趙　晶　汪　艷　許　濤　江　偉

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院麻醉科(200233)

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嗎啡引起術(shù)后腸梗阻的機(jī)制及其處理方法的研究進(jìn)展

趙晶汪艷許濤江偉*

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院麻醉科(200233)

術(shù)后腸梗阻(POI)是指腹部或非腹部手術(shù)后胃腸道協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)功能暫時(shí)性受抑制的一種病理狀態(tài)。POI 持續(xù)時(shí)間是決定患者術(shù)后住院時(shí)間的主要因素之一。近年來由于阿片類鎮(zhèn)痛藥物在臨床廣泛使用，嗎啡引起的POI較為常見。本文就嗎啡引起POI的機(jī)制及其處理方法的研究進(jìn)展作一綜述。

腸假性梗阻；腸道動(dòng)力；鎮(zhèn)痛藥, 阿片類；嗎啡；治療

術(shù)后腸梗阻(postoperative ileus, POI)又稱術(shù)后腸麻痹，是指腹部或非腹部手術(shù)后胃腸道協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)功能暫時(shí)性受抑制的一種病理狀態(tài)。POI 持續(xù)時(shí)間是決定患者術(shù)后(尤其是腹部手術(shù)后)住院時(shí)間的主要因素之一。近年來由于阿片類鎮(zhèn)痛藥物在臨床廣泛使用，包括術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛，嗎啡引起的POI較為常見。本文就嗎啡引起POI的機(jī)制及其處理方法的研究進(jìn)展作一綜述。

一、POI的定義及其特征

POI 是指手術(shù)后因消化道動(dòng)力障礙使胃腸道內(nèi)氣體和液體蓄積導(dǎo)致胃腸道傳輸變緩和術(shù)后排便延遲，是胃腸道動(dòng)力的功能性改變，而非機(jī)械性梗阻。1906 年Cannon 和Murphy首次對其進(jìn)行定義，并認(rèn)為該病是手術(shù)創(chuàng)傷打擊后不可避免的[1]。小腸是胃腸道術(shù)后首先恢復(fù)功能的器官，術(shù)后數(shù)小時(shí)內(nèi)即可恢復(fù)功能；其次是胃，約24～48 h恢復(fù)功能；最后是結(jié)腸，約48～72 h恢復(fù)功能，因此POI 主要發(fā)生于結(jié)腸[2]。POI的特征主要表現(xiàn)為：①發(fā)生時(shí)間持續(xù)至術(shù)后第3 d或3 d以上；②發(fā)病原因包括神經(jīng)源性、炎癥性、激素性以及術(shù)中阿片類藥物的使用[3]；③臨床表現(xiàn)為腹脹、惡心、嘔吐、肛門排便、排氣延遲，最為突出的表現(xiàn)為對固體食物不耐受，腸內(nèi)營養(yǎng)時(shí)間延長；④絕大多數(shù)患者經(jīng)非手術(shù)治療均可治愈，僅極少數(shù)患者需手術(shù)探查[4]。

二、嗎啡引起POI背景介紹

POI 在各種手術(shù)中均有發(fā)生，以腹部腸道手術(shù)多見。美國一項(xiàng)包含806 081例手術(shù)患者的回顧性調(diào)查[5]顯示，POI的平均發(fā)生率為4.55%，其中開腹手術(shù)為9.01%，腹腔鏡手術(shù)為3.61%，胸部手術(shù)為1.57%，矯形手術(shù)為1.44%。發(fā)生POI患者的平均住院天數(shù)為9.3 d，平均單次住院費(fèi)用為18 000 美元，而未發(fā)生POI患者的平均住院天數(shù)為5.3 d，平均單次住院費(fèi)用為11 700美元。Hiranyakas等[6]行回顧性分析顯示，2004年1月1日—2004年12月31日全美國腹部相關(guān)手術(shù)(包括腹式全子宮切除、結(jié)腸切除、小腸切除、膽囊切除、闌尾切除、腎輸尿管切除等)中，發(fā)生POI患者的平均住院天數(shù)為11.5 d，顯著長于未發(fā)生POI的患者(5.5 d)；發(fā)生POI患者的平均住院費(fèi)用為18 877美元，顯著高于未發(fā)生POI的患者(9 460美元)。目前嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥在圍手術(shù)期廣泛使用，本研究團(tuán)隊(duì)[7]發(fā)現(xiàn)，麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛過程中使用阿片類藥物會延緩胃排空和結(jié)腸蠕動(dòng)；POI持續(xù)時(shí)間與圍手術(shù)期阿片類藥物用量相關(guān)。

三、阿片類藥物作用于胃腸道的機(jī)制

腸神經(jīng)系統(tǒng)中包含3 種阿片受體，即μ、 κ、δ受體，其中μ阿片受體為主要受體，其可通過多種信號途徑作用于腸肌叢細(xì)胞，包括抑制鉀、鈣離子通道、細(xì)胞膜超極化以及環(huán)磷腺苷生成等。阿片類藥物與腸道阿片受體結(jié)合后可減緩腸蠕動(dòng)，增加腸壁平滑肌張力，促進(jìn)非蠕動(dòng)性收縮。手術(shù)創(chuàng)傷可刺激內(nèi)源性阿片類物質(zhì)分泌，其與胃腸道μ阿片受體結(jié)合后可抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)。

內(nèi)源性阿片類物質(zhì)包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽，三者可選擇性作用于μ、δ、κ、σ阿片受體。外源性阿片受體激動(dòng)劑如嗎啡主要作用于μ受體。μ受體在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均有分布，在胃腸道不同位置的分布有所不同。與結(jié)直腸相比，μ受體在小腸中的比例更高，在間質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、黏膜下神經(jīng)叢均有表達(dá)[8-9]。

內(nèi)源性阿片類物質(zhì)在胃腸道生理活動(dòng)中的作用未完全闡明。Sternini等[10]的研究顯示，健康志愿者服用阿片受體拮抗劑納洛酮后，胃腸道內(nèi)容物通過時(shí)間縮短，提示內(nèi)源性阿片類物質(zhì)在胃腸道正常生理活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。

外源性阿片類激動(dòng)劑可通過中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸道發(fā)揮作用。通過鞘內(nèi)注射阿片類藥物，可導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)和小腸分泌功能受抑制[11]。Camilleri[12]指出，作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)的阿片類物質(zhì)拮抗劑可抑制阿片類物質(zhì)介導(dǎo)的胃腸道運(yùn)動(dòng)減慢。Thomas[13]指出，阿片類物質(zhì)可通過抑制乙酰膽堿釋放，使胃腸道縱行平滑肌松弛；通過抑制血管活性腸肽(VIP)和一氧化氮分泌，使胃腸道環(huán)形平滑肌緊張。在外源性阿片類物質(zhì)的作用下，胃、小腸和結(jié)直腸均可發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙。Wood等[14]指出，嗎啡通過作用于腸神經(jīng)系統(tǒng)中間神經(jīng)元和黏膜下神經(jīng)元的μ受體，從而激活鉀離子通道，抑制鈣離子通道，引起胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙。此外，阿片類物質(zhì)在減少胃腸道分泌方面亦發(fā)揮直接作用，其可抑制包括VIP、前列腺素E1和腺苷一磷酸誘導(dǎo)的分泌作用，此種阿片類物質(zhì)介導(dǎo)的分泌抑制作用可被5-羥色胺和腎上腺素能受體拮抗劑抑制，提示5-羥色胺和去甲腎上腺素是阿片類物質(zhì)作用的下游介質(zhì)。

四、POI的處理方法

目前POI尚無統(tǒng)一規(guī)范的治療標(biāo)準(zhǔn)，臨床主要采用非手術(shù)治療，包括：①胃腸減壓：胃腸減壓作為經(jīng)驗(yàn)性治療被外科醫(yī)師推崇，認(rèn)為其不僅可加速POI 緩解，亦可減少感染和吻合口瘺等并發(fā)癥的發(fā)生。然而諸多學(xué)者[15-17]指出，胃腸減壓可降低術(shù)后患者腹脹、嘔吐的發(fā)生率，但并不能促進(jìn)POI 緩解。目前除胃、十二指腸手術(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐和腹脹需行胃腸減壓外，其余手術(shù)術(shù)后已不推薦常規(guī)應(yīng)用胃腸減壓。②糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡，有利于胃腸道功能恢復(fù)。③早期喂養(yǎng)：傳統(tǒng)觀念認(rèn)為術(shù)后早期應(yīng)嚴(yán)格禁食，以促進(jìn)腸道功能恢復(fù)。但研究[18-19]指出，術(shù)后早期施行腸內(nèi)營養(yǎng)能顯著縮短腸道功能恢復(fù)時(shí)間。早期喂養(yǎng)可刺激胃腸道神經(jīng)反射和激素釋放，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，加速胃腸推進(jìn)。Ng等[20]通過回顧性分析認(rèn)為，結(jié)直腸手術(shù)患者術(shù)后盡早進(jìn)食是安全、可耐受的，可縮短患者POI 持續(xù)時(shí)間和術(shù)后住院天數(shù)。④非甾體消炎藥：Sim等[21]的研究顯示，環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑可減少術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛劑的用量，縮短患者住院時(shí)間。⑤早期下床活動(dòng)：術(shù)后早期下床活動(dòng)可刺激胃腸道蠕動(dòng)，減少其他并發(fā)癥，但目前仍無研究證實(shí)術(shù)后早期下床活動(dòng)可縮短POI 持續(xù)時(shí)間。Schuster等[22]指出，術(shù)后及早下床活動(dòng)可減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，但對POI無緩解作用。⑥阿片受體拮抗劑：納絡(luò)酮等非選擇性阿片受體拮抗劑可促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)，但對嗎啡依賴的患者可引起全身或局部胃腸道戒斷癥狀[23]。使用選擇性胃腸道類阿片受體拮抗劑如愛維莫潘可避免戒斷癥狀，但可見惡心、嘔吐、低血壓等不良反應(yīng)[24]。⑦硬膜外麻醉和鎮(zhèn)痛：硬膜外鎮(zhèn)痛法可阻斷胃腸道傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)抑制性反射，增加內(nèi)臟血流。研究[25]顯示，腹部手術(shù)患者行局部麻醉藥硬膜外麻醉術(shù)后平均胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間為24 h，而行全身阿片類麻醉藥麻醉術(shù)后平均胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間為37 h。胸段硬膜外阻滯復(fù)合全身麻醉術(shù)可減輕術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生，獲得更好的鎮(zhèn)痛效果，從而減少術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量，縮短術(shù)后腸道功能恢復(fù)時(shí)間[26]。⑧生長激素促分泌素受體激動(dòng)劑ghrelin：ghrelin作為一種新型腦腸肽，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的生長激素促分泌素受體的惟一天然配體，目前在多種胃腸道動(dòng)力性疾病治療方面取得了積極效果。Depoortere等[27]的研究表明，ghrelin可增加術(shù)后胃腸麻痹大鼠的結(jié)腸動(dòng)力。Masuda等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，烏拉坦麻醉大鼠靜脈注射ghrelin后，大鼠胃排空加快，且呈明顯量效關(guān)系。Trudel等[29]對POI大鼠靜脈注射ghrelin后發(fā)現(xiàn)，大鼠胃排空和小腸流質(zhì)飲食轉(zhuǎn)運(yùn)加快，同時(shí)可逆轉(zhuǎn)POI。此外，本研究團(tuán)隊(duì)[30]發(fā)現(xiàn)，ghrelin可增加嗎啡腸麻痹小鼠的結(jié)腸動(dòng)力。

五、結(jié)語

綜上所述，目前嗎啡等阿片類鎮(zhèn)痛藥物在圍手術(shù)期廣泛使用，阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)術(shù)后腸功能障礙亦經(jīng)常發(fā)生。有效減少POI持續(xù)時(shí)間可加快術(shù)后恢復(fù)、減少住院時(shí)間和住院費(fèi)用。然而，目前POI的治療缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需更多臨床和藥物試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

1 Holte K, Kehlet H. Postoperative ileus: progress towards effective management[J]. Drugs, 2002, 62 (18): 2603-2615.

2 Luckey A, Livingston E, Taché Y. Mechanisms and treatment of postoperative ileus[J]. Arch Surg, 2003, 138 (2): 206-214.

3 Artinyan A, Nunoo-Mensah JW, Balasubramaniam S, et al. Prolonged postoperative ileus-definition, risk factors, and predictors after surgery[J]. World J Surg, 2008, 32 (7): 1495-1500.

4 Greenwood-Van Meerveld B. Emerging drugs for postoperative ileus[J]. Expert Opin Emerg Drugs, 2007, 12 (4): 619-626.

5 Gannon RH. Improving the management of postoperative ileus: Impact on clinical and economic outcomes[J]. Am J Health Syst Pharm, 2007, 64 (Suppl 13): S1-S23.

6 Hiranyakas A, Bashankaev B, Seo CJ, et al. Epidemiology, pathophysiology and medical management of postoperative ileus in the elderly[J]. Drugs Aging, 2011, 28 (2): 107-118.

7 趙晶，姚敬. 肝膽術(shù)后不同鎮(zhèn)痛方式對患者胃腸動(dòng)力的影響[J]. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2012, 37 (1): 27-28, 32.

8 Nishiwaki H, Saitoh N, Nishio H, et al. Possible role of potassium channels in mu-receptor-mediated inhibition and muscarinic autoinhibition in acetylcholine release from myenteric plexus of guinea pig ileum[J]. Jpn J Pharmacol, 2000, 82 (4): 343-349.

9 Matsumoto K, Umemoto H, Mori T, et al. Differences in the morphine-induced inhibition of small and large intestinal transit: Involvement of central and peripheral μ-opioid receptors in mice[J]. Eur J Pharmacol, 2016, 771: 220-228.

10Sternini C, Patierno S, Selmer IS, et al. The opioid system in the gastrointestinal tract[J]. Neurogastroenterol Motil, 2004, 16 Suppl 2: 3-16.

11Al-Khrasani M, Lackó E, Riba P, et al. The central versus peripheral antinociceptive effects of μ-opioid receptor agonists in the new model of rat visceral pain[J]. Brain Res Bull, 2012, 87 (2-3): 238-243.

12Camilleri M. Opioid-induced constipation: challenges and therapeutic opportunities[J]. Am J Gastroenterol, 2011, 106 (5): 835-842.

13Thomas J. Opioid-induced bowel dysfunction[J]. J Pain Symptom Manage, 2008, 35 (1): 103-113.

14Wood JD, Galligan JJ. Function of opioids in the enteric nervous system[J]. Neurogastroenterol Motil, 2004, 16 Suppl 2: 17-28.

15Park HK, Kwak C, Byun SS, et al. Early removal of nasogastric tube after cystectomy with urinary diversion: does postoperative ileus risk increase?[J]. Urology, 2005, 65 (5): 905-908.

16Nelson R, Tse B, Edwards S. Systematic review of prophylactic nasogastric decompression after abdominal operations[J]. Br J Surg, 2005, 92 (6): 673-680.

17Nelson R, Edwards S, Tse B. Prophylactic nasogastric decompression after abdominal surgery[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2005 (1): CD004929.

18Mangesi L, Hofmeyr GJ. Early compared with delayed oral fluids and food after caesarean section[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2002 (3): CD003516.

19Johnson Casto C, Krammer J, Drake J. Postoperative feeding: a clinical review[J]. Obstet Gynecol Surv, 2000, 55 (9): 571-573.

20Ng WQ, Neill J. Evidence for early oral feeding of patients after elective open colorectal surgery: a literature review[J]. J Clin Nurs, 2006, 15 (6): 696-709.

21Sim R, Cheong DM, Wong KS, et al. Prospective randomized, double-blind, placebo-controlled study of pre- and postoperative administration of a COX-2-specific inhibitor as opioid-sparing analgesia in major colorectal surgery[J]. Colorectal Dis, 2007, 9 (1): 52-60.

22Schuster TG, Montie JE. Postoperative ileus after abdominal surgery[J]. Urology, 2002, 59 (4): 465-471.

23Brock C, Olesen SS, Olesen AE, et al. Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and management[J]. Drugs, 2012, 72 (14): 1847-1865.

24Delaney CP, Weese JL, Hyman NH, et al. Phase Ⅲ trial of alvimopan, a novel, peripherally acting, mu opioid antagonist, for postoperative ileus after major abdominal surgery[J]. Dis Colon Rectum, 2005, 48 (6): 1114-1125.

25J?rgensen H, Wetterslev J, M?iniche S, et al. Epidural local anaesthetics versus opioid-based analgesic regimens on postoperative gastrointestinal paralysis, PONV and pain after abdominal surgery[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2000 (4): CD001893.

26趙晶, 許濤, 江偉. 胸段硬膜外麻醉的非鎮(zhèn)痛作用[J]. 國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志, 2010, 31 (1): 56-59.

27Depoortere I, De Winter B, Thijs T, et al. Comparison of the gastroprokinetic effects of ghrelin, GHRP-6 and motilin in ratsinvivoandinvitro[J]. Eur J Pharmacol, 2005, 515 (1-3): 160-168.

28Masuda Y, Tanaka T, Inomata N, et al. Ghrelin stimulates gastric acid secretion and motility in rats[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2000, 276 (3): 905-908.

29Trudel L, Tomasetto C, Rio MC, et al. Ghrelin/motilin-related peptide is a potent prokinetic to reverse gastric postoperative ileus in rat[J]. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2002, 282 (6): G948-G952.

30趙晶，汪艷，許濤，等. Ghrelin對嗎啡腸麻痹小鼠結(jié)腸動(dòng)力的影響[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2015, 35 (11): 1687-1690.

(2015-10-21收稿；2015-11-07修回)

Progress in Study on Mechanism and Management of Postoperative Ileus Caused by Morphine

ZHAO Jing, WANG Yan, XU Tao, JIANG Wei.

Department of Anesthesiology, the Sixth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai (200233)Correspondence to: JIANG Wei, Email: jiangw@sjtu.edu.cn

Postoperative ileus (POI) is a temporary impairment of coordinated gastrointestinal motility that develops as a consequence of abdominal or non-abdominal surgery and is a major factor contributing to the prolonged hospitalization of patient. In recent years, because of the widespread use of opioid analgesics， morphine induced POI is common. This article reviewed the progress in study on mechanism and management of POI caused by morphine.

Intestinal Pseudo-Obstruction;Intestinal Motility;Analgesics, Opioid;Morphine;Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.08.013

*本文通信作者，Email: jiangw@sjtu.edu.cn