劉海艷

摘 要： 通過對(duì)基因圖譜的有效檢測(cè)獲得遺傳基因信息，根據(jù)這些信息實(shí)現(xiàn)對(duì)病理的分析和診療。傳統(tǒng)的基于圖譜檢測(cè)方法采用基因序列測(cè)定方法獲得圖譜的像素特征信息，隨著個(gè)人基因信息在區(qū)域間的像素分類特征的增大，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)。提出一種基于區(qū)域像素分類的基因圖譜檢測(cè)方法。通過對(duì)基因圖譜檢測(cè)系統(tǒng)原理的分析，利用熒光物質(zhì)的閃爍現(xiàn)象記錄基因圖譜的核糖核酸輻射值，包括基因圖譜的光導(dǎo)和光電倍增量值，通過區(qū)域像素分類，形成電子束在陽極上產(chǎn)生電壓脈沖，采用ADSP21160處理器進(jìn)行基因圖譜的區(qū)域像素特征采集，硬件設(shè)計(jì)包括ARM嵌入式微處理器設(shè)計(jì)、基因圖譜檢測(cè)DSP控制電路設(shè)計(jì)和濾波電路設(shè)計(jì)，然后基于Visual DSP++ 4.5開發(fā)平臺(tái)進(jìn)行了基因圖譜檢測(cè)系統(tǒng)的軟件開發(fā)，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)集成調(diào)試。研究結(jié)果表明，采用該檢測(cè)儀能有效實(shí)現(xiàn)對(duì)基因圖譜的檢測(cè)和特征分析，為遺傳病理的診療和分析奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞： 基因圖譜； 區(qū)域像素； 檢測(cè)方法； 系統(tǒng)設(shè)計(jì)

中圖分類號(hào)： TN911.73?34； TP391.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 1004?373X（2016）04?0094?05

Abstract： The genetic gene information is obtained by the effective detection of the genetic map to achieve the analysis and diagnosis of pathology. The method of gene sequence analysis is used in the traditional detecting method based on the map to get pixel feature information of the map， but with the increase of individual gene information in the region， its testing result is not accurate. A new method for gene map based on region pixel classification is proposed. With the principle analysis of the gene map detecting system， the fluorescent substance flicker phenomenon is employed to record RNA radiation values of gene map， including light guide and optoelectronic time increment values of gene map. The voltage pulse of electron beam is formed at the anode by means of regional pixel classification. The processor ADSP21160 is adopted to collect regional pixel features of gene map. The hardware design includes design of ARM embedded microprocessor， DSP control circuit for gene map detection and filtering circuit. Based on Visual DSP ++4.5 development platform， the software development of the gene map detecting system was performed for implementation of system integration and debugging. The research results show that the detecting system can achieve detection and analysis of gene map， which lays a foundation for the diagnosis and analysis of genetic pathology.

Keywords： genetic map； regional pixel； detection method； system design

0 引 言

人類的基因存在于人體的每一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的DNA分子中，對(duì)人類基因圖譜的準(zhǔn)確檢測(cè)和繪制，可以把人類的23對(duì)染色體上的基因序列在準(zhǔn)確排列出來，基因圖譜是31億個(gè)“字母”的排列組合，通過對(duì)圖譜的繪制和藥物改變自身生物基因的排序，實(shí)現(xiàn)對(duì)相關(guān)遺傳方面疾病的治療。隨著生命與計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展，人類的基因圖譜檢測(cè)的研究也逐漸發(fā)展，當(dāng)前，全球能提供基因檢測(cè)的機(jī)構(gòu)將近2 000家，為了描繪基因圖譜，254家生命科學(xué)公司花費(fèi)了大量的人力和物力進(jìn)行了基因檢測(cè)方面的研究，通過基因圖譜檢測(cè)，探索生命遺傳信息留下每個(gè)人的獨(dú)特的基因身份證和密碼，為人類疾病的治療帶來福音，關(guān)于基因圖譜檢測(cè)方法的研究正在日漸受到人們的重視[1]。

基因圖譜檢測(cè)是通過標(biāo)識(shí)DNA圖像中的特征序列點(diǎn)，采用高斯濾波算法，對(duì)圖像進(jìn)行像素分類和邊緣檢測(cè)[2]，在傳統(tǒng)方法中，對(duì)基因圖譜的檢測(cè)方法主要采用如小波分析方法、變長編碼方法和基因圖譜檢測(cè)的張量空間模型構(gòu)建方法等實(shí)現(xiàn)對(duì)基因圖譜的檢測(cè)，其中，文獻(xiàn)[3]提出一種基于自然伽馬放射檢測(cè)的生物基因圖譜檢測(cè)方法，通過分析基因序列的[α]射線、[β]射線以及[γ]射線進(jìn)行基因組的位置重排，采用DSP（數(shù)字信號(hào)處理器）實(shí)現(xiàn)基因圖譜檢測(cè)儀器的設(shè)計(jì)，但是該方法把基因圖譜的數(shù)據(jù)類型分為浮點(diǎn)數(shù)據(jù)和漂移數(shù)據(jù)，隨著分類的增大導(dǎo)致檢測(cè)的準(zhǔn)確度受限。文獻(xiàn)[4]提出一種基于基因圖譜的基準(zhǔn)特征提取的生物基因檢測(cè)系統(tǒng)設(shè)計(jì)方法，在基因序列檢測(cè)中設(shè)置4個(gè)系統(tǒng)輸入通道，采用耦合電感轉(zhuǎn)換方法實(shí)現(xiàn)對(duì)基因圖譜的空間重構(gòu)和檢測(cè)，提高了圖譜的擬合精度，但是系統(tǒng)設(shè)計(jì)較為復(fù)雜，集成性不好。在基因圖譜的檢測(cè)算法設(shè)計(jì)上，傳統(tǒng)的基于圖譜檢測(cè)方法采用基因序列測(cè)定方法獲得圖譜的像素特征信息，隨著個(gè)人基因信息在區(qū)域間的像素分類特征的增大，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)[5?8]。針對(duì)上述問題，本文提出了一種基于區(qū)域像素分類的基因圖譜檢測(cè)方法。首先進(jìn)行了基因圖譜檢測(cè)系統(tǒng)的原理分析和硬件設(shè)計(jì)，然后基于Visual DSP++ 4.5開發(fā)平臺(tái)進(jìn)行了基因圖譜檢測(cè)系統(tǒng)的軟件設(shè)計(jì)，最后進(jìn)行了生物學(xué)臨床調(diào)試和實(shí)驗(yàn)，展示了本文設(shè)計(jì)系統(tǒng)在進(jìn)行基因圖譜檢測(cè)中的有效性能。

1 基因圖譜檢測(cè)原理及硬件設(shè)計(jì)

1.1 基因圖譜檢測(cè)原理與系統(tǒng)總體模型構(gòu)建

生物學(xué)的基因圖譜檢測(cè)是采用計(jì)算機(jī)視覺技術(shù)對(duì)基因圖譜進(jìn)行像素特征提取，實(shí)現(xiàn)對(duì)基因圖譜的2維或者3維圖像的辨識(shí)，各個(gè)基因圖譜視覺特征采集系統(tǒng)采用4臺(tái)計(jì)算機(jī)，3臺(tái)顯示器，基因圖譜特征采集中，由于基因圖譜是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，在質(zhì)譜圖中生成生物時(shí)間序列，在基因圖譜檢測(cè)中，人類的生物基因特征由于放出DNA雙鏈細(xì)胞而發(fā)生核糖核酸的衰變，其主要衰變方式為[α]，[β]，[γ]。微觀的講，個(gè)人基因組圖譜自發(fā)地放射[α]粒子而發(fā)生[α]衰變，形成生命密碼，單個(gè)基因圖譜因?yàn)樯飳W(xué)上的缺陷，自發(fā)的放射出[β]粒子而發(fā)生[β]衰變，通過自由電子和正離子組成的離子對(duì)，基因物質(zhì)相互作用的3種效應(yīng)，束縛電子產(chǎn)生加速作用；通過區(qū)域像素分類，實(shí)現(xiàn)基因圖譜檢測(cè)，典型的基因圖譜檢測(cè)能譜圖如圖1所示。結(jié)合圖1 ，本文采用區(qū)域像素分類原理進(jìn)行基因圖譜的檢測(cè)儀設(shè)計(jì)，基于蓋革?彌勒計(jì)數(shù)管設(shè)計(jì)基因圖譜檢測(cè)系統(tǒng)的區(qū)域像素分類儀器，蓋革?彌勒計(jì)數(shù)管價(jià)格便宜，附屬設(shè)備簡單，在本文設(shè)計(jì)的圖譜檢測(cè)儀中具有較好的應(yīng)用性，利用基因序列對(duì)像素特征的電離作用進(jìn)行基因脈沖探測(cè)，如圖2所示。其中，基因圖譜的像素特征采集蓋革?彌勒計(jì)數(shù)管的陽極[A]的電位為[U0]。

通過圖2給出的區(qū)域像素分類脈沖計(jì)數(shù)器，運(yùn)用繞組函數(shù)理論（WFT）準(zhǔn)確計(jì)算輸入電流和電壓的脈沖向量，進(jìn)行基因圖譜的載荷數(shù)與探測(cè)電容的計(jì)算。在系統(tǒng)設(shè)計(jì)中，利用熒光物質(zhì)的閃爍現(xiàn)象記錄基因圖譜的核糖核酸輻射值，包括基因圖譜的光導(dǎo)和光電倍增量值，選擇輸入阻抗[Za]作為基因圖譜檢測(cè)的參數(shù)，得到阻抗值[Za=VaIa]，其中，[Va]和[Ia]都是光電子在光電倍增管內(nèi)的相位電壓和電流。通過區(qū)域像素分類，形成電子束在陽極上產(chǎn)生電壓脈沖，基因圖譜像素值的電子能量正常情況下的阻抗值和互感值分別為：

1.2 基因圖譜檢測(cè)儀的硬件設(shè)計(jì)

基因圖譜檢測(cè)儀的硬件設(shè)計(jì)，首先根據(jù)基因圖譜儀的工作特點(diǎn)，選擇合適的數(shù)字信號(hào)處理芯片，采用模塊化集成設(shè)計(jì)方法，結(jié)合區(qū)域像素分類算法，進(jìn)行基因圖譜檢測(cè)儀設(shè)計(jì)。系統(tǒng)硬件設(shè)計(jì)主要包括：RISC式微處理器、基因圖譜的像素分類設(shè)計(jì)、基因序列恢復(fù)模塊設(shè)計(jì)、A/D模塊設(shè)計(jì)、D/A模塊設(shè)計(jì)、人機(jī)交互系統(tǒng)設(shè)計(jì)和CAN通信模塊設(shè)計(jì)、基因圖譜檢測(cè)儀的系統(tǒng)電源模塊設(shè)計(jì)。由基因圖譜檢測(cè)系統(tǒng)的技術(shù)指標(biāo)知系統(tǒng)對(duì)區(qū)域像素特征最低采樣率為[25 MHz]，采用ADSP21160處理器進(jìn)行基因圖譜的區(qū)域像素特征采集，采樣256道數(shù)據(jù)，即使用8位A/D芯片，基因圖譜檢測(cè)的DSP的最低速度應(yīng)大于[25×20=500 MHz]，整機(jī)功耗不大于[2.0 W]，考慮額外的余量處理器速度應(yīng)大于等于[600 MHz]。在系統(tǒng)的RISC式微處理器設(shè)計(jì)中，采用16位定點(diǎn)DSP內(nèi)核，基于雙16位MAC和雙40位ALU進(jìn)行像素特征采樣，通過低速A/D將峰值電壓進(jìn)行量化，由于ARM系統(tǒng)模塊的核心是ARM嵌入式微處理器，ARM嵌入式微處理器通過電路板的外端接口電路向A/D發(fā)送控制指令，把基因圖譜的檢測(cè)結(jié)構(gòu)傳回并保存至SD卡中，基因圖譜檢測(cè)ARM嵌入式微處理器設(shè)計(jì)電路見圖4。

基因圖譜檢測(cè)ARM嵌入式微處理器中的 L1指令存儲(chǔ)器包括64 KB SRAM，2個(gè)16 KB SRAM?；趨^(qū)域像素分類方法進(jìn)行基因圖譜的特征信息采集，采用傳感器進(jìn)行基因圖譜序列的特征信號(hào)的采集，每個(gè)數(shù)字信號(hào)對(duì)應(yīng)單片機(jī)內(nèi)存中的一個(gè)地址，信號(hào)特征分析其中一個(gè)16 KB可配置成Cache，每個(gè)道址逐步對(duì)基因圖譜檢測(cè)序列進(jìn)行循環(huán)計(jì)數(shù)，如圖5所示。其中，橫坐標(biāo)是脈沖幅度對(duì)應(yīng)的道址，而縱坐標(biāo)是每個(gè)道址的計(jì)數(shù)，通過循環(huán)計(jì)數(shù)，避免存在溫漂現(xiàn)象，提高了對(duì)基因圖譜的測(cè)量精度，降低誤差。在基因圖譜檢測(cè)的ARM微處理器設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)DSP控制電路，圖譜檢測(cè)DSP控制電路包括時(shí)鐘系統(tǒng)、測(cè)試接口、JTAG調(diào)試接口、硬件復(fù)位電路系統(tǒng)，DSP控制電路是整個(gè)基因圖譜檢測(cè)儀系統(tǒng)的控制核心，采用ADUM1201和PCA82C250設(shè)計(jì)基因圖譜檢測(cè)的DSP控制電路，為了增加系統(tǒng)的穩(wěn)定性和抗干擾性，使用AD5545和AD8674進(jìn)行圖譜的重組控制，采用4 KB L1暫存數(shù)據(jù)，采用DSP控制芯片SRAM，通過CAN總線實(shí)時(shí)上傳基因圖譜數(shù)據(jù)，電路終端輸出0～5 V的雙路電壓信號(hào)。

在圖譜檢測(cè)中，采用AD780產(chǎn)生2.5 V的基準(zhǔn)電壓。電壓基準(zhǔn)的設(shè)計(jì)重點(diǎn)在于減少噪聲，模擬電源添加10 μF和0.1 μF的去藕電容，設(shè)計(jì)SPI或外部存儲(chǔ)資源引導(dǎo)異步存儲(chǔ)器（包括PC133 SDRAM）進(jìn)行基因圖譜的存儲(chǔ)，綜上分析，得到基因圖譜檢測(cè)DSP控制電路，如圖6所示。

基因圖譜檢測(cè)DSP控制電路設(shè)計(jì)中，要求溫漂小于[3 ppm/℃]，最大輸出電流10 mA，可以實(shí)現(xiàn)600 MHz的持續(xù)工作。另外，為了避免基因圖譜干擾序列的影響，采用10 μF，0.1 μF和0.001 μF三種開關(guān)噪聲電容進(jìn)行圖譜檢測(cè)濾波，對(duì)基因圖譜檢測(cè)濾波采用FIR濾波電路，用FIR濾波可以盡量減少電源毛刺，提高對(duì)基因圖譜的檢測(cè)精度，得到基因圖譜的檢測(cè)的濾波電路如圖7所示。

2 基因圖譜檢測(cè)的軟件設(shè)計(jì)

在基因圖譜檢測(cè)系統(tǒng)設(shè)計(jì)中，軟件模塊是整個(gè)系統(tǒng)的控制核心。本系統(tǒng)軟件的開發(fā)平臺(tái)是Visual DSP++ 4.5，軟件設(shè)計(jì)主要包括用戶控制模塊、數(shù)據(jù)處理模塊、輸出模塊。其中，輸出模塊由3部分構(gòu)成：第一部分是將通過圖像處理算法進(jìn)行區(qū)域像素分類得到的基因圖譜數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)顯示到顯示屏上；第二部分是基因圖譜將數(shù)據(jù)保存至DSP存儲(chǔ)系統(tǒng)中，進(jìn)行人機(jī)交互和圖譜分析；第三部分是將已經(jīng)判斷出的基因圖譜的狀態(tài)結(jié)果輸出至屏幕。本文設(shè)計(jì)的基因圖譜檢測(cè)儀的軟件工作流程如圖8所示。

結(jié)合圖8的工作流程和上述硬件電路設(shè)計(jì)結(jié)果，在Visual DSP++ 4.5軟件平臺(tái)上進(jìn)行基因圖譜檢測(cè)儀的軟件開發(fā)，Visual DSP++ 4.5軟件平臺(tái)有一個(gè)集成開發(fā)環(huán)境IDDE，還包括VDK、專家連接器VCSE，特別適合于基因圖譜的檢測(cè)應(yīng)用，設(shè)計(jì)基因圖譜檢測(cè)儀的進(jìn)程管理（process management）、定時(shí)器（timer）、中斷管理（interrupt management）軟件模塊，過程描述如下：首先下載arm?linux?gcc?4.1.2.tgz安裝包，然后在.bashrc文件中，加入如圖9所示的命令，進(jìn)行系統(tǒng)編譯。

在/home/路徑中輸入命令arm?linux?gcc?v，修改最上層的Makefile文件，Linux的內(nèi)核在編譯后采用區(qū)域像素分類方法實(shí)現(xiàn)基因圖譜檢測(cè)，基于區(qū)域像素分類的基因圖譜檢測(cè)儀的軟件移植過程如圖10所示。

通過上述軟件設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)基因圖譜的有效檢測(cè)。

3 系統(tǒng)調(diào)試和仿真實(shí)驗(yàn)

為了測(cè)試本文設(shè)計(jì)的基因圖譜檢測(cè)儀的性能，進(jìn)行系統(tǒng)調(diào)試仿真實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)中使用某大型生物醫(yī)學(xué)儀器公司Labcenter Electronics 研發(fā)的Proteus 7.6作為基因圖譜檢測(cè)的調(diào)試軟件，在/etc/下創(chuàng)建啟動(dòng)文件及系統(tǒng)配置文件，修改/etc/init.d/中的rcs文件，利用mkyaffsimage2工具，制作根文件系統(tǒng)映像文件，運(yùn)行以下命令：

Mkyaffsimage2 filesystem rootfs.Yaffs（鏡像文件名稱）

由此，實(shí)現(xiàn)基因圖譜檢測(cè)程序載入到硬件系統(tǒng)中，將整個(gè)系統(tǒng)安裝完成，并且接入傳感器進(jìn)行基因圖譜的像素特征數(shù)據(jù)采集，本文設(shè)計(jì)的基因圖譜檢測(cè)儀如圖11所示。

根據(jù)上述仿真和調(diào)試環(huán)境，進(jìn)行基因圖譜檢測(cè)，檢測(cè)基因圖譜的A/D采樣緩沖區(qū)的數(shù)據(jù)峰值，采樣256道基因圖譜，所以將Input右移4位，根據(jù)區(qū)域像素分類算法原理，207右移4為12，得到一個(gè)幅度為207的基因圖譜脈沖信號(hào)，得到檢測(cè)結(jié)果如圖12所示。從圖12可見，采用本文設(shè)計(jì)的系統(tǒng)能有效實(shí)現(xiàn)對(duì)基因圖譜的準(zhǔn)確檢測(cè)，性能優(yōu)越，對(duì)基因圖譜實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確重構(gòu)和特征分析，為病理分析和診斷奠定基礎(chǔ)。

圖12 基因圖譜檢測(cè)結(jié)果

4 結(jié) 語

本文提出一種基于區(qū)域像素分類的基因圖譜檢測(cè)方法。首先進(jìn)行了基因圖譜檢測(cè)系統(tǒng)的原理分析和硬件設(shè)計(jì)，主要包括：RISC式微處理器、基因圖譜的像素分類設(shè)計(jì)、基因序列恢復(fù)模塊設(shè)計(jì)、A/D模塊設(shè)計(jì)、D/A模塊設(shè)計(jì)、人機(jī)交互系統(tǒng)設(shè)計(jì)和CAN通信模塊設(shè)計(jì)、基因圖譜檢測(cè)儀的系統(tǒng)電源模塊設(shè)計(jì)。然后基于Visual DSP++ 4.5開發(fā)平臺(tái)進(jìn)行了基因圖譜檢測(cè)系統(tǒng)的軟件設(shè)計(jì)，最后進(jìn)行了生物學(xué)臨床調(diào)試和實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用本文設(shè)計(jì)的基因圖譜檢測(cè)儀，能有效實(shí)現(xiàn)對(duì)人類基因圖譜的特征分析和重構(gòu)，提高檢測(cè)性能，具有較好的實(shí)用價(jià)值。

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