李建勛　孟立娜

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

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微生態(tài)制劑在非感染性腹瀉中的臨床應(yīng)用*

李建勛孟立娜*

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

摘要非感染性腹瀉是一類由多因素引起的以排便次數(shù)增多和性狀改變?yōu)橹饕R床特征的消化道疾病，患者多存在腸道微生態(tài)失調(diào)。改善腸道微生態(tài)平衡對治療非感染性腹瀉至關(guān)重要。微生態(tài)制劑(MEA)對非感染性腹瀉具有一定療效，在臨床工作中逐漸成為治療非感染性腹瀉的常用藥物。本文就MEA在非感染性腹瀉中的臨床應(yīng)用作一綜述。

關(guān)鍵詞非感染性腹瀉；腸道微環(huán)境；微生態(tài)制劑；益生元；Crohn病；結(jié)腸炎，潰瘍性

Crohn Disease;Colitis, Ulcerative

非感染性腹瀉是一類由多因素引起的以排便次數(shù)增多和性狀改變?yōu)橹饕R床特征的消化道疾病，臨床上多見于腸易激綜合征(IBS)、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、克羅恩病(CD)、功能性腹瀉(FD)等。微生態(tài)制劑(microbial ecological agent, MEA)對非感染性腹瀉具有一定療效，在臨床工作中逐漸成為治療非感染性腹瀉的常用藥物。本文就MEA在非感染性腹瀉中的臨床應(yīng)用作一綜述。

一、人體腸道正常菌群

正常人體腸道內(nèi)約含有500余種細(xì)菌，包括厭氧菌、需氧菌以及兼性厭氧菌等，不同種類的細(xì)菌共存于腸道中，參與調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境，維護(hù)腸道生態(tài)系統(tǒng)平衡。不同人群中，雖然腸道菌群的主要成分一致，但腸道微生態(tài)的相對比例和種類仍存在顯著差異。一旦腸道微環(huán)境受破壞，病原菌過度生長，可導(dǎo)致腸道疾病發(fā)生[1]。

二、MEA的分類

MEA是利用對人體腸道有益的正常微生物或促進(jìn)微生物生長的物質(zhì)制成的活性微生物制劑，具有調(diào)整腸道微生態(tài)失調(diào)的作用。MEA包括益生菌、益生元和合生元，其中益生菌最為常用。益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)。益生元是一類不可被消化的食品成分，作為底物被腸道正常菌群利用，可刺激腸道內(nèi)有益細(xì)菌生長。合生元是益生菌和益生元的混合制品，或再加入維生素和微量元素等。

三、MEA的主要藥理機(jī)制

益生菌可發(fā)揮“占位效應(yīng)”或“代謝產(chǎn)物抑制作用”抑制致病菌群生長，有助于腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群的形成，維持腸道微生態(tài)平衡[2]。Natividad等[3]的研究顯示，益生菌可通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞間連接，加固腸黏膜機(jī)械屏障，改善腸道通透性。孫曉暉等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，MEA對細(xì)胞免疫功能具有調(diào)節(jié)作用，給予MEA治療后，肝硬化患者外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)量明顯升高，CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯降低。孟菲等[5]指出，腸道益生菌可通過調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的免疫信號途徑，從而調(diào)整腸道免疫功能，改善腸道微環(huán)境。國外研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，益生菌可抑制鈣依賴性鉀離子通道，降低內(nèi)臟敏感性；亦可刺激腸黏膜上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生與緩解內(nèi)臟高敏感性有關(guān)的受體，從而改善腸道高敏感性。此外，益生菌亦可抑制促炎因子[如白細(xì)胞介素(IL)-1、6、8、12，腫瘤壞死因子(TNF)-α、γ以及干擾素(IFN)-γ等]的表達(dá)和分泌，增加抗炎因子[如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA)-4、細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)等]的產(chǎn)生，有效預(yù)防和緩解腸道炎癥反應(yīng)[8-9]。

四、非感染性腹瀉發(fā)生機(jī)制及其與腸道微生態(tài)的關(guān)系

非感染性腹瀉多見于IBS、UC、CD、FD等疾病，其發(fā)生機(jī)制可歸納為腸道分泌能力增加、吸收能力下降。分泌能力增加系因各種免疫性、炎性介質(zhì)刺激腸道黏膜，介導(dǎo)其促分泌作用，刺激炎性滲出。吸收下降主要因?yàn)槟c黏膜損傷，導(dǎo)致吸收表面積減少，引起營養(yǎng)物質(zhì)吸收不良，從而使腔內(nèi)滲透壓增加，液體在腔內(nèi)積聚。此類腸道功能紊亂多存在腸道微生態(tài)失調(diào)，而微生態(tài)失調(diào)亦可加重腸道功能紊亂。改善腸道微生態(tài)平衡對治療非感染性腹瀉至關(guān)重要。

五、MEA在非感染性腹瀉中的應(yīng)用

腹瀉型IBS(D-IBS)患者多存在腸道菌群失調(diào)、菌群多樣性減少以及腸黏膜屏障功能異常等改變[10]?；诖?，國內(nèi)外諸多學(xué)者對益生菌治療D-IBS的療效進(jìn)行研究。郭朝書等[11]的研究顯示，D-IBS患者常規(guī)治療中加入益生菌可提高治療療效，有效緩解D-IBS癥狀，且無明顯不良反應(yīng)。沈哲等[12]將益生菌與谷氨酰胺聯(lián)合應(yīng)用治療D-IBS，結(jié)果顯示益生菌可增加D-IBS患者腸道乳桿菌等有益菌數(shù)量，維持腸道微生態(tài)平衡，促進(jìn)腹瀉等癥狀緩解。Zeng等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌可調(diào)節(jié)D-IBS患者的小腸黏膜屏障功能，改善患者腹瀉癥狀。

炎癥性腸病(IBD)包括UC和CD，腹瀉是IBD常見臨床癥狀。研究[14]表明，IBD患者存在腸道菌群多樣性降低、構(gòu)成改變等表現(xiàn)。對結(jié)腸炎模型大鼠研究顯示，酪酸梭狀芽胞桿菌可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌IL-10，從而有效預(yù)防腸道炎癥發(fā)生[15]。近期國內(nèi)兩項臨床研究[16-17]表明，美沙拉秦聯(lián)合益生菌在IBD患者中的療效較單用美沙拉秦更為顯著，且無明顯不良反應(yīng)。Shadnoush等[18]的研究表明，乳酸桿菌可增加IBD患者腸道有益菌群數(shù)量，改善患者腸道功能。

目前，抗菌藥物在臨床中廣泛應(yīng)用，抗菌藥物相關(guān)性腹瀉(AAD)的發(fā)生率隨之升高。AAD患者因服用抗菌藥物導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，有益菌減少，進(jìn)而發(fā)生腹瀉[19]。張春東等[20]行meta分析顯示，益生菌可顯著降低服用抗菌藥物后發(fā)生成人AAD的概率。楊紅等[21]對AAD患者行回顧性分析顯示，應(yīng)用抗菌藥物的患者適當(dāng)服用益生菌可預(yù)防AAD發(fā)生。Cimperman等[22]的研究表明，服用乳酸桿菌4周后可顯著減少住院患者AAD的發(fā)病率。Pérez[23]行系統(tǒng)性回顧顯示，益生菌能有效縮短AAD病程，降低腹瀉的發(fā)生風(fēng)險，且無明顯不良反應(yīng)。

FD是一種臨床常見胃腸道疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為是FD發(fā)病的主要原因[24]。MEA對FD的臨床療效已得到國內(nèi)外研究證實(shí)。Andresen等[25]的研究顯示，F(xiàn)D患者服用凍干乳酸桿菌4周后，腹瀉癥狀顯著緩解，糞便性狀明顯改善，且無明顯不良反應(yīng)。王玉玲等[26]行臨床對照試驗(yàn)顯示，益生菌對FD的療效優(yōu)于蒙脫石散，且益生菌組起效時間短于蒙脫石散組。陳國毅等[27]行臨床研究顯示，相比蒙脫石散，益生菌更能有效緩解FD癥狀，并能預(yù)防治療過程中便秘的發(fā)生。

腫瘤相關(guān)性腹瀉并不罕見，此類腹瀉的發(fā)生主要是由腫瘤本身或相關(guān)治療引起患者免疫功能降低、腸黏膜通透性增加以及腸黏膜屏障功能障礙所致。白血病化療后常并發(fā)腹瀉，莊賢栩等[28]的研究顯示，雙歧桿菌三聯(lián)活菌可糾正白血病化療后腹瀉患者的腸道微生態(tài)失衡，降低腸黏膜通透性，促進(jìn)腸黏膜上皮修復(fù)，對腹瀉療效明顯。張冬梅等[29]的研究表明，地衣芽孢桿菌和雙歧三聯(lián)活菌對化療相關(guān)性腹瀉具有較好的治療效果，益生菌和蒙脫石散共同應(yīng)用對化療相關(guān)性腹瀉的治療效果優(yōu)于單用蒙脫石散。李海波[30]的研究顯示，結(jié)直腸癌術(shù)后患者應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊后，能有效減少腸道菌群失調(diào)和腹瀉的發(fā)生。張素芳[31]的研究表明，常規(guī)應(yīng)用洛哌丁胺的同時加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，能有效改善消化道腫瘤患者的化療相關(guān)性腹瀉癥狀。

上述研究結(jié)果顯示，MEA對非感染性腹瀉具有良好的治療效果和較高的安全性，在臨床中的應(yīng)用已得到廣泛認(rèn)可，值得進(jìn)一步推廣。

六、結(jié)語

MEA已逐漸成為腹瀉治療的研究熱點(diǎn)，其療效已得到認(rèn)可，且具有較高的安全性。值得注意的是，MEA的治療作用具有特異性，需特定菌株和合適劑量；此外，特定益生菌對不同人群、不同疾病的作用亦有差別，故個體化治療需引起重視。目前關(guān)于腸道菌群與MEA的研究諸多，但缺乏細(xì)菌學(xué)、流行病學(xué)、診斷學(xué)等方面的系統(tǒng)研究。今后應(yīng)開展病原學(xué)、細(xì)菌學(xué)、流行病學(xué)、消化病學(xué)、精神心理學(xué)等多學(xué)科協(xié)作研究，闡明各類型非感染性腹瀉的病因和發(fā)病機(jī)制，建立可靠的MEA防治方案，以減少非感染性腹瀉對患者生活質(zhì)量的影響。

參考文獻(xiàn)

1 張峰睿，繆應(yīng)雷. 微生態(tài)制劑與炎癥性腸病[J]. 世界華人消化雜志, 2013, 21 (27): 2792-2801.

2 楊金霞，楊金彩. 益生菌對腸道上皮細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 世界華人消化雜志, 2015, 23 (4): 577-583.

3 Natividad JM, Petit V, Huang X, et al. Commensal and probiotic bacteria influence intestinal barrier function and susceptibility to colitis in Nod1-/-; Nod2-/- mice[J]. Inflamm Bowel Dis, 2012, 18 (8): 1434-1446.

4 孫曉暉. 微生態(tài)制劑對肝硬化患者腸道菌群與細(xì)胞免疫功能的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2011, 49 (18): 1-2.

5 孟菲，王春鳳，楊桂連. 益生菌與腸上皮細(xì)胞間相互作用和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 食品科學(xué), 2013, 34 (21): 394-398.

6 Wang B, Mao YK, Diorio C, et al.Lactobacillusreuteriingestion and IK(Ca) channel blockade have similar effects on rat colon motility and myenteric neurones[J]. Neurogastroenterol Motil, 2010, 22 (1): 98-107.

7 Rousseaux C, Thuru X, Gelot A, et al.Lactobacillusacidophilusmodulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors[J]. Nat Med, 2007, 13 (1): 35-37.

8 Konieczna P, Akdis CA, Quigley EM, et al. Portrait of an immunoregulatoryBifidobacterium[J]. Gut Microbes, 2012, 3 (3): 261-266.

9 Dai C, Zheng CQ, Meng FJ, et al. VSL#3 probiotics exerts the anti-inflammatory activity via PI3k/Akt and NF-κB pathway in rat model of DSS-induced colitis[J]. Mol Cell Biochem, 2013, 374 (1-2): 1-11.

10曾娟. 腸易激綜合征腸粘膜屏障功能的研究[D]. 山東: 山東大學(xué), 2008.

11郭朝書，黃中華，周旋光，等. 抗菌素與益生菌序貫治療腹瀉型腸易激綜合征[J]. 中華全科醫(yī)學(xué), 2011, 9 (10): 1534-1535.

12沈哲，馬良. 益生菌聯(lián)合谷氨酰胺對腹瀉型腸易激綜合征患者腸道微生物的影響[J]. 實(shí)用藥物與臨床, 2014, 17 (2): 234-236.

13Zeng J, Li YQ, Zuo XL, et al. Clinical trial: effect of activelacticacidbacteriaon mucosal barrier function in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 28 (8): 994-1002.

14Lopez-Siles M, Martinez-Medina M, Busquets D, et al. Mucosa-associatedFaecalibacteriumprausnitziiandEscherichiacolico-abundance can distinguish irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease phenotypes[J]. Int J Med Microbiol, 2014, 304 (3-4): 464-475.

15Kanai T, Mikami Y, Hayashi A. A breakthrough in probiotics:Clostridiumbutyricumregulates gut homeostasis and anti-inflammatory response in inflammatory bowel disease[J]. J Gastroenterol, 2015, 50 (9): 928-939.

16樊民強(qiáng)，李壽勛，黃志成. 美沙拉嗪聯(lián)合益生菌治療炎癥性腸病的療效分析[J]. 中外醫(yī)療, 2015 (15): 90-91.

17鐘雄利，譚小燕，許超貴，等. 炎癥性腸病治療中益生菌聯(lián)合美沙拉嗪的應(yīng)用效果探討[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥, 2015, 10 (14): 189-190.

18Shadnoush M, Hosseini RS, Khalilnezhad A, et al. Effects of probiotics on gut microbiota in patients with inflammatory bowel disease: a double-blind, placebo-controlled clinical trial[J]. Korean J Gastroenterol, 2015, 65 (4): 215-221.

19單麗沈，侯萍，王植嘉，等. 布拉氏酵母菌散劑防止小兒急性支氣管肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉的療效分析[J]. 中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2014, 43 (1): 55-58.

20張春東，戴冬秋，趙哲明. 益生菌預(yù)防成人抗生素相關(guān)性腹瀉的薈萃分析[J]. 世界華人消化雜志, 2012, 20 (21): 2006-2011.

21楊紅，石建麗. 抗生素相關(guān)性腹瀉臨床探討[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究, 2015, 39 (6): 123-125.

22Cimperman L, Bayless G, Best K, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study ofLactobacillusreuteriATCC 55730 for the prevention of antibiotic-associated diarrhea in hospitalized adults[J]. J Clin Gastroenterol, 2011, 45 (9): 785-789.

23Pérez C. Probiotics for the treating acute diarrhea and preventing antibiotic-associated diarrhea in children[J]. Nutr Hosp, 2015, 31 Suppl 1: 64-67.

24Zhao YF, Guo XJ, Zhang ZS, et al. Epidemiology of functional diarrhea and comparison with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome: a population-based survey in China[J]. PLoS One, 2012, 7 (8): e43749.

25Andresen V, Layer P, Menge D, et al. Efficacy of freeze-driedLactobacilliin functional diarrhoe: a pilot study[J]. Dtsch Med Wochenschr, 2012, 137 (37): 1792-1796.

26王玉玲，甘蘭莊，呂志紅，等. 腸道菌群失調(diào)在功能性腹瀉的臨床研究[J]. 山西醫(yī)藥雜志， 2010, 39 (2): 176-177.

27陳國毅，徐文新. 益生菌在功能性腹瀉中的治療價值[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新, 2012, 9 (16): 54-55.

28莊賢栩，裴仁治，陸瀅，等. 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對白血病化療所致腹瀉患者腸黏膜屏障功能的影響及療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報, 2015, 12 (3): 110-113.

29張冬梅，陳嬡，王蓉，等. 益生菌治療化療相關(guān)性腹瀉的前瞻性研究[J]. 臨床消化病雜志, 2013, 25 (1): 20-22.

30李海波. 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對結(jié)直腸癌術(shù)后患者血漿 D-乳酸和糞便S-IgA含量的影響[J]. 中國藥師, 2015, 18 (5): 787-788, 789.

31張素芳. 益生菌治療消化道腫瘤化療相關(guān)性腹瀉的療效觀察[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥, 2014, 9 (30): 138-139.

(2015-06-24收稿；2015-09-21修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.06.012

Use of Microbial Ecological Agent in Treatment of Noninfectious Diarrhea

LIJianxun,MENGLina.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou(310006)

Correspondence to: MENG Lina, Email: mln6713@163.com

AbstractNoninfectious diarrhea is a kind of digestive disease caused by many factors and the main clinical features are increased frequency of defecation and change of character of stool, most of the patients have intestinal microecological imbalance. Improving the intestinal microecological balance is very important in the treatment of noninfectious diarrhea. Microbial ecological agent (MEA) has definite efficacy for the treatment of noninfectious diarrhea, and gradually becomes the commonly used drug for noninfectious diarrhea in clinical practice. This article reviewed the use of MEA in the treatment of noninfectious diarrhea.

Key wordsNoninfectious Diarrhea;Intestinal Microenvironment;Microbial Ecological Agent;Prebiotics;

*本文通信作者，Email: mln6713@163.com