謝俊 殷梅

OSAHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的研究進(jìn)展

謝俊 殷梅

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)與缺血性腦卒中的發(fā)生互為因果關(guān)系，其作用包括多方面，機(jī)制極為復(fù)雜。其中，腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷在腦血管事件中極為常見。OSASH作為心腦血管事件發(fā)生的獨(dú)立因素，在腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的作用仍需進(jìn)一步研究。本項目主要研究OSAHS伴腦梗死患者全身多血管床損傷的分布的特點(diǎn)和發(fā)生的可能機(jī)制，為心腦血管疾病臨床治療提供理論依據(jù)。

OSAHA；動脈粥樣硬化；多血管床損傷

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)與全身性的多血管床損害有重要的聯(lián)系，動脈粥樣硬化多表現(xiàn)為多血管床損傷。所述的多血管床多指腦的供血動脈、主動脈、冠狀動脈、腎動脈及外周動脈等體循環(huán)的大中型動脈。當(dāng)一處的血管床出現(xiàn)動脈粥樣改變，并同時出現(xiàn)其它血管床的動脈粥樣硬化即為動脈粥樣硬化多血管床損害（atherosclerosis in multiple vascular beds）[1-2]。

1 多血管損傷的流行病學(xué)

國內(nèi)國外大量大樣本流行病學(xué)研究都發(fā)現(xiàn)了人體內(nèi)存在著多血管床損傷。大量的研究證實(shí)當(dāng)一處的血管床出現(xiàn)動脈粥樣改變時，會出現(xiàn)其它血管床的動脈粥樣硬化。國內(nèi)的一項研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化性腦梗死患者中有40%可合并其它血管床損害，在對其外周動脈檢查是發(fā)現(xiàn)有60%合并其它動脈血管床的損害。Leys D[3]的一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者中有47.5%至少有1處動脈血管床的損傷，包括冠狀動脈、主動脈和外周動脈在內(nèi)的血管出現(xiàn)1個血管床、2個血管床、3個血管床的發(fā)生率分別為34.8%、10.8%、2.0%。同時在全身其他動脈血管發(fā)生粥樣硬化時，也同樣被證實(shí)存在多血管床損傷的現(xiàn)象。van Kuijk[4]的一個大樣本研究發(fā)現(xiàn)在不同程度腎功能對全身血管床影響不盡相同。絕大多數(shù)腎功能正常的患者，損傷1個血管床、2個血管床、3個血管床的發(fā)生率分別為54%、38%、8%。相對而言，中重度腎功能損傷的患者，損傷1個血管床、2個血管床、3個血管床的發(fā)生率分別為38%、50%、12%。而Rother J[5]的研究則顯示中國人多血管床病變患者比率在全球多血管病變中高居首位。其中，腦血管病合并冠脈疾病、下肢動脈硬化者分別達(dá)到15.25%、1.13%，冠脈疾病合并下肢動脈硬化者的發(fā)生率為0.14%,而腦血管病、冠脈疾病和下肢動脈硬化同時存在的發(fā)病率為1.98%。并且，多血管床出現(xiàn)動脈粥樣硬化改變后，患者未來血栓事件發(fā)生率和住院率將逐年增高。REACH進(jìn)行的3年隨訪發(fā)現(xiàn)，單個血管床病變的患者3年內(nèi)血栓事件發(fā)生率和住院率概率明顯少于多個血管床動脈粥樣硬化的患者。

近年來大量的研究發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)與心腦血管疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系，并且大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明OSAHS增加了心腦血管病發(fā)病風(fēng)險并獨(dú)立于其他危險因素[6-10]。2008年美國心臟協(xié)（AHA）/美國心臟病學(xué)學(xué)院基金會（ACCF）發(fā)表科學(xué)聲明指出，OSAHS是高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常、卒中等心腦血管疾病新認(rèn)識到的、可干預(yù)的獨(dú)立危險因素[11]。2010年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管疾病組二級預(yù)防指南中指出，卒中在我國死因中位居首位。我國現(xiàn)存卒中患者超過700萬，每年的新發(fā)病例達(dá)100～200萬，年病死率為（58～142）/10萬，由此而造成的經(jīng)濟(jì)損傷達(dá)100億人民幣，損失巨大[12]。有研究指出卒中患者睡眠呼吸不良事件的發(fā)生率較高，卒中合并OSAHS患者，卒中再發(fā)及病死率急劇增高。2011年美國心臟病及卒中協(xié)會又將睡眠呼吸障礙列為卒中一級預(yù)防的危險因素[13]。

2 ASHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的可能機(jī)制

關(guān)于OASHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的機(jī)制，目前仍不明確。多數(shù)的研究主要集中在以下幾種可能的機(jī)制。

2.1 氧化應(yīng)激與內(nèi)皮功能受損 OSAHS患者睡眠過程中反復(fù)發(fā)生的缺氧/再氧合，這種缺氧模式類似于缺血再灌注，使得氧化應(yīng)激水平增加，氧自由基增多，導(dǎo)致活性氧簇(ROS，reactive oxygen species)的大量產(chǎn)生。ROS生成增加會導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子失衡，而是炎癥反應(yīng)發(fā)生，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷、血管內(nèi)膜增厚、斑塊形成增加[14]。15-F2t-異前列烷是氧自由基損傷脂質(zhì)細(xì)胞膜多不飽和脂肪酸后的產(chǎn)物，其具有擬前列腺素F2a的生物活性。15-F2t-異前列烷具有產(chǎn)生一氧化氮(nitric oxide，NO)和NO合酶水平發(fā)生改變、炎癥因子高表達(dá)、使血流流變學(xué)改變的作用[15]。Monneret D的研究發(fā)現(xiàn)，15-F2t-異前列烷與OSAHS的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，其表達(dá)水平與呼吸暫停、低氧血癥的產(chǎn)生呈正相關(guān)[16]。另外ROS和氧化還原反應(yīng)還參與了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)，是OSAHS發(fā)生和心血管損害的重要因素。

2.2 血管緊張素的影響 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）是體內(nèi)血壓調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)，其在體能的作用形式多樣。比如調(diào)節(jié)血管的緊張度、參與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和纖維化的產(chǎn)生。在OSAHS患者中RAS的過表達(dá)，會上調(diào)血管緊張素原、ACE和AT1受體的表達(dá)，從而會增強(qiáng)頸動脈感受體的活性，從而使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷增加和血管平滑肌增殖，從而導(dǎo)致血管床損傷，并最終增加了心腦血管事件的發(fā)生[17]。Chmielewska I等[18]研究發(fā)現(xiàn)，D等位基因與OSAHS的發(fā)生相關(guān)性很低，但是I等位基因的高表達(dá)會導(dǎo)致OSAHS的發(fā)生。然而Feng Y等[19]的研究提出了不同的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為ACE的高表達(dá)是導(dǎo)致OSASH發(fā)生的重要因素，但ACE基因型與

OSAHS不具有相關(guān)性。所以，ACE基因型和OSAHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的相關(guān)性仍待進(jìn)一步的研究。

2.3 血液流變學(xué)的影響 OSAHS患者由于阻塞性呼吸暫停綜合癥長時間的存在，會引起明顯的低氧血癥。當(dāng)患者在快速眼動睡眠期是時處于大腦需氧的高峰期，這種供氧和耗氧的不平衡，最終會導(dǎo)致血腦循環(huán)的中斷。OSAHS患者由于呼吸暫停而造成低氧血癥，長期的低氧血癥促使促紅細(xì)胞分泌增加，使外周血中的紅細(xì)胞數(shù)目增多，從而使血液的粘滯度增加。同時由于患者長時間的缺氧，使血管在缺血缺氧情況下而發(fā)生內(nèi)皮損傷[20]。以上過程，最終的結(jié)局會導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生，從而會產(chǎn)生大量炎癥因子、凋亡因子、氧化應(yīng)激反應(yīng)等使血管發(fā)生內(nèi)皮功能的損傷，以及全身多處的血管床損傷。

2.4 炎癥反應(yīng)的影響 白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)是一種能激活中性粒細(xì)胞的趨化性細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者體內(nèi)的IL-6表達(dá)增加，其主要是通過激活中性粒細(xì)胞產(chǎn)生呼吸爆發(fā)、產(chǎn)生超氧陰離子和溶酶體酶等從而發(fā)揮其起作用[21]。IL-6使血管內(nèi)皮損傷和血管平滑肌細(xì)胞遷移和增生，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。這也將是OSAHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷發(fā)生的可能機(jī)制。

2.5 血脂的影響

2.5.1 脂聯(lián)素的正性作用減少 近年來的研究發(fā)現(xiàn)了一種由脂肪組織分泌的血漿激素蛋白，它具有減輕體重、改善胰島素抵抗、炎癥負(fù)性調(diào)控、改善糖脂代謝、拮抗動脈粥樣硬化及保護(hù)心血管等作用的脂肪細(xì)胞因子，即脂聯(lián)素(adiponectin,APN)[22]。人類ADIPOQ基因僅在白色脂肪組中表達(dá)，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物脂聯(lián)素是脂肪組織基因表達(dá)最豐富的蛋白質(zhì)產(chǎn)物之一。脂聯(lián)素抗動脈粥樣硬化的主要機(jī)制是抑制單核細(xì)胞粘附于血管內(nèi)皮細(xì)胞、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮和釋放粘附分子，降低巨噬細(xì)胞攝取LDL，從而阻止巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，抑制平滑肌細(xì)胞的增生和遷移等，從而發(fā)揮抗粥樣硬化的作用[23]。脂聯(lián)素亦是OSAHS發(fā)生發(fā)展的相關(guān)基因，研究表明OSAHS患者血漿中脂聯(lián)素濃度較非OSAHS患者有所減少，說明其具有相關(guān)性[24-25]。而脂聯(lián)素在OSAHS的發(fā)生以及OSAHS患者動脈粥樣硬化多血管損傷的相關(guān)性，仍需進(jìn)一的步研究。

2.5.2 載脂蛋白E的基因多肽性的影響。 載脂蛋白E（apolipoprotein E，apoE）于1973由Shore等首次發(fā)現(xiàn)，它作為血漿中重要的載脂蛋白，在膽固醇和甘油三酯代謝中發(fā)揮重要作用。編碼apoE的基因位于19號染色體上,有3個主要等位基因

E2、E3、E4,編碼3種異構(gòu)體E2、E3、E4，并可以形成E2/2、E3/3、 E4/43種純合子及E2/3、E2/4、E3/43種雜合子，其基因的多肽性導(dǎo)致了個體血脂的差異。有研究證實(shí)apoEE2與血漿膽固醇、低密度脂蛋白降低和甘油三酯升高相關(guān),可減慢動脈粥樣硬化的進(jìn)程，而apoEE4與高膽固醇密切相關(guān)[26]。但其相關(guān)機(jī)制目前尚有爭議,有待進(jìn)一步研究評估。而在OSAHS患者中apoE基因的表達(dá)如何，其基因的多肽性對OSAHS伴腦梗死動脈粥樣硬化多血管床的發(fā)生產(chǎn)生何種作用仍不得而知。

3 展望

基于以上研究，我們提出這樣的假說：OSAHS作為高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常、卒中等心腦血管疾病的獨(dú)立危險因素，對于卒中的發(fā)生有重要作用。由于OSAHS在夜間睡眠過程中反復(fù)發(fā)生上氣道完全或者部分阻塞，導(dǎo)致呼吸暫停及低通氣，從而反復(fù)產(chǎn)生間歇性低氧、CO2潴留和自主神經(jīng)功能紊亂，最終加劇了卒中的發(fā)生率。同時，OSAHS作為心腦血管疾病發(fā)生的高危因素，對多血管床損傷的發(fā)生有促進(jìn)作用。所以在關(guān)注OSAHS導(dǎo)致的動脈粥樣硬化時，應(yīng)全面的評估一處及多處血管床的損害，這將有助于識別心腦血管病的高危人群，并為制定二級預(yù)防策略提供理論依據(jù)。

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Obstructive sleep apnea syndrome and the occurrence of reciprocal causation between ischemic stroke. Its functions include many aspects, and the mechanism is also very complex. Cerebral infarction associated with atherosclerotic multiple vascular bed damage is very common in cerebrovascular disease. OSASH as independent factors of cardiovascular disease, in cerebral infarction with atherosclerotic vascular bed more damage effect still need further study. The project main features are distribution characteristics and possible mechanisms occur of OSAHS and Cerebral infarction associated with atherosclerotic multiple vascular bed damage. This project provides a theoretical basis for the clinical treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases.

OASHS; Atherosclerosis; Multiple vascular bed damage

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.6.006

2014年云南省醫(yī)療衛(wèi)生單位內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)基金項目 （2014NS076）

云南 650101 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 （謝俊 殷梅）

殷梅 E-mail:yinmeisl@sina.com