楊青松 綜述 王愛玲 審校

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◇綜 述◇

趨化因子在高血壓發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

楊青松 綜述 王愛玲 審校

研究表明高血壓是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病。其中，內(nèi)皮細(xì)胞功能不全及血管壁的炎癥反應(yīng)在高血壓病因中起著重要作用。趨化因子是白細(xì)胞及某些組織細(xì)胞合成并分泌到外周血液的一類低分子量蛋白，包括單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1/CCL2)、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10/CXCL10)、白介素-8(IL-8/CXCL8)、RANTES(CCL5)及Fractalkine(CX3CL1)。具體表達(dá)于白細(xì)胞表面相應(yīng)的受體分別為CCR2、CXCR3、CXCR2、CCR5、CX3CR1。趨化因子在體內(nèi)外均有強(qiáng)大的誘導(dǎo)白細(xì)胞聚集、黏附及游走的功能，與血管壁的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，故趨化因子與其相應(yīng)受體在高血壓發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。應(yīng)用影響趨化因子及其受體的藥物，抑制血管壁的炎癥反應(yīng)過程，可以有效控制血壓，可能成為臨床上藥物治療高血壓的新靶點(diǎn)。

趨化因子；炎癥反應(yīng)；高血壓；發(fā)病機(jī)制

原發(fā)性高血壓(essential hypertension, EH)是常見的心血管疾病之一，目前關(guān)于EH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確, 除遺傳因素、飲食因素、精神因素及神經(jīng)-內(nèi)分泌機(jī)制外, 許多研究[1]表明EH是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥因子在EH的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中扮演著極其重要的角色。在炎癥細(xì)胞因子中，一類具有誘導(dǎo)白細(xì)胞聚集、黏附、游走功能的低分子量蛋白的細(xì)胞因子超家族稱為趨化因子，根據(jù)其結(jié)構(gòu)域中的保守半胱氨酸的數(shù)目和位置將其分為CXC(α)、CC(β)、C(γ)、CX3C(δ)4個(gè)亞家族。參與EH發(fā)病機(jī)制的趨化因子包括：單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1/CCL2)、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(interferon-inducible protein, IP-10/CXCL10)、白介素-8(interleukin-8, IL-8/CXCL8)、RANTES(CCL5)及Fractalkine(CX3CL1)?，F(xiàn)就近年來上述各種趨化因子在高血壓發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展作一簡要綜述。

1 各種趨化因子在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用

1.1 MCP-1在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用 MCP-1是CC趨化因子亞家族中的CCL2，在體內(nèi)和體外均有強(qiáng)大的誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞聚集、附壁、游走功能，是炎癥的始動(dòng)因子及標(biāo)志[2]。表達(dá)MCP-1的基因上游啟動(dòng)子上有核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)結(jié)合位點(diǎn)，可與NF-κB結(jié)合，啟動(dòng)MCP-1基因的轉(zhuǎn)錄。NF-κB可被多種炎癥因子(如TNF-α、IL、LPS、OX-LDL、ROS)所激活，激活后不但能夠調(diào)控MCP-1基因的表達(dá)，而且還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，如E-選擇素(E-selectin)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)[3]。MCP-1在正常血管壁不表達(dá)，當(dāng)血流剪切力和血管壁壓力增高及外周血液激素(血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1)水平升高時(shí)，可以直接誘導(dǎo)血管壁MCP-1的表達(dá)[4]。Capers et al[5]大鼠靜脈注射AngⅡ誘導(dǎo)高血壓后，發(fā)現(xiàn)其主動(dòng)脈壁MCP-1表達(dá)增加，予以肼苯噠嗪治療后血壓降至正常，但主動(dòng)脈仍有MCP-1的表達(dá)，而氯沙坦可完全消除MCP-1的表達(dá)，認(rèn)為高血壓時(shí)MCP-1的表達(dá)增加除了血流動(dòng)力學(xué)因素外，還與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的直接作用有關(guān)，且隨AngⅡ濃度的升高，MCP-1產(chǎn)生明顯增多。MCP-1通過與其受體CCR2結(jié)合并激動(dòng)受體，引誘單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞遷移至炎癥部位。Ishibashi et al[6]發(fā)現(xiàn)，高血壓動(dòng)物循環(huán)中單核細(xì)胞CCR2的表達(dá)和功能通過血管緊張素受體1(AT1)調(diào)節(jié)機(jī)制而提高，CCR2是AngⅡ誘導(dǎo)的大鼠高血壓中單核細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和重構(gòu)的關(guān)鍵。Bush et al[7]通過大鼠皮下注射AngⅡ[0.75 mg/(kg·d)]7 d來誘導(dǎo)高血壓，結(jié)果顯示與野生種大鼠相比，在CCR2缺陷的大鼠的動(dòng)脈壁無單核細(xì)胞浸潤，血管肥厚也降低了約65%，提示CCR2在對(duì)于AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓模型中單核巨噬細(xì)胞的浸潤和繼發(fā)血管的肥厚過程中起重要作用。此外，在高血壓動(dòng)物模型中應(yīng)用CCR2受體阻滯劑，能夠發(fā)揮良好的降壓和抗炎作用， 如Chan et al[8]通過對(duì)鹽皮質(zhì)激素誘導(dǎo)產(chǎn)生的鹽敏感性高血壓小鼠模型，應(yīng)用高選擇性的CCR2受體拮抗劑(INCB 3344)，不但可以使小鼠的血壓降低，而且還可以阻止巨噬細(xì)胞聚集于血管壁，減輕血管壁炎癥反應(yīng)。因此，應(yīng)用CCR2受體拮抗劑降低人血壓可能是有效的。

Ang Ⅱ能夠引起血管壁MCP-1表達(dá)增加，同時(shí)還可使CCR2表達(dá)和功能通過AT1調(diào)節(jié)機(jī)制而提高，在高血壓發(fā)病機(jī)制中具有重要作用?，F(xiàn)已證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)通過阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，除發(fā)揮良好的降壓作用外，還具有多效性調(diào)節(jié)功能，如改善心臟及血管的重塑，降低腎小球?yàn)V過率，延緩腎功能惡化等作用。應(yīng)用ARB(纈沙坦)不但可以降低MCP-1水平，而且還可以抑制TNF-α、IL-6、IL-1β等表達(dá)及單核巨噬細(xì)胞浸潤血管壁[9]。Dai et al[10]在自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats, SHRs)動(dòng)物模型中，用替米沙坦、氯沙坦可以抑制MCP-1的表達(dá)及下調(diào)主動(dòng)脈壁和單核細(xì)胞CCR2受體的表達(dá)，并降低血清中MCP-1水平。Koh et al[11]在高血壓合并高脂血癥患者，與單獨(dú)應(yīng)用RAAS抑制劑或他汀類藥物相比，合用RAAS抑制劑、他汀類藥物，更能夠明顯降低血清MCP-1水平，表明RAAS抑制劑、他汀類藥物在降低MCP-1水平方面起協(xié)同作用。Mehta et al[12]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了能夠降低血脂外，還具有多效性抗炎作用，如他汀類能夠抑制人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化低密度脂蛋白受體(LOX-1)上調(diào)，并增加一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)。Kinlay et al[13]研究表明，他汀類還能夠減少促炎因子(如IL-1、IL-6、TNF-α、ICAM-1、CRP)產(chǎn)生。這可能是他汀類能夠與RAAS抑制劑起協(xié)同作用降低MCP-1的機(jī)制之一。Marketou et al[14]比較了替米沙坦(一種ARB，同時(shí)也能部分激活PPAR-γ)和氨氯地平(鈣離子拮抗劑)對(duì)高血壓患者外周血單核細(xì)胞MCP-1基因表達(dá)影響，經(jīng)過3個(gè)月治療后，兩組患者雖有相同的降壓作用，但替米沙坦組較氨氯地平組外周血單核細(xì)胞的MCP-1基因表達(dá)明顯降低。

除了上述CCR2受體拮抗劑、RAAS抑制劑降低血壓和抗炎作用外，Mukai et al[15]通過予以SHRs每日飲食中補(bǔ)充1%紅豆，其可為SHRs提供足量的多酚(具有抗氧化作用)，一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，SHRs血壓降低，MCP-1和CCR2表達(dá)減少，這可能表明在高血壓患者推薦飲食中含有充足的抗氧化內(nèi)容物是合適的。

1.2 干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)、白介素-8(IL-8)在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用 IP-10屬于CXC趨化因子亞家族中的CXCL10，能夠被干擾素-γ(IFN-γ)誘導(dǎo)產(chǎn)生，與輔助性Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。Antonelli et al[16]研究表明，原發(fā)性高血壓患者血循環(huán)中CXCL10和CCL2平均水平較對(duì)照組明顯升高，并且高血壓患者中，雙期高血壓患者的趨化因子水平較單純收縮期高血壓患者高。Tsai et al[17]應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(培哚普利、咪達(dá)普利)可以降低外周血輔助性Th1細(xì)胞、人單核細(xì)胞表達(dá)水平。

IL-8屬于CXC趨化因子亞家族中的CXCL8，其作用受體有兩種類型CXCR1、CXCR2，表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面。現(xiàn)已在高血壓動(dòng)物模型中證明，IL-8/CXCL8參與高血壓的發(fā)病機(jī)制。Kim et al[18-19]通過對(duì)比SHRs與對(duì)照組大鼠血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)IL-8/CXCL8差異，結(jié)果顯示SHRs能夠表達(dá)高水平的CXCL8，同時(shí)再給予SHRs氯沙坦，發(fā)現(xiàn)IL-8/CXCL8表達(dá)減少。通過靜脈予以SHRs Reparixin(CXCR1、CXCR2受體阻滯劑)，發(fā)現(xiàn)SHRs血壓降低，并伴有CXCL8、CCL2、內(nèi)皮素1(ET-1)、AT1受體、脂氧合酶(LO)表達(dá)減少，并且在這些SHRs還發(fā)現(xiàn)外周循環(huán)中一氧化氮(NO)濃度升高。Gerszten et al[20]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8/CXCL8能夠引起單核細(xì)胞黏附至血管內(nèi)皮細(xì)胞，并浸潤血管壁。Ito et al[21]發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)能夠誘導(dǎo)人血管平滑肌細(xì)胞IL-8/CXCL8產(chǎn)生增多，應(yīng)用他汀類(如氟伐他汀)藥物能夠降低AngⅡ誘發(fā)的IL-8/CXCL8，降低血管壁炎癥反應(yīng)，表明他汀類藥物除能降低血膽固醇外，還能夠影響高血壓發(fā)病過程中趨化因子的表達(dá)。通過以上研究表明，RAAS抑制劑及他汀類藥物都能夠影響趨化因子IL-8/CXCL8的表達(dá)，降低血管壁炎癥反應(yīng)，兩者聯(lián)合應(yīng)用在治療高血壓方面可能起協(xié)同作用。

1.3 RANTES、Fractalkine在高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用 調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES)屬于CC趨化因子亞家族中的CCL5。RANTES能夠趨化單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞定向移動(dòng)，參與機(jī)體多方面免疫反應(yīng)。正常情況下，RANTES(CCL5)對(duì)于維持機(jī)體正常免疫應(yīng)答發(fā)揮重要作用。Makino et al[22]通過敲除小鼠表達(dá)RANTES的基因，一段時(shí)間后，與對(duì)照組小鼠相比，缺乏RANTES基因的小鼠體內(nèi)T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，并對(duì)外界免疫應(yīng)答能力減弱，表明RANTES對(duì)于維持正常小鼠T淋巴細(xì)胞功能是必須的。但在一些病理情況下(如高血壓、冠狀動(dòng)脈病、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓等)，RANTES(CCL5)表達(dá)增加，趨化單核細(xì)胞遷移至炎癥部位，發(fā)揮促炎作用。Kashiwagi et al[23]研究表明，RANTES(CCL5)不但可以趨化單核細(xì)胞至炎癥部位，而且還會(huì)對(duì)一氧化氮合酶(NOS)產(chǎn)生長期慢性抑制作用，這在高血壓發(fā)病機(jī)制中具有重要意義。Kobusiak-Prokopowicz et al[24]研究發(fā)現(xiàn)，血清中RNATES(CCL5)水平與收縮期血壓有明顯的正相關(guān)性。

Fractalkine屬于CX3C趨化因子亞家族中的第一位趨化因子CX3CL1，其為一種特殊的趨化因子，具有膜結(jié)合型和游離型兩種形式。各自發(fā)揮使外周血白細(xì)胞游走和黏附的作用，這一過程并不依賴于整合素。游離型Fractalkine對(duì)單核細(xì)胞、T細(xì)胞具有較強(qiáng)的趨化能力，而膜結(jié)合型Fractalkine則能促進(jìn)單核細(xì)胞、T細(xì)胞的黏附，因此似兼有趨化因子和細(xì)胞間黏附分子兩種作用[25]。體外實(shí)驗(yàn)還表明，F(xiàn)ractalkine有抑制人單核細(xì)胞凋亡的作用。Goda et al[26]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ractalkine通過加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的黏附，參與了血管損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓的發(fā)展。White et al[27]已在動(dòng)物模型中證明，F(xiàn)ractalkine(CX3CL1)參與高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化形成的發(fā)病機(jī)制。Shimizu et al[28]研究還表明，F(xiàn)ractalkine參與高血壓病程中腎臟纖維化過程。

2 高血壓與內(nèi)皮細(xì)胞功能不全的關(guān)系

如前所述，高血壓是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥細(xì)胞因子在高血壓的發(fā)病過程中能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞功能不全，內(nèi)皮功能不全反過來又能降低內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加劇血壓升高，形成惡性循環(huán)。內(nèi)皮細(xì)胞功能不全是以一系列內(nèi)皮細(xì)胞活動(dòng)朝向舒張功能減低，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，促血栓形成為特征，與多種心血管疾病(如高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、慢性心功能不全、外周動(dòng)脈疾病)有密切的關(guān)系。Panza et al[29]于1990年，首先描述了高血壓患者存在內(nèi)皮細(xì)胞功能不全。隨后許多研究[30-32]證實(shí)，高血壓患者都存在不同程度的血管舒張功能減低，并且內(nèi)皮細(xì)胞功能不全在高血壓前期就已經(jīng)存在。Ang Ⅱ是高血壓發(fā)病過程中重要的體液因子，通過激活NAD(P)H氧化酶，增加活性氧(ROS)產(chǎn)生，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血管壁炎癥反應(yīng)[33-34]。在高血壓患者應(yīng)用RAAS抑制劑如ACEI、ARB，能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)，而應(yīng)用β-受體阻滯劑雖有相似的降壓作用，但對(duì)內(nèi)皮依賴性的血管舒張反應(yīng)無作用[31, 34]。Dogra et al[35]研究還表明，應(yīng)用他汀類藥物也能夠改善內(nèi)皮細(xì)胞功能不全。

內(nèi)皮細(xì)胞受損會(huì)致內(nèi)皮細(xì)胞舒張血管物質(zhì)(主要是NO、PGI2)產(chǎn)生減少和縮血管物質(zhì)(主要是ET-1)產(chǎn)生增多，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能降低，血壓升高。NO不但是體內(nèi)最重要的舒張血管物質(zhì)之一，而且還具有抑制趨化因子MCP-1表達(dá),減輕血管壁炎癥反應(yīng)[36]，故內(nèi)皮細(xì)胞功能不全時(shí)，NO產(chǎn)生減少及生物利用度降低，不但引起血管舒張反應(yīng)降低，而且還能促進(jìn)血管壁炎癥反應(yīng)。血管壁炎癥反應(yīng)又能下調(diào)eNOS活性，如CRP、TNF都能通過抑制eNOS的mRNA表達(dá)，使NO產(chǎn)生減少，抑制TNF能夠促進(jìn)人內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)恢復(fù)[37-39]。eNOS活性下降，又能促進(jìn)白細(xì)胞黏附分子、趨化因子(MCP-1)表達(dá)[36]。非對(duì)稱性二甲基精氨酸(ADMA)是內(nèi)源性內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(eNOS)抑制劑，在內(nèi)皮細(xì)胞功能不全時(shí)產(chǎn)生增多，其外周血ADMA水平與內(nèi)皮依賴性血管舒張呈負(fù)相關(guān)[40]，Achan et al[41]通過靜脈內(nèi)給予低劑量ADMA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心率減慢，心輸出量降低，平均動(dòng)脈壓升高。B?ger et al[42]研究發(fā)現(xiàn)，ADMA還具有誘發(fā)血管壁過度氧化及血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MCP-1作用。二甲基精氨酸-二甲胺水解酶(DDAH)是ADMA的代謝酶，Dayoub et al[43]研究發(fā)現(xiàn)，DDAH不但可以降低外周血ADMA水平，還能增加eNOS活性，降低血壓。

以上研究表明，正常內(nèi)皮細(xì)胞功能是維持血管舒張功能所必須的，一旦內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，內(nèi)皮細(xì)胞正常生理功能就會(huì)受損，導(dǎo)致血管舒張功能降低、促炎、促血栓形成，在高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化形成中發(fā)揮重要作用，同時(shí)高血壓又能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步受損，故內(nèi)皮細(xì)胞功能不全與高血壓之間存在密切的聯(lián)系，在此過程中往往伴有趨化因子的過表達(dá)。而應(yīng)用RAAS抑制劑，他汀類藥物能夠改善內(nèi)皮細(xì)胞功能不全。

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時(shí)間：2015-12-30 14:38

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20151230.1438.072.html

安徽省自然科學(xué)基金(編號(hào)：11040606M155)

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230022

楊青松，男，碩士研究生；

王愛玲，女，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail：wal@ah.edu.cn

R 392.114；R 364.5；R 544.1

A

1000-1492(2016)01-0146-05

2015-09-30接收