā)展中醫(yī)藥特色具有深遠(yuǎn)的指導(dǎo)意義。

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R285

A

1008-1151（2016）05-0065-03

2016-04-11

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81360532）。

李椿瑩（1989－），女，廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治傳染病。

鄧鑫（1976－），男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院教授，主任醫(yī)師，博士后，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合治療傳染病。