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多囊卵巢綜合征的表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

曹羽明，張?jiān)洹?/p>

遺傳和環(huán)境等多種因素共同參與多囊卵巢綜合征（PCOS）的發(fā)生與發(fā)展，兩種因素交互作用所導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)可以用表觀遺傳修飾加以解釋，但其具體作用機(jī)制還存在很多未知。表觀遺傳學(xué)是在DNA堿基序列不變的前提下引起的基因表達(dá)或細(xì)胞表觀型變化的一種遺傳現(xiàn)象，與PCOS發(fā)病相關(guān)的表觀遺傳修飾包括DNA甲基化、X染色體失活、組蛋白修飾、基因組印跡及非編碼RNA調(diào)控等。微小RAN（miRNAs）在卵巢組織廣泛表達(dá)，在卵巢功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等多種生物學(xué)過程，因此與PCOS的發(fā)生密切相關(guān)。探索表觀遺傳學(xué)在PCOS發(fā)病機(jī)制中的作用，為PCOS的預(yù)防、診斷與治療提供新的思路。

多囊卵巢綜合征；后成說，遺傳；DNA甲基化；基因組印跡

【Abstract】Multiple factors of heritability and environment conjointly participate in the pathomechanism of polycystic ovary syndrome（PCOS）.The complicated manifestations of PCOS could be related with the epigenetic modification，and the detailed mechanism needs more studies.The epigenetic modifications related to the development of PCOS include DNA methylation，X chromosome inactivation，histone modification，genomic imprinting，non-coding RNA regulation，and so on.For example，thosemiRNAs expressed abundantly in ovarian tissue play important roles in regulating ovarian function，which participate inmultiple biological events including cell proliferation，differentiation，apoptosis and cell death.To explore the effect of epigenetics in the pathogenesis of PCOS can provide us new references for the basic research and clinical practice of PCOS in future.

【Keywords】Polycystic ovary syndrome；Epigenesis，genetic；DNA methylation；Genomic imprinting （JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：327-330）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81370707）

作者單位：430071武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦產(chǎn)科

通信作者：張?jiān)?，E-mail：zhangyuanzhen@vip.sina.com

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審校者

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）也稱為高雄激素血癥或Stein-Leventhal綜合征，是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌疾病，常見臨床表現(xiàn)是內(nèi)分泌紊亂從而影響生育功能，約10%～15%的育齡女性受到影響，其進(jìn)一步發(fā)展容易引發(fā)糖尿病、心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響女性的身體健康［1-3］。PCOS發(fā)病原因復(fù)雜，且無種族差異性，是遺傳、環(huán)境及生活方式等多種因素共同作用的結(jié)果。目前，針對(duì)PCOS的遺傳學(xué)病因的研究比較多，且結(jié)果表明表觀遺傳學(xué)在該病的發(fā)生、發(fā)展中起到一定的作用［4-6］，因此，深入了解PCOS的病因?qū)ζ湓\斷、治療及預(yù)防具有重要的指導(dǎo)意義。現(xiàn)對(duì)近年來PCOS的表觀遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1　PCOS的表觀遺傳學(xué)依據(jù)

PCOS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，累積數(shù)據(jù)表明環(huán)境和生活方式等多種因素可以通過影響表觀遺傳修飾而引起PCOS。女性胎兒期過量的雄激素暴露、出生后環(huán)境及飲食因素的交互作用可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生、發(fā)展，甚至出現(xiàn)可遺傳性，這類現(xiàn)象被歸為遺傳學(xué)研究的另一個(gè)重要部分——表觀遺傳學(xué)［7-10］。表觀遺傳學(xué)是在DNA堿基序列不變的前提下引起的基因表達(dá)或細(xì)胞表觀型變化的一種遺傳現(xiàn)象，包括DNA甲基化、X染色體失活、組蛋白修飾、基因組印跡及非編碼RNA調(diào)控等，任何一個(gè)方面異常均會(huì)引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變及異?；虻谋磉_(dá)，從而導(dǎo)致復(fù)雜綜合征［11-13］。由此可以看出，表觀遺傳學(xué)可以將遺傳和環(huán)境及其他因素聯(lián)系起來，參與PCOS的發(fā)生、發(fā)展。

2　表觀遺傳學(xué)在PCOS發(fā)生中的作用機(jī)制

2.1DNA甲基化與PCOS的發(fā)生DNA甲基化是最早被認(rèn)識(shí)也是研究最多的一種表觀遺傳修飾，是指胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-甲基胞嘧啶的現(xiàn)象，被認(rèn)為是DNA序列中除了A、G、C、T 4種堿基之外的第5種堿基，其調(diào)節(jié)基因的表達(dá)而不改變DNA序列，從而適應(yīng)環(huán)境和生活方式的變化，不良的妊娠期環(huán)境可以導(dǎo)致CpG位點(diǎn)的甲基化水平異常，甲基化水平異常與諸多復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病以及各種癌癥的發(fā)生有關(guān)［14-16］。Wang等［17］通過高通量微陣列技術(shù)綜合分析不同的DNA甲基化和基因表達(dá)情況，結(jié)果表明多種基因的DNA甲基化狀態(tài)與PCOS的發(fā)生有著一定的關(guān)系。Wang等［18］首次以黃體生成激素/人絨毛膜促性腺激素受體（LHCGR）做為候選基因的研究顯示，PCOS患者中沒有異常的體細(xì)胞突變，但是有啟動(dòng)子區(qū)域的低甲基化狀態(tài)，進(jìn)一步在顆粒細(xì)胞系（GCs）的研究證明LHCGR在CPG區(qū)域8個(gè)顯著性位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄水平與甲基化狀態(tài)是一致的，研究結(jié)果表明LHCGR基因的甲基化狀態(tài)與PCOS的發(fā)生存在一定的關(guān)系。Sang等［19］利用第3代DNA定量甲基化水平檢測技術(shù)（Mass ARRAY），對(duì)32例PCOS患者及32例對(duì)照者外周環(huán)氧化物水解酶1（EPHX1）、類固醇5α還原酶1（SRD5A1）及膽固醇側(cè)鏈裂解酶（CYP11A1）等基因的DNA甲基化水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)PCOS患者EPHX1基因在某些連續(xù)的CpG位點(diǎn)出現(xiàn)明顯的甲基化異常；進(jìn)一步對(duì)49例PCOS患者及67例對(duì)照受試者EPHX1的甲基化水平進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，EPHX1啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化水平可能與PCOS的發(fā)生密切相關(guān)。由此可見，宮內(nèi)因素、環(huán)境因素、營養(yǎng)因素、生活方式等都可引起候選基因啟動(dòng)子區(qū)域低甲基化狀態(tài)而導(dǎo)致PCOS的發(fā)生。

2.2X染色體失活與PCOS的發(fā)生除了DNA甲基化與PCOS之間的相關(guān)性，相關(guān)證據(jù)顯示X染色體失活也參與PCOS發(fā)生。雌性動(dòng)物含有2條X染色體，雄性動(dòng)物含有1條X染色體，其中雌性動(dòng)物中的一條X染色體永久失活，臨床中將其稱為劑量補(bǔ)償效應(yīng)。X染色體失活一旦建立，來源于同一條X染色體的所有子細(xì)胞完全失活。由此可見，X染色體失活模式與某些疾病的發(fā)生有著緊密的聯(lián)系。Baculescu［20］提出由于雄激素受體（AR）基因位于X染色體上，X染色體失活作為女性特有的一個(gè)現(xiàn)象，因此，AR激活不僅是基因型而且是表觀遺傳方面的影響，環(huán)境的暴露或等位基因的不同可能是PCOS發(fā)生的重要原因。Echiburú等［21］通過分析甲基化模式推測X染色體失活對(duì)PCOS患者和正常女性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中沒有發(fā)現(xiàn)X染色體失活的顯著差異或更高的傾向，但是在后續(xù)的研究中提出假設(shè)，PCOS患者的女兒可能存在特別的易染病體質(zhì)，其發(fā)生PCOS的概率增加。袁純等［22］對(duì)120例PCOS患者與120例非PCOS患者的X染色體失活后AR基因上2個(gè)重復(fù)位點(diǎn)的評(píng)估，得出長的CAG重復(fù)序列、AR基因純合子以及比較短的GGN重復(fù)序列可能與PCOS發(fā)病有關(guān)。由此說明，X染色體失活或等位基因的改變可能為PCOS的易發(fā)因素，并存在可遺傳性，但具體的作用機(jī)制還需要大樣本臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證。

2.3組蛋白修飾與PCOS的發(fā)生組蛋白修飾與DNA甲基化及染色質(zhì)重塑之間存在內(nèi)在聯(lián)系，組蛋白經(jīng)氨基端發(fā)生變化，出現(xiàn)多重組合，且不同組蛋白氨基端修飾也使染色體蛋白結(jié)合發(fā)生變化，產(chǎn)生協(xié)同或拮抗作用，最終引起染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄的變化。組蛋白修飾主要體現(xiàn)為甲基化、磷酸化、乙酰化及糖基化等方面。乙?；墙M蛋白修飾中的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，且在臨床中的研究也比較多。對(duì)特定組蛋白乙?；傲姿峄鹊难芯勘砻?，特定的組蛋白修飾模式在參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮重要的作用，從而引起相關(guān)疾病的發(fā)生［23］。Samsami等［24］通過對(duì)35例PCOS患者與35例不明原因不孕患者及35例健康個(gè)體進(jìn)行對(duì)照研究顯示，PCOS患者的血清抗組蛋白抗體與抗核抗體呈現(xiàn)出高水平，抗DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗核抗體等的改變還可以對(duì)不明原因的不孕加以解釋，由此可見，抗組蛋白抗體及抗核抗體與PCOS的發(fā)生存在一定的相關(guān)性。其他相關(guān)研究顯示，組蛋白修飾過程與DNA甲基化之間有緊密的聯(lián)系，啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化，可以引起組蛋白修飾發(fā)生變化，從而引起核染色質(zhì)和組織特異性基因表達(dá)等表觀遺傳現(xiàn)象，而DNA甲基化與PCOS的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，由此推測，組蛋白修飾與PCOS的發(fā)生具有一定的聯(lián)系［25-27］。目前，專門針對(duì)組蛋白修飾與PCOS發(fā)生的研究不多，要更為準(zhǔn)確地把握兩者的內(nèi)在聯(lián)系和具體的發(fā)生機(jī)制，仍需大量研究進(jìn)行分析。

2.4基因組印跡與PCOS的發(fā)生基因組印跡是親本來源不同而導(dǎo)致等位基因表達(dá)差異的一種遺傳現(xiàn)象?；蚪M印跡產(chǎn)生的原因及過程是現(xiàn)代遺傳學(xué)的一個(gè)熱點(diǎn)問題，進(jìn)化的基因組印跡在哺乳動(dòng)物的生殖、發(fā)育中起到了特定的作用，印跡基因的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生［28］。在DNA序列水平上，表觀遺傳修飾一旦形成，DNA復(fù)制及細(xì)胞分裂過程就不能穩(wěn)定地遺傳下去?；蚪M印跡作用通過精子、卵子融合傳遞給體細(xì)胞和組織，具有親本遺傳性。相關(guān)研究表明，DNA甲基化是基因組印跡發(fā)生和維持的主要機(jī)制，在配子發(fā)生和胚胎發(fā)育的過程中，DNA甲基化是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，存在不同基因組印跡功能［29-30］。由此可推測PCOS的胎兒源性學(xué)說與基因組印跡有著一定的關(guān)系。從基因角度分析，AR基因N重復(fù)序列變化與性激素的結(jié)合均很容易引起球蛋白基因N重復(fù)序列增加，而且這些基因多態(tài)性常與胎兒出生之前的雄激素化有著緊密的聯(lián)系，也是導(dǎo)致PCOS胎兒的遺傳學(xué)依據(jù)［31］。綜上，由于技術(shù)方法的限制，目前對(duì)基因組印跡與PCOS發(fā)生的相關(guān)性的了解多是基于DNA甲基化的間接證據(jù)。因此，要找到兩者相關(guān)性的直接證據(jù)仍需要大量的實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2.5微小RNA（m icroRNA，m iRNA）與PCOS的發(fā)生miRNA是一類長度為19～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA，其廣泛存在于病毒、植物、線蟲及人類的細(xì)胞中，參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)miRNA在卵巢組織廣泛表達(dá)，在卵巢功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用，參與著細(xì)胞增殖、分化、凋亡和死亡等多種生物學(xué)過程，這些生物學(xué)過程與PCOS的發(fā)生也存在密切聯(lián)系［32-33］。Liu等［34］對(duì)20例接受體外受精的患者進(jìn)行研究，其中10例為PCOS組，另外10例為匹配對(duì)照組，此項(xiàng)研究應(yīng)用深度測序技術(shù)來識(shí)別miRNA在卵丘顆粒細(xì)胞中的表達(dá)，結(jié)果顯示在PCOS患者中有17個(gè)miRNA出現(xiàn)差異性表達(dá)，隨后進(jìn)行的分層聚類分析表明在PCOS患者的卵丘細(xì)胞中有一個(gè)特定的miRNA表達(dá)模式。Xu等［35］對(duì)21例PCOS患者與20例正常人進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果表明miRNA及其特定的通路在PCOS的病因及病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用。Shi等［36］分別對(duì)24例PCOS患者與24例非PCOS患者進(jìn)行研究，比較2組患者卵丘細(xì)胞miRNA的表達(dá)情況，結(jié)果表明miR-483-5p和miR-486-5p在PCOS患者卵丘細(xì)胞的表達(dá)明顯下降，這一研究結(jié)果在miRNA途徑上為PCOS的發(fā)生提供新的分子機(jī)制。由此可見，miRNA的差異性表達(dá)及其特定的通路參與PCOS的發(fā)生，應(yīng)該篩選出更多的分子標(biāo)記物為PCOS的診治提供幫助。

3結(jié)語與展望

綜上，PCOS的表觀遺傳機(jī)制是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)，但由于表觀遺傳的類型較多，且各自在PCOS的發(fā)生中起到的作用不同，其具體發(fā)生機(jī)制仍存在很多未解之謎。隨著對(duì)PCOS發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生可能不只涉及一種或者幾種因素，可能是幾種表觀遺傳修飾交互作用的結(jié)果。人類表觀基因組計(jì)劃是繪制出不同的組織類型與疾病狀態(tài)下的人類基因組甲基化變化位點(diǎn)圖譜。通過這一計(jì)劃的實(shí)施，可以為PCOS的表觀遺傳機(jī)制提供有力的參考依據(jù)，且確定針對(duì)性易感基因也為今后疾病相關(guān)基因的基因型與表現(xiàn)型研究提供參考，表觀遺傳學(xué)的引入可以更全面地了解PCOS，使PCOS的發(fā)病機(jī)制逐漸清晰。

近年來生命科學(xué)在分子生物學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步的推動(dòng)下即將迎來革命性的突破，隨著聚合酶鏈反應(yīng)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)印跡（Western blotting）等先進(jìn)分子技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，表觀遺傳學(xué)在PCOS發(fā)生、發(fā)展中的分子機(jī)制將被廣泛揭示。另外，環(huán)境、營養(yǎng)等因素可能通過介導(dǎo)表觀遺傳修飾最終導(dǎo)致PCOS，可以將外在因素與內(nèi)在因素相結(jié)合深入探討PCOS的發(fā)生機(jī)制。此外，應(yīng)該通過大樣本實(shí)驗(yàn)對(duì)X染色體失活和組蛋白修飾等目前直接證據(jù)較少的表觀遺傳修飾做更深入的研究，為PCOS的表觀遺傳機(jī)制提供新的靶點(diǎn)，為PCOS的發(fā)生、發(fā)展提供更有力的科學(xué)依據(jù)，為PCOS的早期診斷、個(gè)性化治療及糖尿病、心血管疾病、癌癥等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防提供可能。針對(duì)性阻斷環(huán)境、營養(yǎng)、生活方式等可控因素引起的表觀遺傳修飾，可減少PCOS的發(fā)生。

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［本文編輯王琳］

Research Progress of Epigenetic M echanism of Polycystic Ovary Syndrome

CAO Yu-ming，ZHANG Yuan-zhen.Department of Obstetrics and Gynecology，Zhongnan Hospital ofWuhan University，Wuhan 430071，China

ZHANG Yuan-zhen，E-mail：zhangyuanzhen@vip.sina.com

（2016-01-20）