趙榮江　高麗梅　姚春美

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·病例報道·

辣椒致妊娠期急性肝損傷1例

趙榮江高麗梅姚春美

患者，女，32歲，因“惡心3 d”入院，入院后查ALT 1 321 U/L，AST 1 081 U/L，ALP 113 U/L，TBil 58 μmol/L，TBA 294 μmol/L，IgG 26.8 g/L，IgM 2.44 g/L，抗核抗體ANA 1：320，抗平滑肌抗體SMA(-)，抗肝腎微粒體抗體LKM(-)，抗線粒體抗體M2亞型AMA-M2(-)，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒學檢測(-)，巨細胞病毒、EB病毒均(-)。多次血常規(guī)檢測未見嗜酸細胞百分比及絕對值增高。無飲酒史，腹部B超未見膽道病變，未進行肝臟組織學檢測?；颊呔驮\前4 d曾食用大量朝天椒，就診前1個月內(nèi)連續(xù)醫(yī)院急診夜班(2 d或3 d 1次)，余無應用藥物及其他特殊食物病史。根據(jù)IAIHG提出的評分系統(tǒng)及診斷標準，診斷為自身免疫性肝炎(疑似)[1]。

入院后給予保肝藥物治療，肝臟檢測指標正常后出院。出院后繼續(xù)口服熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗，250 mg，3次/d)、甘草酸二銨腸溶膠囊(天晴甘平，150 mg，每日3次)治療。出院后3個月內(nèi)(因厭服辣椒)未食用辣椒，多次肝臟檢測指標正常，膽汁酸水平正常，3個月后再次開始食用辣椒(多品種，不限于朝天椒)，肝臟檢測指標出現(xiàn)波動，ALT波動于50～131 U/L，AST 44～96 U/L，總膽紅素15.4～16.1 μmol/L，膽汁酸13.6～56.3 μmol/L。除發(fā)病1個月內(nèi)出現(xiàn)1次月經(jīng)量明顯增多外，期間患者月經(jīng)量、月經(jīng)周期較病前無明顯改變。

發(fā)病6個月后患者懷孕，ALT 67 U/L，AST 54 U/L，總膽紅素19 μmol/L，膽汁酸26 μmol/L。就診于產(chǎn)科，停用天晴甘平，改為熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗，250 mg，2次/d)+丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片(思美泰，1 000 mg，1次/d)口服。孕17周時停止食用辣椒，孕20周時停止服用優(yōu)思弗和思美泰，孕21周時因膽汁酸增高再次服用直至分娩。期間生化檢測結(jié)果如圖1、2、3、4所示。妊娠期無瘙癢癥狀。

患者孕39+1周因胎膜早破、復合先露于破膜后14 h行剖宮產(chǎn)，羊水清，新生兒男，出生體重3.4 kg，身高52 cm，Apgar評分1、5、10 min均為10分。生后第1～5 d新生兒經(jīng)皮測膽紅素值為3.4 mmol/L、11.2 mmol/L(給予藍光照射6 h)、11 mmol/L、8.5 mmol/L和4 mmol/L。

產(chǎn)后4 d患者肝臟檢測指標為ALT 19 U/L，AST 32 U/L，總膽紅素9.1 μmol/L，膽汁酸8 μmol/L。產(chǎn)后未再口服上述兩種藥物，因無癥狀一直未進行肝臟相關指標的檢測。產(chǎn)后45～50 d食用少量辣椒，因輕度惡心于產(chǎn)后50 d進行肝臟相關指標檢測示：ALT 303 U/L，AST 174 U/L，總膽紅素25.6 μmol/L，膽汁酸22.9 μmol/L。停止服用辣椒，加用優(yōu)思弗250 mg，2次/d口服，產(chǎn)后65 d復測示：ALT 67 U/L，AST 44 U/L，總膽紅素14.3 μmol/L，膽汁酸24.7 μmol/L。停止服用優(yōu)思弗，未再服用辣椒，產(chǎn)后70 d、3個月復測生化指標正常。至此，患者修正診斷為：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 9分(極可能)，嚴重程度3級[2-5]。

討論目前有關DILI的報道較多，辣椒作為部分家庭中常備的食物，同時也是一種特殊的藥物，考慮其導致肝損傷的機制與藥物類似，藥物導致肝損傷的發(fā)病機制可概括為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用，據(jù)其可將DILI分為固有型DILI和特異質(zhì)型DILI。前者具有可預測性，與藥物劑量呈正相關，潛伏期短，個體差異不明顯。后者又可分為免疫特異質(zhì)性和遺傳特異質(zhì)性，具有不可預測性，個體差異顯著，與藥物劑量的關系相對不大，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化，實驗室檢查可見自身抗體陽性。根據(jù)本患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查可見IgG水平增高，抗核抗體陽性，考慮為免疫特異質(zhì)性DILI[2, 3, 6, 7]。停用相關藥物后肝臟檢測指標很快恢復，再次應用肝臟檢測指標升高是DILI最顯著的特點，在本患者的病程中很好地體現(xiàn)了這一點。

本患者妊娠中后期，在其他肝臟檢測指標正常的情況下，血清膽汁酸一直處于高水平，故需要與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)相鑒別，后者是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，以瘙癢和膽汁酸水平升高為特征。ICP最顯著的特點是其癥狀及相關化驗檢查如血清膽汁酸水平和肝酶常在產(chǎn)后48 h內(nèi)緩解。該患者是否同時合并ICP尚不能完全排除，因為與孕期檢測結(jié)果不同，本患者產(chǎn)后4 d肝臟檢測結(jié)果包括膽汁酸水平全部恢復至正常，但是患者整個妊娠期無瘙癢癥狀，這一點ICP診斷不成立。

DILI、ICP和AIH這三種肝臟疾患，都需要進行保肝治療，所不同的是DILI停用相關藥物后肝臟檢測指標可逐漸恢復正常；而ICP在妊娠期需要針對高膽汁酸水平進行對癥治療，產(chǎn)后肝臟相關檢測指標很快恢復正常；AIH目前最經(jīng)典的治療是皮質(zhì)類固醇激素加免疫抑制劑硫唑嘌呤，后者對妊娠期婦女直至哺乳期婦女都相對安全[15]。需要注意的是，由于受到妊娠這一特殊生理狀態(tài)的影響，肝損傷患者常有膽汁酸水平的升高，鑒于膽汁酸的毒副作用，故降膽治療是治療的關鍵，目前降低膽汁酸比較經(jīng)典且安全的藥物有熊去氧膽酸，它是一種天然親水性的膽汁酸，可以通過刺激疏水性膽汁酸排泄以及修復母體-胎盤膽汁酸運輸來降低羊水中膽汁酸的水平，在大樣本研究中發(fā)現(xiàn)其在恢復異常的血清膽汁酸和肝功能水平方面具有極強的安全性和有效性[16]。此外，減輕肝內(nèi)膽汁淤積效果較好的藥物還有S-腺苷甲硫氨酸，它主要通過影響肝細胞膜的組成和流動性，增加激素代謝產(chǎn)物的甲基化和膽汁排泄來降低膽汁酸的水平[17]。

在臨床工作中，應該對三種疾病有深刻的認識，從而為妊娠患者提供相應的護理和治療方面的指導，減少圍生期不良事件的發(fā)生，為生育一個健康的新生兒提供保障。

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(本文編輯：茹素娟)

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2016-04-22)